МАТЕРИАЛ ИЗ АРХИВА

Экстрапирамидные синдромы – группа двигательных нарушений, возникающих в результате повреждения базальных ганглиев и подкорково-таламических связей. Некоторые эпидемиологические исследования показали, что одну треть всех случаев паркинсонизма можно объяснить использованием лекарственных препаратов. Дискинезии часто вызываются лекарственными веществами, изменяющими активность дофаминергических систем: дофаминомиметическими средствами (прежде всего препаратами леводопы) или блокаторами дофаминовых рецепторов, в первую очередь нейролептиками. Нейролептики могут вызывать практически весь спектр экстрапирамидных расстройств: паркинсонизм, дистонию, тремор, хорею, акатизию, тики, миоклонию, стереотипии. В большинстве случаев экстрапирамидные синдромы, возникшие на фоне приема того или иного препарата, после его отмены постепенно регрессируют. Но некоторые разновидности нейролептических дискинезий и дистоний носят стойкий характер и персистируют даже после отмены вызвавшего их препарата. Вероятность развития ятрогенных экстрапирамидных симптомов зависит от фармакологических свойств нейролептика, его дозы и схемы приема, а также индивидуальной чувствительности больного.

Патогенез нейролептических экстрапирамидных расстройств . Патогенез экстрапирамидных нейролептических осложнений до настоящего времени не ясен как в отношении ранних, так и поздних синдромов. Появление гиперкинеза при применении нейролептиков, блокирующих D2-рецепторы, позволяет говорить об угнетении дофаминергической передачи. Помимо того, в ответ на блокаду рецепторов компенсаторно усиливается синтез и высвобождение дофамина, который активирует незаблокированные D1- или гиперчувствительные D2-рецепторы. Усиление высвобождения дофамина может быть связано и с блокадой пресинаптических D2-рецепторов. Одна из важнейших ролей в патогенезе экстрапирамидных синдромов принадлежит глутаматергической системе. Блокада дофаминовых рецепторов, регулирующих активность глутаматергических кортикостриарных терминалей, усиливает высвобождение глутамата, который оказывает эксайтотоксическое действие на ГАМК-ергические нейроны. Повреждающее действие оказывает и избыточная активность глутаматергических субталамических нейронов. Развивается дисбаланс в нейротрансмиттерной системе и активируются процессы окислительного стресса. Нейролептики, благодаря своей липофильности, способны встраиваться в клеточные мембраны и нарушать энергетический метаболизм нейронов.

Классификация . Экстрапирамидные синдромы, вызываемые нейролептиками, блокаторами D2- рецепторов, принято делить на две большие группы: ранние и поздние. Ранние возникают в течение первых дней или недель после начала приема нейролептика или на фоне увеличения его дозы, они обычно регрессируют вскоре после отмены препарата или при переводе больного на атипичный нейролептик. Поздние возникают вследствие длительного (в течение нескольких месяцев или лет) приема нейролептика, иногда вскоре после его отмены, имеют стойкий или даже необратимый характер.Ранние экстрапирамидные синдромы могут проявляться острой дистонией, острой акатизией, паркинсонизмом, ранним тремором, злокачественным нейролептическим синдромом. Клиническими проявлениями поздних экстрапирамидных синдромов могут быть поздняя дискинезия (букко-лингво-мастикаторный синдром), дистония, акатизия, тремор, миоклония, тики, паркинсонизм. Разнообразие клинических проявлений и течения экстрапирамидных нейролептических синдромов вызывает трудности их диагностики и терапии, особенно у больных психиатрических клиник, когда в силу остроты протекающего эндогенного заболевания нет возможности отменить типичный нейролептик или снизить его дозу, а также назначить атипичный нейролептик, обладающий меньшей антипсихотической активностью. В этой ситуации обычно применяемые в качестве корректоров холинолитики порой неэффективны, а в ряде случаев они даже усиливают проявления нейролептических синдромов, вызывают побочные эффекты и приводят к нарастанию когнитивных нарушений. Кроме того, холинолитики уменьшают антипсихотический эффект нейролептиков, что требует назначения более высоких доз последних. Таким образом, замыкается порочный круг.

Нейролептический паркинсонизм . Нейролептический паркинсонизм является одним из самых частых вариантов вторичного паркинсонизма. Его распространенность особенно высока среди пациентов психиатрических клиник. Это наиболее частое осложнение, встречающееся у 15 – 60% пациентов, принимающих нейролептики. Нейролептический паркинсонизм – синдром, обусловленный блокадой постсинаптичеких дофаминовых рецепторов и возникающим нейрохимическим дисбалансом в виде увеличения глутамата, ацетилхолина и снижения дофамина; он проявляется гипокинезией и ригидностью, которые часто сопровождаются тремором покоя и постуральными расстройствами. Клиническая картина нейролептического паркинсонизма в данном исследовании характеризовалась подострым или острым развитием с появлением симптомов через несколько дней, недель, реже – месяцев после начала терапии; а также симметричностью акинетико-ригидного синдрома. Классический тремор покоя (по типу "скатывания пилюль") встречался сравнительно редко. Более характерным был грубый постурально-кинетический тремор с частотой 5–8 Гц, который вовлекал конечности, нижнюю челюсть, губы, язык. Встречался тремор, охватывающий только периоральную область и напоминающий жующие движения у кролика ("синдром кролика"). Постуральная неустойчивость встречалась редко, однако у 2/3 пациентов выявлялись те или иные нарушения походки. В то же время, типичные для идиопатического паркинсонизма застывания, шаркающая, семенящая походка, затруднения инициации ходьбы для пациентов с нейролептическим паркинсонизмом были нехарактерны. Как правило, паркинсонизм сочетался с другими нейролептическими дискинезиями, с вегетативными, сердечно¬сосудистыми расстройствами. Степень выраженности паркинсонизма зависела от дозы нейролептика и продолжительности нейролептической терапии. После отмены нейролептика или снижении его дозы симптомы паркинсонизма, как правило, регрессировали. К факторам риска развития нейролептического паркинсонизма относились пожилой возраст, женский пол, семейный анамнез болезни Паркинсона, предшествующие моторные нарушения (дистонии, дискинезии); а также ранний возраст начала шизофрении, когнитивные нарушения, тяжелая деменция.

Подходы к коррекции нейролептического паркинсонизма. 1. Отмена типичного нейролептика или снижение его дозы. 2. Перевод больного на атипичный нейролептик. 3. Назначение амантадина сульфата (ПК-Мерц). ПК-Мерц 0,5 таб. 3 раза в сутки (150 мг) с последующим увеличением дозы через 1 неделю до 1 таб. 3 раза в день (300 мг). При сохраняющихся нейролептических осложнениях – увеличение суточной дозы ПК-Мерц до 6 таб. в сутки (600 мг). 4. Назначение холинолитика. Тригексифенидил – 6 мг/сут, бипериден – 6 мг/сут в табл. или 5 мл в/м. 5. Назначение витамина В6. Как правило, препараты леводопы неэффективны при лечении нейролептического паркинсонизма.

Острая дистония . Дистония – синдром, характеризующийся непроизвольными медленными (тоническими) или повторяющимися быстрыми (клонико-тоническими) движениями, вызывающими вращение, сгибание или разгибание туловища и конечностей с формированием патологических поз. По распространенности гиперкинеза выделяют фокальные, сегментарные, мультифокальные, генерализованные дистонии. Острая дистония – наиболее раннее экстрапирамидное осложнение нейролептической терапии, возникающее у 2 – 5% больных. В данном исследовании она, как правило, развивалась в течение первых 5 дней после начала приема нейролептика или увеличения его дозы, причем, гиперкинез возникал в первые 2 дня ("синдром 48 часов"). Иногда острая дистония развивалась в связи с отменой холинолитического корректора или переключением с перорального введения нейролептика на парентеральное. Острая дистония возникала при приеме препарата в средней суточной терапевтической дозе. Препараты-депо, вводимые внутримышечно, значительно чаще вызывали данное осложнение, чем пероральные средства. К факторам риска развития острой дистонии относились молодой возраст (в возрасте до 30 лет), мужской пол, наличие острых дистонии в анамнезе, алкоголизм, органическое поражении головного мозга, гипокальциемия.

Клиническая картина острой дистонии характеризовалась внезапным началом с развитием дистонических спазмов мышц головы и шеи. Неожиданно возникали тризм или форсированное открывание рта, высовывание языка, насильственные гримасы, кривошея с поворотом или запрокидыванием головы назад, стридор. У ряда больных отмечались окулогирные кризы, проявляющиеся насильственным содружественным отведением глазных яблок, которое продолжается от нескольких минут до нескольких часов. У некоторых пациентов отмечались блефароспазм или расширение глазных щелей (феномен "вытаращенных глаз"). При вовлечении туловищной мускулатуры развивались опистотонус, поясничный гиперлордоз, сколиоз. В некоторых случаях наблюдался синдром "Пизанской башни", характеризующийся тонической латерофлексией туловища.

Подходы к коррекции нейролептической острой дистонии. 1. Отмена типичного нейролептика или снижение его дозы. 2. Перевод больного на атипичный нейролептик. 3. Назначение амантадина сульфата (ПК-Мерц). ПК-Мерц в/в капельно 500 мл (200 мг) со скоростью 50 кап/мин 1 раз в сутки в течение 5 дней, с последующим переходом на прием таблеток 3 раза в сутки (300 мг) в течение 1 месяца. При возврате ранних осложнений нейролептической терапии – длительный прием 3 таб. в сутки (300 мг). 4. Назначение холинолитика. Тригексифенидил – 6 мг/сут, бипериден – 6 мг/сут в табл. или 5 мл в/м. 5. Назначение витамина В6. 6. Назначение бензодиазепинов. Диазепам 15-30 мг/сут в табл. или 5-10 мг в/м, в/в.

