Острый лимфобластный лейкоз

Острый лимфобластный лейкоз (ОЛЛ) - это группа клинически гетероген­ных клональных злокачественных новообразований из клеток - лимфоидных предшественников, которые обычно имеют определенные генетические и им- мунофенотипические характеристики. Вторичные аномалии клеточной диф-

ференцировки, пролиферации или того и другого приводят к увеличению продук­ции и накопления лимфобластов в костном мозге и инфильтрации лимфатичес­ких узлов и паренхиматозных органов. При отсутствии лечения ОЛЛ быстро ста­новится фатальным заболеванием. Более 80% всех лейкемий у детей имеют лимфоидное происхождение, из них 80% составляют опухоли из предшествен­ников В-лимфоцитов, 1% - состоят из зрелых В-клеток, около 15% происходя! из Т-лимфоцитов и менее 5% имеют неопределенное клеточное происхожде­ние.

Лейкемия была впервые выделена как отдельное заболевание еще в 1845г. Нейман обнаружил, что именно костный мозг отвечает за продукцию красных и белых клеток крови, а Эрлих открыл технологию цитологического окрашива­ния, что позволило начать исследования как нормальных, так и опухолевых кле­ток костного мозга. Первые клинические наблюдения до начала эры химиоте­рапии показали, что все пациенты с острым лейкозом погибают в течение пер­вых двух лет от постановки диагноза.

ОЛЛ является самым частым онкологическим заболеванием детского воз раста и составляет приблизительно 25% от всех злокачественных ново-

образований в педиатрии. Заболеваемость в развитых странах составляет при мерно 30 детей на миллион населения. Меньшая распространенность ОЛЛ отмечается в странах Африки и Средней Азии, чаще он встречается в Китае, Японии, США, Европе. Пик заболеваемости ОЛЛ у детей приходится на воз­раст 2,5-5 лет, чаще заболевают мальчики (соотношение 1,6:1 для В-линей-ного и 4:1 для Т-линейного ОЛЛ). К факторам, возможно способствующим вероятности развития ОЛЛ, можно отнести высокий социоэкономический статус, старший возраст матери к моменту беременности, гибель плода н анамнезе матери (возможные неблагоприятные факторы среды или генети ческая предрасположенность), пренатальную и постнатальную экспозицию к ионизирующей радиации, наличие онкологических заболеваний в семье или лейкемии у сиблинга, синдромы нестабильности хромосом (табл. 113). Однако, отсутствие жестких связей с генетическими факторами и влиянием окружающей среды привело к предположению о том, что развитие ОЛЛ про исходит в результате спонтанной мутации нормальных гемопоэтических кле­ток-предшественников, после чего факторы среды приводят к злокачествен ной пролиферации.

ДиагнозОЛЛ ставится на основании данных анамнеза, физикального обсле­дования, и лабораторных показателей (анализ периферической крови, оценка миелограммы).

Клинические признаки

К основным клиническим признакам ОЛЛ относятся слабость, лихорадка, недомогание, боли в костях и/или суставах, кровоточивость со слизистых по­лости рта, геморрагический синдром на коже, бледность. Лихорадка обычно связана с наличием бактериальной, вирусной, грибковой или протозойной (реже) инфекцией, особенно у детей с глубокой нейтропенией (менее 500 ней-трофилов в мкл). Слабость возникает в результате анемии и интоксикации.

Геморрагический синдром связан как с тромбоцитопенией, так и с внутрисо-судистым тромбозом (особенно при гиперлейкоцитозе) и приводит к появле­нию петехий, экхимозов, кровоизлияний, мелене, рвоте с кровью. Кровотече­ние из желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) обычно вызвано тромбоцитопени­ей, коагулопатией или токсическим воздействием химиотерапии на слизистую ЖКТ.