Нейролептическая акатизия . Акатизия – состояние, характеризующееся непреодолимой потребностью двигаться для уменьшения невыносимого чувства внутреннего беспокойства и дискомфорта. Острая акатизия возникает у 10–75% (со средней частотой около 20%) больных, принимающих нейролептики, как правило, в течение первой недели после начала приема препарата или увеличения его дозы. Выделяют острую и позднюю акатизию. Острая акатизия возникает у 3–50% больных в течение первой недели после начала приема нейролептика или увеличения его дозы. Острая акатизия зависит от дозы препарата и постепенно регрессирует при отмене или снижении дозы нейролептика. Поздняя акатизия развивается у 25–30% больных, принимающих нейролептики, после 3 месяцев лечения препаратом в стабильной дозе (в среднем через год после начала лечения); иногда проявляется на фоне снижения дозы нейролептика или даже его отмены; уменьшается сразу после возобновления нейролептической терапии или увеличения дозы препарата. Поздняя акатизия длительно персистирует после отмены нейролептика.

Клиническая картина акатизии у больных, вошедших в исследование, включала сенсорный и моторный компоненты. Сенсорный компонент акатизии представлял собой неприятные внутренние ощущения, которые императивно побуждали больного совершать движения. Эти ощущения носили общий характер (тревога, внутреннее напряжение, раздражительность) или соматический (тяжесть или дизестезии в ногах). Больные осознавали, что эти ощущения побуждают их непрерывно двигаться, однако часто затруднялись определить их характер. Двигательный компонент акатизии был представлен движениями стереотипного характера. В положении сидя больные ерзали на стуле, постоянно меняли позу, раскачивали туловище, закидывали ногу на ногу, покачивали и постукивали ногой, стучали пальцами рук, перебирали их, почесывали голову, поглаживали лицо, расстегивали и застегивали пуговицы. В положении стоя они часто переминались с ноги на ногу или маршировали на месте.

Подходы к коррекции нейролептической акатизии. 1. Отмена типичного нейролептика или снижение его дозы. 2. Перевод больного на атипичный нейролептик. 3. Назначение амантадина сульфата (ПК-Мерц). ПК-Мерц 0,5 таб. 3 раза в сутки (150 мг) с последующим увеличением дозы через 1 неделю до 1 таб. 3 раза в день (300 мг). При сохраняющихся нейролептических осложнениях – увеличение суточной дозы ПК-Мерц до 6 таб. в сутки (600 мг). 4. Назначение холинолитика. Тригексифенидил – 6 мг/сут, бипериден – 6мг/сут в табл. или 5мл в/м. 5. Назначение бензодиазепинов (диазепам 5–15 мг/сут, клоназепам 0,5–4 мг/сут). 6. Назначение бета-адреноблокаторов (пропранолол / анаприлин 20–60 мг/сут).

Поздняя нейролептическая дистония . Поздняя (тардивная) дистония возникает у 2–20% больных через несколько лет после начала лечения нейролептиком, она длительно персистирует после его отмены. В отличие от других форм поздней дискинезии, поздняя дистония, в данном исследовании, чаще встречалась у молодых людей (в возрасте от 30 до 40 лет). Оба пола страдали примерно в одинаковой степени, но у мужчин она развивалась в более молодом возрасте. К факторам риска относились органическое поражение мозга, наличие умственной отсталости, проведенная ранее электросудорожная терапия. Клиническая картина поздней дистонии характеризовалась оромандибулярной дискинезией, спастической кривошеей (ретроколлис), торсионной дистонией. У 2 пациентов возникал боковой наклон туловища и головы, иногда с некоторой ротацией и отклонением туловища кзади (синдром "Пизанской башни"). Типичная дистоническая поза рук характеризовалась ротацией внутрь, разгибанием предплечья и сгибанием кисти. Нижние конечности вовлекались в процесс редко. При поздней дистонии встречались окулогирные кризы, иногда сопровождаемые наплывом навязчивых мыслей, галлюцинаций или усилением тревожного аффекта.

Подходы к коррекции поздней нейролептической дистонии. 1. Отмена типичного нейролептика или снижение его дозы. 2. Перевод больного на атипичный нейролептик. 3. Назначение амантадина сульфата (ПК-Мерц). ПК-Мерц 0,5 таб. 3 раза в сутки (150 мг) с последующим увеличением дозы через 1 неделю до 1 таб. 3 раза в день (300 мг). При сохраняющихся нейролептических осложнениях – увеличение суточной дозы ПК-Мерц до 6 таб. в сутки (600 мг). 4. Назначение холинолитика. Тригексифенидил – 6 мг/сут, бипериден – 6 мг/сут. 5. Назначение антиконвульсантов. Клоназепам 1–10 мг/сут в 2-4 приема. 6. Введение ботулотоксина.

Поздняя дискинезия . Под поздней нейролептической дискинезией (ПД) понимают любой гиперкинез, если он удовлетворяет двум основным критериям: 1) возникает вследствие длительного (более 3 месяцев) приема нейролептика; 2) стойко сохраняется после отмены препарата (в течение нескольких месяцев или лет). Для ПД характерны следующие особенности: 1) симптомы становятся заметными после снижения дозы нейролептиков или их отмены; 2) симптомы уменьшаются или исчезают при возобновлении лечения нейролептиками или повышения их дозы; 3) холинолитические препараты не помогают больным и часто ухудшают проявления ПД. В среднем ПД возникает у 20–25% больных, длительное время принимающих нейролептики. Отмена нейролептика может приводить к увеличению тяжести проявлений ПД или появлению новых дискинетических симптомов. В редких случаях наблюдается спонтанное выздоровление (исчезновение дискинезии), хотя у большей части больных ПД становится необратимой. В связи с этим ПД подразделяют на обратимую и необратимую, или персистирующую. По данным D. Jeste и R. Wyatt (1982), через 3 мес после отмены препарата у 36,5% больных с дискинезией отмечатся ремиссия гиперкинеза. При этом отмена нейролептика сначала может приводить к усилению дискинезии, которая, достигнув пика интенсивности в течение 1–2 недель, затем может постепенно уменьшаться вплоть до полного исчезновения. Авторы полагают, что наличие гиперкинеза через 3 месяца после отмены нейролептика можно рассматривать как критерий персистирующей ПД.

Факторы риска развития поздней дискинезии. Пациенты в возрасте старше 40 лет имеют в 3 раза больший риск приобрести ПД, чем более молодые больные. По данным G. Muscettola и соавт. (1993) ПД преобладает среди женщин. ПД чаще развивается при приеме сильнодействующих нейролептиков, обладающих высоким аффинитетом к D2-рецепторам в стриатуме. Поздняя дискинзия чаще возникает при более высокой суммарной дозе нейролептика. В ряде исследований показано, что с увеличением длительности нейролептической терапии риск ПД возрастает. D. Jeste и R. Wyatt (1982) указывали на то, что "лекарственные каникулы" (прерывистая терапия нейролептиком) приводила к большему риску появления ПД. Согласно многочисленным наблюдениям, длительное применение холинолитиков увеличивало риск появления ПД. Особая роль принадлежит генетическим факторам. Они могут быть основой чувствительности к развитию ПД у некоторых пациентов. В ряде исследований установлено, что поздняя дискинезия чаще развивалась на фоне органического поражения головного мозга, при наличии выраженных когнитивных нарушений и злоупотреблении алкоголем. Кроме того, к развитию поздних дискинезии предрасположены лица, имевшие ранние экстрапирамидные осложнения.

Клиническая картина поздней дискинезии. Под термином "поздняя дискинезия" понимают своеобразный гиперкинез хореиформного характера, вовлекающий орофациальную область и язык (букко-лингво-мастикаторный синдром), иногда распространяющийся на туловище и конечности. ПД проявляется разнообразными гиперкинезами: хореей, хореоатетозом, стереотипиями, дистонией, акатизией, тремором, миоклонией, тиками или их сочетанием. Букко-лингво-мастикаторный гиперкинез сопровождался морганием, блефароспазмом, подниманием или нахмуриванием бровей. При вовлечении диафрагмы и дыхательных мышц возникали эпизоды тахипноэ, одышка, неритмичное прерывистое дыхание с периодическими форсированными вдохами (респираторная дискинезия). При вовлечении в гиперкинез мышц гортани и глотки развивались дизартрия, аэрофагия, дисфагия. Движения в конечностях были как двусторонними, так и односторонними. Иногда движения в конечностях имели хореоатетоидный или дистонический характер, реже напоминали тики или баллизм.

Подходы к терапии нейролептической поздней дискинезии. 1. Отмена типичного нейролептика или снижение его дозы. 2. Перевод больного на атипичный нейролептик. 3. Отмена холинолитика. 4. Назначение амантадина сульфата (ПК-Мерц). ПК-Мерц 0,5 таб. 3 раза в сутки (150 мг) с последующим увеличением дозы через 1 неделю до 1 таб. 3 раза в день (300 мг). При сохраняющихся нейролептических осложнениях – увеличение суточной дозы ПК-Мерц до 6 таб. в сутки (600 мг). 5. Назначение центральных симпатолитиков. Резерпин от 0,25 мг на ночь до 6 мг/сут), антиконвульсантов (клоназепам 0,5–8 мг/сут, вальпроат натрия 600–1200 мг/сут). 6. Назначение витамина Е (400–1000 ЕД 2 раза в сутки в течение 3 месяцев).

Злокачественный нейролептический синдром . Злокачественный нейролептический синдром (ЗНС) – наиболее редкое и опасное из экстрапирамидных осложнений нейролептической терапии. Он возникает в среднем у 0,5-1% больных, принимающих нейролептики, обычно развивается в первые 2 недели после начала приема нейролептика или увеличения его дозы. Чаще всего ЗНС развивается при применении высоких доз сильнодействующих нейролептиков, особенно препаратов пролонгированного действия.

Факторы риска. Злокачественный нейролептический синдром чаще наблюдался у молодых мужчин (от 20 до 40 лет). Кроме того, факторами риска являлись интеркуррентная инфекция, физическое истощение, нарушения водно-электролитного баланса, дисфункция щитовидной железы, органическое заболевание ЦНС. Риск ЗНС был выше у больных, уже имевших ранее экстрапирамидные осложнения при применении нейролептиков, а также у больных, страдающих алкоголизмом и дефицитом железа.

Патогенез ЗНС остается неясным, но предполагают, что в его развитии играет роль снижение активности дофаминергических систем не только в стриатуме, но и гипоталамусе. Дисфункция гипоталамуса может быть причиной гипертермии и вегетативных нарушений. Предполагают, что нейролептики вызывают блокаду диэнцефальноспинальной системы, что ведет к растормаживанию сегментарных нейронов симпатической нервной системы и развитию тахикардии, тахипноэ, артериальной гипертензии. Выброс катехоламинов может индуцировать высвобождение кальция из саркоплазматического ретикулума, что приводит к повышению мышечного тонуса, гиперметаболизму в мышцах, разобщению процессов окислительного фосфорилирования и усилению термопродукции в мышцах и жировой ткани. При этом нарушается также теплоотдача (за счет вазоконстрикции). Усиленное потоотделение не обеспечивает достаточной теплоотдачи и приводит к дегидратации. Нейролептики могут оказывать прямое влияние на мышцы, нарушая функционирование кальциевых каналов, функции митохондрий, изменяя метаболизм глюкозы. Усиленное высвобождение норадреналина может быть причиной лейкоцитоза. Блокада дофаминовых рецепторов в стриатуме, помимо ригидности, способна вызывать дистонию, хорею и другие двигательные нарушения.

Клиническая картина. ЗНС проявлялась тетрадой симптомов: гипертермией (обычно свыше 38 С), генерализованной мышечной ригидностью, спутанностью или угнетением сознания (вплоть до комы), вегетативными расстройствами (профузное потоотделение, тахикардия, тахипноэ, колебания АД, нарушения ритма сердца, одышка, бледность кожи, нарушение мочеиспускания, олигурия). Дополнительно выявлялись следующие синдромы: дистония, тремор, дыхательная недостаточность, рабдомиолиз, увеличение КФК, миоглобинурия, лейкоцитоз. Осложнениями ЗНС могут быть аспирационная пневмония, инфаркт миокарда, сепсис, тромбоз глубоких вен голени, отек легких, некротизирующий колит, почечная и сердечная недостаточность. ЗНС заканчивается летальным исходом в 10 – 20% случаев. В данном исследовании осложнений ЗНС и летальных исходов не отмечалось. Регресс симптомов происходил в течение 1 – 2 недель, но некоторые симптомы (паркинсонизм, дискинезия, атаксия, когнитивные нарушения) сохранялись в течение 3–8 недель и более.

Лечение злокачественного нейролептического синдрома. 1. Прекращение приема нейролептика. 2. Назначение антипиретиков. 3. Коррекция водно-электролитных расстройств. 4. Назначение амантадинов: ПК-Мерц в/в капельно 500 мл (200 мг) со скоростью 50 кап/мин, 2 раза в сутки на протяжении 10 дней, с последующим переходом на табл. 300-600 мг/сутки. 5. Назначение бензодиазепинов. Диазепам 10 мг в/в, затем 5 - 10 мг внутрь 3 раза. 6. Коррекция гемодинамических нарушений. 7. ИВЛ при нарушениях дыхания. 8. Введение назогастрального зонда для обеспечения питания и введения жидкости. 9. Введение гепарина. 10. Профилактика вторичных инфекций. 11. Электросудорожная терапия.

Двигательные нарушения - общее наименование расстройств движения различной этиологии. Их возникновение могут провоцировать как периферические, так и центральные повреждения нервной системы. Злокачественный нейролептический синдром (ЗНС) впервые описали в 1960 году. Он характеризуется клинической триадой мышечной ригидности, дисавтономией и изменениями психического статуса и по определению вызывается антипсихотическими агентами.

Ригидность обычно генерализованная, часто сопровождается тяжелой акинезией, буквально приковывает человека к кровати. Иногда возникают рабдомиолиз и почечная недостаточность. Расстройства глотания настолько выражены, что нередко приводят к аспирационной пневмонии. Больной не говорит, уровни сознания могут колебаться. Дисавтономия проявляется в виде лихорадки, потливости, удушья, тахикардии и лабильного артериального давления. С массовым распространением атипичных нейролептиков развернутые формы злокачественного нейролептического синдрома стали редкостью и случаются только у 0,2% пациентов, вместе с тем легкие варианты этого состояния являются частыми.

Поражаются все возрастные группы, но чаще - люди молодого и среднего возраста, преимущественно мужчины. Симптоматика в основном развивается в интервале начальной недели после старта приема антипсихотиков при острых психотических расстройствах, хотя иногда сопровождает процесс титрования или переход с препарата на препарат. Иногда злокачественный нейролептический синдром развивается после приема однократной дозы специфического лекарственного агента. Синдром достигает развернутой стадии за несколько дней.

Галоперидол остается причинным средником почти половины всех опубликованных случаев . После него идут флуфеназин депо и хлорпромазин. Названное состояние могут вызвать практически все антагонисты D2-рецепторов, включая прохлорперазин, метоклопрамид, дроперидол и прометазин, причем преимущественно в пределах обычных терапевтических доз. Другими способствующими факторами в развитии злокачественного нейролептического синдрома являются быстрое наращивание дозы, внутримышечное введение препарата и одновременное применение лития.

Диагностика злокачественного нейролептического синдрома

Диагноз устанавливают на основании клинических данных, отталкиваясь от симптомов, возникших на фоне приема нейролептиков. Его подтверждают некоторые лабораторные данные, хотя они условно специфичны. Уровень КФК преимущественно повышен, если он достаточно высокий, возникает необходимость в мониторинге миоглобина мочи и почечных функций с целью контроля рабдомиолиза и вторичной почечной недостаточности. В крови иногда обнаруживают лейкоцитоз.

Злокачественный нейролептический синдром на начальных стадиях иногда путают с сепсисом, который обычно сразу исключают в сомнительных случаях. Дифференциальная диагностика включает также летальную кататонию, серотониновый синдром, злокачественную гипертермию, острое отравление угарным газом и интоксикацию салицилатами, кокаином и его синтетическими аналогами (амфетаминами) или фенциклидином.

Лечение злокачественного нейролептического синдрома

Лечение включает скорую отмену всех нейролептиков. В легких случаях этого часто достаточно. В умеренно тяжелых ситуациях терапия охватывает разблокирование дофаминовых рецепторов с помощью бромокриптина и снижение мышечной ригидности с помощью подавления высвобождения кальция из саркоплазматического ретикулума миоцитов благодаря применению дантролена. Названные подходы не изучали в контролируемых исследованиях, хотя их и применяют, учитывая, что уровень смертности при ЗНС достигает 20%.

Распространенной практикой является назначать тяжелым пациентам бромокриптин и дантролен. Больным обычно дают единичную дозу бромокриптина 2,5 мг перорально, и если она не вызывает гипотензии, то ее за 1-2 дня поднимают до 5 мг три раза в день и выше. Дантролен назначают в установленной дневной дозе и наращивают в зависимости от терапевтической реакции. Этот препарат также доступен в порошке, который разводят для внутривенного применения и начинают вводить из расчета 1 мг / кг с возможностью повышения даже до 10 мг / кг. Такая комбинация медикаментов рассчитана на несколько недель. Многие пациенты получают преимущества от госпитализации в отделение интенсивной терапии для контроля таких осложнений, как миоглобинурия, дегидратация, аспирационная пневмония и тромбоэмболия легочной артерии (ТЭЛА).

Электросудорожная терапия также иногда применяется и остается методом выбора у лиц с плохо контролируемым сильным психозом. Ее применяют, когда фармакологическое лечение неэффективно или когда при альтернативном диагнозе подозревают летальную кататонию. Ценность бензодиазепинов (диазепам, лоразепам) дебатируется. Иногда полезен амантадин. Апоморфин эффективен при затрудненном пероральном приеме лекарств, хотя к его применению присоединяют домперидон (обычно ректально).

У трети пациентов злокачественный нейролептический синдром возникает при повторном применении антипсихотиков. Необходимый временной период как минимум 2 недели между исчезновением симптомов и новой инициацией нейролептиков. Распространенной практикой является перевод больного на атипичный препарат (клозапин, оланзапин или кветиапин), хотя названное состояние описано и при их использовании. Любой ценой избегают одновременного использования лития.

Злокачественный нейролептический синдром – это редкое неврологическое нарушение с опасными последствиями. Патология возникает из-за приема препаратов группы нейролептиков, негативного воздействия препаратов-антипсихотиков на скелетные мышцы. Патология требует своевременной медицинской помощи, так как может привести к тяжелым последствиям, включая летальный исход.

Злокачественный нейролептический синдром (ЗНС) - сравнительно редкое, но опасное для жизни расстройство, связанное с приёмом психотропных препаратов

Злокачественный нейролептический синдром (сокращенно ЗНС) наблюдается у пациентов с шизофренией и другими расстройствами, в терапии которых применяют нейролептики. Несмотря на то что все препараты этой группы потенциально опасны развитием злокачественного нейролептического синдрома, существует перечень наиболее опасных лекарств, высокие дозировки которых могут привести к опасным последствиям.

Международная классификация болезней МКБ-10 использует код G21.0 для обозначения злокачественного нейролептического синдрома. В целом категория G21 включает все виды вторичных паркинсонизмов, в том числе и лекарственные.

Точных данных о частоте встречаемости этого осложнения нет. В среднем считается, что ЗНС встречается не более чем у двух пациентов из 10 000 людей, проходивших терапию нейролептиками, что позволяет классифицировать это заболевание как относительно редкое.

Основной фактор риска – прием больших доз нейролептиков либо резкое наращивание дозировки препарата.

Причины развития ЗНС

Как уже упоминалось, основной причиной развития злокачественного нейролептического синдрома является прием препаратов группы антипсихотиков (нейролептики). Лекарства обладают выраженным психотропным эффектом и применяются для купирования таких симптомов, как галлюцинации, бред, мании, агрессивное поведение. Препараты этой группы частично блокируют проведение нервных импульсов посредством дофамина, тем самым влияя на его обмен.

ЗНС развивается вследствие приема агонистов дофамина. В подавляющем большинстве случаев расстройство ассоциировано с приемом больших доз Галоперидола, что позволяет выделять этот препарат в группу потенциально опасных антипсихотиков.

Помимо антипсихотиков, расстройство может возникать на фоне приема:

• Амфетамина.
• Препаратов лития.
• Антидепрессантов (Дезипрамин, Флуокситин).
• Резерпина.

Как видно, нарушение возникает не только из-за Галоперидола. Неправильный прием препаратов от депрессии может спровоцировать развитие неврологического заболевания. В целом считается, что причиной злокачественного нейролептического синдрома могут выступать любые препараты, влияющие на дофаминовые и серотониновые рецепторы. В перечень медикаментов, потенциально опасных развитием этого осложнения, попадают индольные алкалоиды (Резерпин) и некоторые препараты для лечения хореи Хантингтона.

Основной фактор риска развития злокачественного нейролептического синдрома – высокие стартовые дозы нейролептиков. Риск этого заболевания ниже, если практикуется терапия путем постепенного повышения дозы препарата, однако такая схема лечения не всегда эффективна.

Другие внешние и внутренние факторы, обуславливающие риск развития злокачественного нейролептического синдрома:

• электросудорожная терапия при приеме нейролептиков;
• резкая отмена препаратов от паркинсонизма;
• обезвоживание;
• железодефицитная анемия;
• алкоголизм;
• органические поражения ЦНС в анамнезе;
• кататония;
• психомоторное возбуждение;
• выраженные нарушения водно-электролитного баланса;
• органические поражения головного мозга;
• нарушение работы щитовидной железы.

Как подчеркивают специалисты, одним из важнейших механизмов развития злокачественного нейролептического синдрома является обезвоживание организма во время медикаментозной нагрузки нейролептиками. В подавляющем большинстве случаев обезвоживание и нарушения водно-электролитного баланса выступают триггерами этого нарушения.

Первые признаки и симптомы

Первым признаком заболевания является повышение мышечного тонуса

Злокачественный нейролептический синдром отличается яркой симптоматикой, признаки подразделяются на 5 групп. Как правило, первые признаки злокачественного нейролептического синдрома появляются в первые трое суток после начала терапии нейролептиками либо смены препарата. В то же время известны случаи, когда патология возникала спустя несколько недель и даже месяцев медикаментозной терапии препаратами этой группы.

Одним из первых симптомов является быстро нарастающее повышение мышечного тонуса. Это самый ранний симптом, диагностируемый более чем у 95% пациентов с таким диагнозом. Главная особенность – быстрое прогрессирование ригидности, вплоть до неспособности совершать резкие спонтанные движения из-за выраженной скованности в мышцах.

При нейролептическом синдроме лечение необходимо начинать незамедлительно. Заметив ухудшение мышечной активности, следует как можно скорее исключить риск развития этой патологии.

Мышечная ригидность – первый симптом

При злокачественном нейролептическом синдроме симптомы последовательно нарастают в течение непродолжительного времени. В среднем прогрессирование синдрома наблюдается в течение 7-10 дней. Как уже упоминалось, первым признаком является повышение мышечного тонуса.

Первые признаки нейролептического синдрома:

• повышение тонуса мышц;
• невосприимчивость к пассивным движениям в суставе;
• мышечные спазмы в области шеи;
• акатизия.

Как правило, симптомы сначала появляются в шее, а затем распространяются на спину, туловище и конечности.

Злокачественный нейролептический синдром может проявляться различными изменениями со стороны мышечного тонуса и двигательной активности. При резком увеличении дозы препарата может наблюдаться острая дистония. Это нарушение проявляется сильными мышечными спазмами, изменением осанки из-за гипертонуса мышц (неправильное выгибание спины).

Острая дистония потенциально опасна развитием ларингоспазма, который может привести к смерти из-за остановки дыхания.

Невосприимчивость к пассивным движениям проявляется в случае, когда врач пытается разогнуть конечность больного без его непосредственного участия (в расслабленном состоянии).

Акатизией называется потребность в постоянном движении. Такая форма нарушения характерна для нейролептического синдрома, в том числе и злокачественного. В состоянии покоя сильно повышается тонус мышц, поэтому пациент постоянно совершает мелкие движения (ерзает, раскачивается), чтобы уменьшить дискомфорт.

Как правило, акатизия и острая дистония являются первыми признаками нарастающей мышечной ригидности. Эти нарушения очень быстро переходят в выраженное повышение мышечного тонуса.

Неврологические проявления

Заболевание развивается очень быстро, вызывая неврологические симптомы

Неврологические симптомы злокачественного нейролептического синдрома появляются одновременно с мышечной ригидностью. К ним относятся:

• блефароспазм;
• хорея;
• тремор конечностей;
• нистагм;
• изменение походки;
• нарушение координации движений.

Блефароспазмом называется неконтролируемое сокращение мышцы глаза, в результате которого развивается спастическое смыкание века.

Хорея – неврологический синдром, для которого характерны беспорядочные прерывистые движения. Нистагмом называется непроизвольное частое вращение глазного яблока или его движение из стороны в сторону.

К неврологическим проявлениям патологии также относят изменение походки. Она становится шаркающей, нетвердой, сопровождается нарушение координации движений. Даже при своевременном лечении ЗНС неврологические симптомы сложно поддаются коррекции и могут наблюдаться в течение нескольких месяцев или даже лет после успешной терапии.

Гипертермия при ЗНС

Повышение температуры тела – прямое следствие мышечной ригидности. Оба симптома могут появляться одновременно, однако чаще всего гипертермия становится следующим проявлением ЗНС после начавшихся изменений мышечного тонуса.

При этом наблюдается лихорадка с фебрильной температурой – выше 38,5 градуса. Течение лихорадки нетипичное, так как утром температура может повышаться до 41-42 градусов, а вечером падать до 38-39.

Как правило, гипертермия является одним из основных признаков. Этот симптом на фоне изменения мышечного тонуса является основанием для госпитализации. В то же время описаны редкие случаи протекания ЗНС без лихорадки или с незначительным повышением температуры тела (до 37,5 градуса).

Вегетативные нарушения

При злокачественном нейролептическом синдроме наблюдаются нарушения работы сердечно-сосудистой системы

Характерным признаком патологии являются нарушения со стороны вегетативной нервной системы. Они очень разнообразны и могут проявляться:

• нарушением сердечного ритма;
• тахиаритмией;
• скачками артериального давления;
• изменением дыхания;
• сильной потливостью;
• бледностью кожных покровов;
• сильным выделением слюны;
• частыми позывами к мочеиспусканию.

Одним из основных проявлений является тахикардия. При ЗНС часто наблюдается учащенное поверхностное дыхание.

Патология тесно связана с обезвоживанием, поэтому пациенты жалуются на сильную сухость во рту. При осмотре видны изменения языка вследствие обезвоживания.

Психические симптомы

ЗНС проявляется разнообразными психическими нарушениями. Чаще всего наблюдается повышенный уровень тревоги, выраженная спутанность сознания. В тяжелых случаях наблюдается кататония. В случае алкоголизма есть симптомы делирия.

Психические симптомы во многом схожи с проявлениями шизофрении. Такие нарушения наблюдаются практически во всех зафиксированных случаях ЗНС, однако колеблются от умеренных до тяжелых.

Дерматологические проявления

Специфический симптом заболевания – аллергические реакции и зуд по телу

Еще одним специфическим симптомом патологии, вызванной приемом нейролептиков, являются изменения со стороны кожи. У больных наблюдается буллезный дерматит. Эта дерматологическая болезнь проявляется:

• покраснением эпидермиса;
• выраженным отеком;
• болевым синдромом и чувством жжения;
• образованием пузырей разных размеров;
• появлением эрозий и язв после вскрытия пузырей.

На коже возникают пузыри, характерные для ожогов, с жидким содержимым. Изменения затрагивают лишь участки эпидермиса, которые тесно соприкасаются с одеждой и подвержены трению. Чаще всего дерматит поражает колени, локти, пояснично-крестцовую зону и ягодицы.

На месте вскрывшихся пузырей развивается выраженный некроз. Такой вид дерматита влечет за собой осложнения на почки, вплоть до развития выраженной почечной недостаточности вследствие интоксикации организма.

Одним из факторов, повышающих риск развития кожного симптома ЗНС, являются аутоиммунные нарушения и острые аллергические реакции (отек Квинке, анафилаксия) в анамнезе.

Диагностика

При подозрении на злокачественный нейролептический синдром терапия и лечение должны начинаться незамедлительно. Диагноз ставится при наличии описанных выше симптомов и приема нейролептиков пациентом. Причем учитывается как недавно начатая терапия этими препаратами, так и длительный прием антипсихотиков либо смена лекарства на другой медикамент, произошедшая незадолго до появления первых симптомов.

В постановке диагноза учитываются лабораторные показатели: лейкоцитоз, метаболический ацидоз, изменение уровня ферментов и т. д. Обязательно проводится дифференциальная диагностика, так как симптомы схожи с более чем 10 различными патологиями.

Принцип лечения

При первых симптомах синдрома необходимо госпитализировать больного

Терапия проводится только в стационаре. Появление хотя бы одного тревожного симптома на фоне терапии нейролептиками является поводом для срочной госпитализации пациента.

В первую очередь следует отменить препараты, которые спровоцировали развитие синдрома. Затем применяют симптоматическую медикаментозную терапию. Пациенту вводят лекарства, уменьшающие гипертонус мышц и снимающие нервное возбуждение. Как правило, в самом начале проводится лечение препаратами группы бензодиазепинов, которые уменьшают неврологические проявления нарушения.

Первые дни пациент находится в отделении интенсивной терапии под постоянным наблюдением медицинского персонала. Это необходимо для того, чтобы врачи смогли вовремя принять меры и среагировать на ухудшение состояния на фоне симптоматической терапии.

Обязательно проводятся меры для нормализации водно-электролитного баланса. Пациенту необходимо нормализовать температуру тела и обеспечить полноценное питание. Важно восполнить потери жидкости, так как обезвоживание усугубляет общее состояние пациента. С этой целью используют специальные белковые растворы для внутривенного введения.

Обязательно проводится детоксикационное лечение для выведения нейролептиков из организма.

В зависимости от точной симптоматики пациенту могут быть показаны препараты для нормализации давления и средства противоаритмического действия.

Опасным осложнением нарушения является отек мозга. В палате интенсивной терапии проводятся меры для предотвращения такого осложнения, поэтому больному могут вводить диуретики.

Дополнительно назначают антибиотики для профилактики пневмонии, ноотропные средства для защиты головного мозга, устанавливается катетер для облегчения мочеиспускания.

Для устранения психических проявлений нарушения назначают транквилизаторы.

Специфическое лечение

Основное направление терапии – нормализация обмена дофамина с помощью специальных препаратов. Для лечения применяют Амантадин и Дантролен. Как показывает практика, эти препараты наиболее эффективны в терапии ЗНС.

Для устранения мышечной ригидности назначают Бромокриптин, так как это средство оказывает выраженное миорелаксирующее действие.

Терапия корректируется в зависимости от особенностей симптомов и реакции организма пациента на медикаменты. В среднем специфическая терапия занимает от 10 до 21 дня.

В тяжелых случаях, когда медикаментозное лечение неэффективно, применяют электросудорожную терапию. Это позволяет быстро устранить симптоматику и добиться устойчивого эффекта. По мнению некоторых специалистов, электросудорожная терапия наиболее эффективна в первые двое суток с момента появления первых симптомов нарушения.

Профилактика

Необходимо соблюдать правильное питание и вести здоровый образ жизни

Последствия злокачественного нейролептического синдрома при отсутствии своевременного лечения могут быть очень тяжелыми, вплоть до летального исхода. Неврологические симптомы сохраняются еще некоторое время после успешной терапии. Если терапию нейролептиками необходимо продолжить, нужно возобновлять прием лекарств только после полного исчезновения симптомов. При этом следует помнить о риске повторного развития синдрома.

При приеме нейролептиков снизить риск повторного приступа поможет:

• сбалансированное питание;
• режим дня;
• регулярные умеренные физические нагрузки;
• поддержание водного баланса.

Пациентам следует тщательно следить за количеством потребляемой жидкости, так как обезвоживание является одним из мощных триггеров для начала приступа.

Клинически он отличается от злокачественной гипертермии и не является аллергической реакцией. Средний возраст пациентов составляет 40 лет. Летальность приблизительно равна 10%.

Злокачественный нейролептический синдром характеризуется изменением психического состояния, мышечной ригидностью, гипертермией и автономной гиперактивностью, которые развиваются при приеме некоторых нейролептиков. Клинически злокачественный нейролептический синдром подобен злокачественной гипертермии. Диагноз ставится по клиническим проявлениям. Лечение должно быть инвазивным и поддерживающим.

Определение злокачественного нейролептического синдрома включает:

• А: развитие тяжелого оцепенения и гипертермия на фоне лечения нейролептиками;
• В (два или более симптомов): сильная потливость, дисфагия, тремор, недержание, расстройство сознания, мутизм, тахикардия, повышенное давление крови, лейкоцитоз, повышенный уровень креатинкиназы, указывающий на поражение мыши.

Причины злокачественного нейролептического синдрома

Причиной развития этого синдрома может стать прием различных антипсихотиков и антиэметиков. Общим для всех препаратов фактором является снижение дофаминергической трансмиссии, однако эта реакция не аллергическая, а скорее идиосинкразическая. Этиология и механизм неизвестны. Факторы риска включают прием высоких доз препарата, быстрое повышение дозировки, парентеральное введение и переход от приема одного потенциально причинного препарата к другому.

Злокачественный неролептический синдром также может развиться у пациентов, прекращающих прием агонистов леводопы и дофамина.

Лекарственные препараты, которые могут вызвать заболевание:

• Галоперидол
• Фенотиазины
• Локсапин
• Тиоксантины
• Препараты, истощающие запасы допамина
• Метоклопрамид
• Тетрабеназин
• Отмена леводопы или амантадина

Симптомы и признаки злокачественного нейролептического синдрома

• Мышечная ригидность, сопровождаемая ранним возникновением дисфагии и дизартрии (96%).
• Экстрапирамидные симптомы (псевдопаркинсонизм), тремор (90%).
• Кататония: немота (95%).
• Нарушение сознания вплоть до комы.
• Повышение активности КФК и ACT в крови (97%).
• Лихорадка (в редких случаях выше 40 °С), развивающаяся при появлении ригидности.
• Синдром может развиться в течение нескольких часов после начала лекарственной терапии, но обычно развивается в течение недели.
• Он также может возникнуть при увеличении дозы препарата, который пациент раньше хорошо переносил.

Чаще всего симптомы начинают проявляться в течение первых 2 нед лечения, но могут проявиться как раньше, так и спустя много лет.

Четыре характерных симптома обычно развиваются в течение нескольких дней и часто в следующей последовательности:

• изменение психического состояния. Обычно самым ранним проявлением является изменение психического состояния, часто делирий, сопровождающийся резким возбуждением, которое может прогрессировать до стадии летаргии или отсутствия реакций (отражающей энцефалопатию);
• нарушение двигательной функции. У больных может развиться генерализованная тяжелая мышечная ригидность (иногда в совокупности с тремором, приводящим к ригидности по типу «шестеренки» или, реже, листании, хореи или другие аномалии. Рефлексы обычно снижены;
• гиперемия: обычно температура тела >38°С и часто >49°С;
• автономная гиперактивность, повышается автономная активность, что может приводить к развитию тахикардии, различных форм аритмии, тахикардии и транзиторной гипертензии.

Злокачественный нейролептический синдром: осложнения

• Рабдомиолиз.
• Почечная (15%) и печеночная недостаточность.
• Судорожные подергивания наблюдают редко.
• Сердечно-сосудистый коллапс.
• ДВС-синдром.
• Дыхательная недостаточность.

Дифференциальная диагностика злокачественного нейролептического синдрома

• Злокачественная гипертермия.
• Тепловой удар.
• Другие причины кататонии.
• Тиреотоксический криз.
• Феохромоцитома.
• Гипертермия, вызванная приемом лекарственных препаратов и наркотиков (кокаин, LSD, фенциклидин, амфетамин, трициклические антидепрессанты и ацетилсалициловая кислота).

Подозрение на диагноз должно основываться на результатах клинического обследования. Ранние проявления можно пропустить, поскольку у пациентов с психозами можно не обратить внимания на изменение психического состояния или не придать им значения.

Другие нарушения могут давать такую же клиническую картину.

• Серотониновый синдром может вызывать мышечную ригидность, гипертермию и автономную гиперактивность, но обычно причиной этих расстройств является прием СИОЗС, и у пациентов развивается гиперрефлексия. Повышение температуры тела и мышечная ригидность менее тяжелые, чем при злокачественном нейролептическом синдроме. Тошнота и диарея могут предшествовать развитию серотонинового синдрома.
• Злокачественная гипертермия и отказ от перорального приема баклофена могут дать клиническую картину, подобную таковой при злокачественном нейролептическом синдроме, но обычно их легко дифференцировать по анамнезу.
• Системные инфекции, включая сепсис, пневмонию и инфекцию ЦНС, могут привести к изменению психического состояния, гипертермии, тахипноэ и тахикардии, но негенерализованным нарушениям двигательной функции. Кроме того, в отличие от большинства инфекций, при злокачественном нейролептическом синдроме и нарушения двигательной функции обычно предшествуют гипертермии.

Подтверждающих тестов нет, но пациентам необходимо пройти исследование на наличие осложнений, включая анализ на уровень электролитов сыворотки, азот мочевины крови, содержание кальция, магния и креатинкиназы, моноглобулинов в моче, а также обычно выполняют нейровизуализацию и анализ цереброспинальной жидкости. Можно выполнить ЭЭГ, чтобы исключить неконвульсивный эпилептический статус.

Лечение злокачественного нейролептического синдрома

• Быстрое охлаждение организма, контроль возбужденного состояния и другие инвазивные поддерживающие мероприятия.
• Отменить провоцирующие вещества/препараты
• Стабилизировать систему кровообращения; при гипотонии и признаках эксикоза/вазодилатации, введение жидкости
• Обеспечить функцию дыхания: дача кислорода пациентам в состоянии помутненного сознания, в случае коматозных пациентов - ранняя интубация (в том числе как защита от аспирации), установка желудочного зонда
• Дантролен (мышечный релаксант)
• Амантадин
• Бромокриптин.

Прием причинного препарата прекращают и осложнения лечат с помощью поддерживающей терапии в отделении интенсивной терапии. Тяжелая гипертермия лечится весьма агрессивно, обычно посредством насильственного охлаждения. Некоторым больным может потребоваться трахеальная интубация и индуцированная кома. Для контроля возбужденного состояния можно назначать внутривенное введение высоких доз бензодиазепинов. Можно использовать дополнительную медикаментозную терапию, хотя ее эффективность не была доказана клиническими испытаниями. При гипертермии можно назначать дантролен. Бромокриптин или, альтернативно, амантадин можно назначать перорально или вводить через назогастральный зонд, что поможет восстановить дофаминергическую активность. Это состояние может не поддаваться даже безотлагательному и агрессивному лечению, а после лечения показатель смертности составляет приблизительно 10 - 20%.

Злокачественный нейролептический синдром (эпидемиология, факторы риска, клиника, диагностика, патогенез, терапия)

Эпидемиология
Злокачественный нейролептический синдром (ЗНС), впервые описанный J. Delay и соавт. (1960 г.), является одним из наиболее опасных осложнений нейролептической терапии. Смертность при ЗНС, по данным различных авторов, в зависимости от применения тех или иных методов лечения составляет от 2,94 до 38% случаев. До 1980 г. летальность при ЗНС оценивалась в среднем в 28-30%. После 1980 г. отмечается снижение летальности при ЗНС в среднем до 10-11,6%.
Частота развития ЗНС, по данным зарубежных публикаций, составляет от 0,02% до 3,23% всех больных, госпитализируемых в стационар, которым назначалась нейролептическая терапия. В последние годы большинство авторов указывает на уменьшение частоты развития ЗНС. Так, например, Gelenberg A. и соавт. (1988, 1989) отмечают, что ЗНС развился у 1 из 1470 больных, получавших нейролептическую терапию, что составляет 0,07% от всех леченных нейролептиками больных . Keck P. и соавт. (1991) описывают 4 (0,15%) случая ЗНС, возникших в период лечения нейролептиками 2695 больных.
Ретроспективное эпидемиологическое исследование, проведенное авторами на материале одной из крупнейших психиатрических больниц Москвы - Клинической психиатрической больницы №4 им. П.Б. Ганнушкина, показало, что в течение года развитие ЗНС наблюдается у 2-4 больных. За период с 1 января 1986 г. по 31 декабря 1995 г. ЗНС развился у 19 (0,02%) из 78 708 больных, получавших нейролептическую терапию. При этом летальный исход имел место у 2 (10,5%) из 19 больных.

Факторы риска ЗНС
Факторы риска ЗНС остаются до конца не изученными. Известно, что ЗНС может развиваться при лечении нейролептиками больных различных возрастных групп и обоих полов. Чаще ЗНС развивается у лиц среднего возраста. По данным Д.И. Малина (1989), наблюдавшего 77 случаев ЗНС - 32 (41,6%) человека были мужчины и 45 (58,4%) - женщины. Преобладали лица молодого и среднего возраста, 60% были в возрасте старше 30 лет. Наиболее часто ЗНС развивался при назначении нейролептиков с выраженным общим и избирательным антипсихотическим действием и высокой экстрапирамидной активностью - галоперидол, трифтазин, тиопроперазин. Вместе с тем отмечена возможность развития ЗНС и при лечении нейролептиками, не вызывающими выраженных экстрапирамидных побочных эффектов, такими как тиоридазин, клозапин, а также при лечении атипичным нейролептиком рисперидоном. При применении депо нейролептиков ЗНС протекает значительно тяжелее и длится дольше.
Ряд авторов считают, что быстрое наращивание дозы нейролептиков и парентеральный способ их введения повышает риск развития ЗНС, хотя другие не отмечают зависимости между частотой развития ЗНС и способом введения препаратов. Предполагается, что риск развития ЗНС повышается при назначении нейролептиков пролонгированного действия (например, флуфеназина - деканоата).
Описаны многочисленные случаи развития ЗНС, когда больные наряду с нейролептиками принимали антипаркинсонические препараты, и случаи, когда корректоры не назначались. Таким образом, применение антипаркинсонических корректоров не предупреждает развитие ЗНС.
Определенной закономерности в сроках развития ЗНС от момента начала нейролептической терапии не выявлено. Обычно ЗНС развивается в течение первых 3-4 нед с момента начала лечения нейролептиками. Более чем в одной трети случаев развитие ЗНС можно было связать с быстрым наращиванием дозы нейролептиков или добавлением новых препаратов с более мощным антипсихотическим действием и высокой экстрапирамидной активностью, например, при добавлении к аминазину галоперидола. Отмечена возможность развития ЗНС после внезапного прекращения приема психотропных препаратов.
Рис. 1. Изменение температуры тела у больных ЗНС при применении различных методов терапии, p(T1-T3)<0,05

Рис. 2. Изменение мышечного тонуса, оцениваемого по шкале Симпсона-Ангуса при применении различных методов терапии у больных ЗНС, p(T1-T3)<0,05, p(T1-T3)<0,001, p(T2-T3)<0,001

Таблица. Сравнительная эффективность различных методов терапии ЗНС

По мнению большинства исследователей, ЗНС может развиваться у больных с различной формой психической патологии, при неврологических заболеваниях и у психически здоровых лиц при назначении нейролептиков и препаратов, избирательно блокирующих Д2-дофаминовые рецепторы мозга. Однако наиболее часто ЗНС развивается в процессе нейролептической терапии больных шизофренией, аффективными расстройствами и при шизоаффективном психозе. По данным Б.Д.Цыганкова (1997), у всех больных ЗНС были отмечены приступообразнотекущие формы шизофрении - рекуррентная и приступообразно-прогредиентная (по критериям МКБ-9). Результаты наших наблюдений показали, что у всех больных ЗНС до развития осложнения была диагностирована шизофрения или шизоаффективное расстройство.
Согласно данным J.Delay и P.Deniker (1968), впервые описавшим ЗНС, развитие осложнения чаще наблюдалось у лиц, в анамнезе которых имели место церебрально органические вредности (черепно-мозговая травма, психическое недоразвитие, обусловленное перинатальной патологией). По данным J.Levenson (1985), основанным на анализе 50 случаев ЗНС, описанных в мировой литературе за пятилетний период времени, признаки церебральной органической недостаточности в анамнезе встречались у 17 (34%) больных. Специальное контролированное исследование, проведенное Д.И. Малиным (1989) по выявлению факторов риска развития ЗНС, показало, что у больных ЗНС в анамнезе достоверно чаще встречаются безусловно мозговые вредности (родовая травма, асфиксия, черепно-мозговая травма, инфекционные заболевания ЦНС и др.), а также условно мозговые вредности (токсикозы беременности у матери, недоношенность, пороки сердца, гипертоническая болезнь, ревматизм и др.). У больных ЗНС в анамнезе также преобладали антенатальные и перинатальные вредности, что указывало на наличие раннего органического поражения ЦНС. Кроме того, у больных ЗНС в анамнезе чаще выявлялись признаки нейроциркуляторной дистонии и аллергические реакции, что, по мнению автора, указывает на слабость диэнцефальных структур головного мозга и особый "гиперергический" фон.
Ряд авторов считает, что физическое истощение и дегидратация могут вызывать непереносимость нейролептиков и способствовать развитию ЗНС. Предполагается также, что высокая температура окружающей среды и влажный климат увеличивают риск развития осложнения.

Клиника и диагностика ЗНС
Клиническая картина ЗНС характеризуется развитием генерализованной мышечной ригидности с центральной гипертермией, помрачнением сознания с развитием ступора и нарушением гомеостаза с выраженной дегидратацией. Обнаруживаются характерные изменения формулы крови (ускорение СОЭ, лимфопения, умеренный лейкоцитоз без палочкоядерного сдвига), а также повышение в плазме крови активности трансаминаз и креатинфосфокиназы.
Отмечаются также тремор, экстрапирамидная симптоматика, дискинезии, дисфагия, слюнотечение, гипергидроз, тахикардия, повышение и неустойчивость артериального давления (АД), бледность кожных покровов. По данным Д.И. Малина (1989), наиболее ранним признаком ЗНС, важным для ранней диагностики осложнения, является появление экстрапирамидной симптоматики с одновременным обострением психоза по экстрапирамидно-кататоническому типу с преобладанием в клинической картине выраженных кататонических расстройств (ступора с явлениями каталепсии и негативизм).
Течение и исход ЗНС в значительной степени зависят от того, насколько быстро было диагностировано осложнение, отменены нейролептики и назначена поддерживающая терапия, а также от присоединившихся соматических осложнений инфекционно-воспалительного генеза (пневмонии, цистита, пиелонефрита). Прогностически неблагоприятным фактором является присоединение буллезного дерматита, характеризующегося появлением пузырей различной величины в местах, подвергающихся сдавлению, - пояснично-крестцовая область, пятки, локти. Пузыри, наполненные серозно-геморрагическим содержимым, быстро лопаются, и на их месте образуются пролежни с участками некроза, которые быстро нагнаиваются и могут приводить к развитию сепсиса. Возможность появления такого осложнения, по нашим данным, составляет 10-15%. Появление буллезного дерматита сопровождается резким ухудшением состояния больных с нарастанием гипертермии и расстройством гомеостаза. Некоторые авторы рассматривают буллезный дерматит как самостоятельное тяжелое осложнение нейролептической терапии не в рамках ЗНС.
Результаты собственных исследований показали, что в зависимости от тяжести клинических проявлений и выраженности лабораторных сдвигов можно выделить различные варианты течения ЗНС.
Для легкого варианта течения ЗНС характерны следующие признаки: подъем температуры до субфебрильных цифр, умеренные соматовегетативные нарушения (тахикардия до 100 ударов в 1 мин, колебание АД в пределах 150/90-110/70 мм рт.ст.) и сдвиги в лабораторных показателях (повышение СОЭ до 18-30 мм/ч, нормальное или несколько пониженное количество лимфоцитов от 15 до 19%). Отсутствуют нарушения гомеостаза и гемодинамические сдвиги. Психопатологическая картина определяется аффективно-бредовым или онейроидно-кататоническими расстройствами.
Для течения ЗНС средней тяжести характерны повышение температуры тела до фебрильных цифр (38-39?С), выраженные соматовегетативные нарушения (одышка с тахикардией до 120 ударов в 1 мин), существенные сдвиги в лабораторных показателях (повышение СОЭ до 35-50 мм/ч, лейкоцитоз до 10Ј109/л, снижение количества лимфоцитов до 10-15%). Отмечаются умеренно выраженная гиповолемия и гипокалиемия, повышение уровня трансаминаз и креатинфосфокиназы в плазме крови. Психопатологическая картина определяется расстройствами сознания онейроидного и аментивноподобного уровня. Кататоническая симптоматика представлена ступором с негативизмом или оцепенением, с появлением в вечернее время эпизодов возбуждения с импульсивностью, речевыми и двигательными стереотипиями.
При тяжелом течении ЗНС на фоне гипертермии, которая может достигать гиперпиректических цифр, происходит усиление соматовегетативных нарушений (тахикардия достигает 120-140 ударов в 1 мин, одышка до 30 дыханий в 1 мин), нарастают водно-электролитные нарушения, усиливаются гемодинамические расстройства, максимальные сдвиги обнаруживаются в лабораторных показателях (повышение СОЭ до 40-70 мм/ч, лейкоцитоз до 12Ј109/л, понижение количества лимфоцитов до 3-10%, значительное повышение уровня аланиновой и аспарагиновой тренсаминаз, креатинфосфокиназы в плазме крови). Помрачение сознания может достигать аментивного, сопорозного и коматозного уровней. Ступор с оцепенением и негативизмом сменяется нецеленаправленным, ограниченным пределами постели, хаотическим возбуждением или вялым ступором с понижением мышечного тонуса, а в крайне тяжелых случаях - полной обездвиженностью с арефлексией.
Необходимо отметить, что выделение вариантов течения ЗНС по степени тяжести было условным, так как тяжесть течения - понятие динамическое. По сути дела, выделенные варианты течения ЗНС были этапами развития осложнения. В зависимости от прогностически неблагоприятных факторов, адекватности проводимой терапии, присоединения соматических заболеваний течение ЗНС может остановиться на любом из выделенных этапов.
Диагностика ЗНС строится на основании появления связанных с приемом нейролептиков основных симптомов осложнения, описанных ранее, а также характерных изменений в крови (ускорение СОЭ, лимфопения, умеренный лейкоцитоз без палочкоядерного сдвига). DSM-IV дает следующие критерии для диагностики ЗНС.
А. Развитие выраженной мышечной ригидности, в том числе и кататонической с одновременным повышением температуры тела на фоне нейролептической терапии.
В. Наличие двух или более следующих сопутствующих симптомов: потливость, нарушение глотания, тремор, нарушение мочеиспускания, изменение сознания от бредового до коматозного, мутизм, тахикардия, повышение или нестабильность АД, лейкоцитоз, повышение активности креатинфосфокиназы.
С. Симптомы группы А и В не должны быть обусловлены развитием какого-либо неврологического заболевания (вирусный энцефалит, сосудистое или объемное поражение ЦНС), а также приемом других препаратов, которые могут давать сходную с ЗНС симптоматику (фенциклидин, амфетамины, ингибиторы моноаминоксидазы, блокаторы дофаминергических структур и др.)
D. Симптомы группы А и В не должны быть следствием психопатологических состояний, протекающих с кататонической симптоматикой (кататоническая форма шизофрении, аффективные расстройства с кататонической симптоматикой).
Для исключения инфекционно-воспалительных и неврологических заболеваний все больные должны подвергаться тщательному динамическому соматическому, неврологическому и лабораторному обследованию. С целью объективизации диагностики помимо общего и биохимического анализа крови, анализа мочи, особенно в спорных случаях, необходимо проводить исследования спинно-мозговой жидкости, осуществлять посев крови на стерильность. Для исключения воспалительных респираторных заболеваний, которые могли бы явиться причиной лихорадки, необходимо проводить рентгеноскопию и рентгенографию грудной клетки. На инфекционно-воспалительный генез лихорадочной реакции могут указывать специфические воспалительные изменения формулы крови - высокий лейкоцитоз с палочкоядерным сдвигом, а также быстрая нормализация температуры тела после назначения антибактериальной терапии.
В отличие от ЗНС при неврологических инфекционных заболеваниях (вирусный энцефалит, менингит), сосудистых и объемных поражениях ЦНС характерно выраженное усложнение очаговой неврологической симптоматики, а также преобладание общемозговых симптомов (сомнолентности, оглушения, сопора, комы, делириозных расстройств сознания). Для исключения объемного поражения ЦНС в спорных случаях необходимо проведение электроэнцефалографического и М-ЭХО исследований, а также компьютерной томографии.

Патогенез ЗНС
Патогенез ЗНС до настоящего времени остается неизученным. Большинство исследователей объясняет развитие осложнения блокадой дофаминергических структур в базальных ганглиях и гипоталамусе, а не прямым токсическим действием нейролептиков. Ряд исследователей объясняет развитие гипертермии - основного симптома ЗНС - периферическими механизмами, а именно появлением мышечной ригидности и развитием за счет этого гиперметаболического статуса в мышечной ткани, приводящего к повышенной теплопродукции.
Предполагается, что в патогенезе ЗНС важную роль играют иммунологические нарушения и повышение проницаемости гематоэнцефалического барьера, приводящее к нейросенсибилизации организма с последующим аутоиммунным поражением ЦНС и висцеральных органов. Возникающие на определенном этапе течения ЗНС нарушения гомеостаза, в первую очередь водно-электролитного баланса, являются одной из основных причин развития тяжелых нарушений гемодинамики, глубоких расстройств сознания, приводящих к летальному исходу.
Исследования, проведенные нами в последнее время, показали, что в патогенезе ЗНС важную роль играет симпатоадреналовая и серотониновая гиперактивность с повышением содержания в плазме крови норадреналина, серотонина и снижением концентрации предшественника дофамина -3,4-диоксифенилаланина.

Лечение ЗНС
Лечение ЗНС начинают с немедленной отмены нейролептиков и назначения интенсивной инфузионно-трансфузионной терапии, направленной на коррекцию основных параметров гомеостаза: водно-электролитного баланса, гемодинамики, кислотно-щелочного состояния, белкового состава, коагуляционных и реологических свойств крови. Лечение проводят по принципам интенсивной терапии с круглосуточными капельными инфузиями в центральную или периферическую вену. Одной из основных задач инфузионной терапии является борьба с дегидратацией и восстановление электролитного баланса. J.Delay, P. Deniker (1968), впервые описав клиническое проявление ЗНС, предложили терапевтические мероприятия, направленные на его коррекцию. Они указали, что восстановление водного и электролитного баланса с введением большого количества жидкости может предотвратить летальный исход. По нашим данным, объем внутривенно вводимой жидкости в зависимости от степени дегидратации может варьировать от 2,5 до 6 л в сутки. Инфузионную терапию начинают с восполнения объема циркулирующей крови и улучшения ее реологических свойств с помощью белковых и плазмозаменяющих растворов - сухой и свежезамороженной плазмы, альбумина, а также растворов полиглюкина и реополиглюкина. Наряду с этими препаратами вводят гемодез, обладающий наиболее сильным детоксикационным действием. Дальнейшую коррекцию водно-электролитного баланса осуществляют вливаниями солевых растворов, 5% раствора глюкозы, хлорида калия. Чаще всего применяют 5% или 10% глюкозо-инсулино-калиевую смесь, обладающую наиболее высокими способностями для утилизации глюкозы и калия. Назначают также ноотропы, витамины группы В и С, для купирования возбуждения используют реланиум, оксибутират натрия, гексенал.
Помимо этого предпринимают попытки оптимизировать лечение ЗНС в соответствии с имеющимися гипотезами его патогенеза. Так, прежде всего рекомендуется назначение агониста Д 2 -дофаминовых рецепторов бромокриптина.
Препарат обычно назначают внутрь через назогастральные зонды в дозе от 7,5 до 60 мг в сутки.
Другим препаратом, рекомендуемым для лечения ЗНС, является мышечный релаксант блокатор кальциевых каналов саркоплазматического ретикулума поперечно-полосатой мышечной ткани - дантролен . Рекомендуемая доза препарата составляет от 1 до 2 мг на 1 кг массы тела больного. Отмечено, что назначение дантролена в комплексной терапии ЗНС оказывается эффективным у большинства больных.
Проведенное нами сравнительное исследование по эффективности применения бромокриптина и дантролена в комплексной терапии ЗНС показало, что наиболее эффективным препаратом является дантролен. Его применение в комплексе с интенсивной инфузионной терапией способствует существенному повышению эффективности лечения, уменьшению длительности и тяжести течения ЗНС и предотвращению летальных исходов. Бромокриптин назначали в дозе 15 мг в сутки, дантролен - 100 мг в сутки. Результаты проведенного авторами сравнительного исследования представлены в таблице и рис. 1, 2.
Имеется значительное число публикаций, в которых обсуждаются возможность и эффективность применения ЭСТ в лечении ЗНС. Эффективность ЭСТ при ЗНС связывают с воздействием на диэнцефальную область с последующей мобилизацией катехоламинов норадреналина и дофамина в ЦНС. При условии ранней диагностики и своевременной отмены нейролептиков некоторые авторы указывают на возможность критической редукции проявлений ЗНС в ближайшие 1-2 дня с момента начала ЭСТ. Анализ мировой литературы, проведенный S.Mann и соавт. (1990), показал, что положительный эффект ЭСТ имел место у 20 (74%) из 27 больных ЗНС. J.Davis и соавт. (1991) сообщили, что из 29 случаев ЗНС, при которых применяли ЭСТ, положительный эффект имел место в 24 (83%) случаях. Авторы также сообщили, что при применении ЭСТ летальность при ЗНС снизилась с 21 до 10,3%.
По данным Д.И. Малина (1989) и Б.Д. Цыганкова (1997), дополнительное применение ЭСТ на фоне интенсивной инфузионной терапии позволяет значительно повысить эффективность лечения ЗНС. Применение ЭСТ в целом приводит к более быстрому купированию осложнения, более чем в 2 раза сокращает длительность его течения. При этом эффективность терапии в первую очередь зависит от исходной тяжести состояния больных и, главным образом, от глубины измененного сознания. В тех случаях, когда в статусе больных доминируют иллюзорно-фантастические и онейроидно-кататонические расстройства, эффективность ЭСТ бывает достаточно высокой. Если в статусе больных преобладают аментивные расстройства на фоне выраженных изменений в гомеостазе, ЭСТ оказывается малоэффективной и может приводить к ухудшению состояния больных.
Эффективным является применение плазмафереза в комплексной терапии ЗНС. По данным Д.И. Малина (1997), эффективность плазмафереза при ЗНС связана со способностью этого метода лечения в короткие сроки купировать проявления эндотоксикоза с восстановлением гомеостаза общей и иммунобиологической реактивности и выведением из организма больных токсически активных метаболитов биохимической и иммунной природы (продуктов перекисного окисления липидов, "средних" молекул, ауто-и антилекарственных антител, циркулирующих иммунных комплексов). Летальность у больных ЗНС, которым помимо интенсивной инфузионной терапии назначали плазмаферез, составила, по данным автора, 2,4% (1 из 24 больных) по сравнению с летальностью в 10,7% в группе больных ЗНС, которым назначали только интенсивную инфузионную терапию.

Заключение
В статье мы попытались обобщить данные мировой литературы и результаты собственных научных исследований по проблеме ЗНС.
ЗНС является редким, но крайне опасным осложнением нейролептической терапии, приводящим в ряде случаев к летальному исходу больных эндогенными психозами. Значение его клинических проявлений и основных принципов терапии являются важными в первую очередь для практических врачей, которые могут столкнуться с развитием ЗНС в процессе проведения нейролептической терапии у психически больных.

Литература:
1. Caroff S. The neuroleptic malignant syndrome. 1980; 41(3): 79-83.
2. Caroff S., Mann S. Neuroleptic malignant syndrome. // Medical Clinics of North America. 1993; 77: 185-202.
3. Levenson J. The neuroleptic malignant syndrome. // Am J Psychiat 1985; 142(10): 1137-45.
4. Yamawaki S., Yano E., Terakawa N. et al. On the results of a nationwide survey on neuroleptic malignant syndrome. // Hiroshima J Anesthesia 1988; 24(suppl): 52-67.
5. Caroff S Mann S., Lazarus A et al. Neuroleptic malignant syndrome: Diagnostic issues. // Psychiatric Annals. 1991; 21: 130-47.
6. Deng M., Chen G., Phillips M. Neuroleptic malignant syndrome in 12 of 9.792 Chinese inpatients exposed to neuroleptics: A prospective study. // Am J Psychiatry 1990; 147: 1149-55.
7. Keck P., Pope H., Cohen B. et al. Risk factors for neuroleptic malignant syndrome. // Arch Gen Psychiatry 1989; 46: 914-8.
8. Lazarus A., Mann S., Caroff S. The neuroleptic Molignant syndrome and related conditions. // Washington, DC./American Psychiatrie Press Inc 1989.
9. Gelenberg A., Bellinghausen B., Wojcik J., et al. Patients with neuroleptic malignant syndrome histories: What happens when they are rehospitalized? // J Clin Psychiatry 1989; 50: 178-80.
10. Gelenberg A. A prospective study of neuroleptic malignant syndrome in a short-term psychiatric hospital. // Am J Psychiatry 1988; 145: 517-8.
11. Keck P., Pope H.G., Mc Elroy. Declining frequency of neuroleptic malignant syndrome in a hospital population. // Am J Psychiatry 1991; 148: 880-2.
12. Caroff S., Mann S. Neuroleptic malignant syndrome. // Psychopharmacol Bull. 1988; 24: 25-9.
13. Delay J., Deniker P. Drug-induced extrapyramidal syndromes. // Haudbook of clinical neurology. New York, 1968; 6: 248-66.
14. Haberman M. Malignant hyperthermia. An allergic reaction to thioridazine therapy. // Arch intern Med 1978; 138: 800-1.
15. Pope H., Cole J., Choras P., Fulwiler G. Apparent neuroleptic malignant syndrome with clozapine and litium. // J Nerv Ment Dis 1986; 174(8): 493-5.
16. Rosebush P., Stewart T. A Prospective analysis of 24 episodes of neuroleptic malignant syndrome. // Am J Psychiatry 1989; 146: 717-25.
17. Малин Д.И. Клиника и терапия приступообразнотекущей шизофрении, осложненной злокачественным нейролептическим синдромом. // Дисс… канд. мед. наук. М. 1989; 185.
18. Малин Д.И., Козырев В.Н., Недува А.А., Равилов Р.С. Злокачественный нейролептический синдром: критерии диагностики и принципы терапии // Соц. и клин. психиатр. 1997; 7(1): 76-81.
19. Цыганков Б.Д. Клинико-патогенетические закономерности развития фебрильных приступов шизофрении и система их терапии. М. И.А. "Норма" 1997; 232.
20. Равкин Н.Г., Голодец Р.Г., Самтер Н.Ф., Соколова-Левкович А.П. Опасные для жизни осложнения, наблюдающиеся у больных шизофренией при лечении их нейролептическими препаратами. // Вопр. психонаркологии М., 1967; 47-61.
21. Burke R., Fahn S., Weinberg H. et al. Neuroleptic malignant syndrome caused by dopamine-depleing drugs in a patients with Hungtiugton desease. // Neurology 1981; USI: 8.
22. Henderson V., Wooten G. Neuroleptic malignant syndrome: A pathogenic role for dopamine receptor blockade? // Neurology 1981; 31(2): 123-37.
23. Coons D., Hillman F., Marshall R. Treatment of NMS with dautrolene sodium: A case report. // Amer J Psychiat 1982; 138(7): 944-5.
24. Khan A., Jaffe J., Nelson W., Vorrison B. Resolution of neuroleptic malignant syndrome with dantrolene sodium. // J Clin Psychiat 1985; 46(6): 244-6.
25. May D., Morris S., Stewart R. et al. Neuroleptic malignant syndrome: response to dantrolen sodium. // Ann Intern Med 1983; 98(2): 183-4.
26. Renfordt E., Wardine B. Elektrokrampf-und Dantrolen-Behandlung einer akuten febrilen Katatoni: Ein kasuistischer Beitrag. // Nervenarzt 1985; 56(3): 153-6.
27. Кекелидзе З.И., Чехонин В.П. Критические состояния в психиатрии. М. 1997; 362.
28. Чехонин В.П., Морозов Т.В., Морковкин В.М., Кекелидзе З.Н. Иммунохимическое изучение проницаемости гематоэнцефалического барьера при критических состояниях, обусловленных фебрильной шизофренией и острыми алкогольными энцефалопатиями. Мат. 8 съезда невропатол. и психиатр. // М. 1988; З: 132-4.
29. Dhib-Jalbut S., Hesselbrock R., Mouradian M., Means E. Bromocriptine treatment of neuroleptic malignant syndrome. // J Clin. Psychiat 1987; 48(2): 69-73.
30. Sakkas P., Davis J., Janicak P. et al. Drug treatment of the neuroleptic malignant syndrome. // Psychopharmacol Bull 1991; 27: 381-4.
31. Lazarus A. Treatment of neuroleptic malignant syndrome with electroconvulsive therapy. // J Nerv Ment Dis 1986; 174(1): 47-9.
32. Addonizio G., Susman V. ECT. As a treatment alternative for patients with symptoms of neuroleptic malignant syndrome. // Amer J Psychiat 1987; 48(1): 47-51.
33. Hermesh H., Aizenberg D., Weizman A. A successful electroconvulsive treatment of neuroleptic malignant syndrome. // Acts psychiat Scand 1987; 75(3): 287-9.