Лейкемическая инфильтрация надкостницы и суставной капсулы, инфаркты кости и опухолевое увеличение объема костного мозга приводят к появлению болей. При этом на рентгенограммах обнаруживаются характерные изменения, особенно в трубчатых костях, возле крупных суставов. Боли могут возникать и позже, в результате остеопороза или асептического некроза. При диагностике или в процессе длительного лечения преднизолоном, метотрексатом могут воз­никать патологические переломы, особенно позвоночника. Боли и отеки суста-нов могут быть приняты за симптомы ревматоидного артрита или других забо­леваний.

Распространение бластов в лимфатические узлы и паренхиматозные органы приводит к лимфаденопатии, увеличению печени и селезенки, проявляющихся болями в животе, расширению средостения, с развитием синдрома сдавления, увеличению яичек у мальчиков.

Инициальное увеличение яичек отмеча­ется в 5-30% случаев первичного ОЛЛ, это безболезненные, плотные, одно- или двусторонние инфильтра­ты. Настоящая частота поражения яичников неизвестна, но по данным некоторых исследований она состав­ляет от 17 до 35%. Особенно часто)го бывает при гиперлейкоцитозе и Т-клеточном варианте ОЛЛ.

Известны случаи значительного увеличения почек в результате лейкемим^. кой инфильтрации, при этом клинические симптомы поражения почек мо1\м отсутствовать. В процессе терапии почки могут увеличиваться из-за повышг ния уровня мочевой кислоты и других продуктов метаболизма пуринов, кото рые закупоривают почечные канальцы.

Редким осложнением является инфильтрация миокарда и выпотной пери кардит при обструкции путей лимфооттока между эндокардом и эпикардом. Кардиомиопатия может развиваться позже в результате инфекционных ослож нений и применения кардиотоксичных антрациклиновых антибиотиков.

Нарушения со стороны дыхательной системы могут быть связаны с увели­ченными лимфоузлами средостения или тимусом (характерными для Т-клеточ ной лейкемии), лейкемической инфильтрацией легочной ткани или кровоизли­яниями в нее. Иногда сложно дифференцировать эти осложнения с инфекци онным процессом.

Наиболее частым признаком поражения глаз при ОЛЛ является кровоизлия ние в сетчатку, инфильтрация сосудов, отек соска зрительного нерва в резуль­тате нейролейкемии, тромбоцитопении, коагулопатии.

Проявлениями нейролейкемии могут быть симптомы поражения черепно-мозговых нервов, общемозговые, менингеальные симптомы.

Возможно наличие синюшных плотных безболезненных инфильтративных элементов (лейкемид) на коже. Любое повреждение кожных покровов являет­ся входными воротами инфекции, поэтому обычной находкой при диагностике могут быть паронихии, панариции, целлюлит или инфицированные укусы насе­комых и следы инъекций.

Обследование

1. Общий анализ крови: количество лейкоцитов может быть нормальным,
сниженным или повышенным. Часто, но не всегда обнаруживаются блас-
тные клетки, как правило, отмечается гипорегенераторная нормохромная
анемия и тромбоцитопения.

2.Миелограмма: костномозговая пункция должна проводиться минимум из
двух точек для забора достаточного количества диагностического мате­
риала (как правило, у детей это гребни задних и передних подвздошных
костей, у детей до 2 лет - пяточные кости или бугристости большеберцо-
вых костей), желательно под общей анестезией. Для диагностики необ­
ходимо сделать 8-10 мазков из каждой точки, а также набрать материал
для иммунофенотипирования, цитогенетического, молекулярно-генетичес-
кого исследования бластных клеток.

3. Спинномозговая пункция: обязательное диагностическое мероприятие, которое должно проводиться специалистом в условиях седации, и при наличии в периферической крови тромбоцитов неменееЗОтыс./мкл (при

необходимости - перед пункцией провести трансфузии тромбовзвеси). Для приготовления цитопрепарата необходимо не менее 2,0 мл ликвора. Желательно, а при наличии показаний (неврологическая симптоматика) обя­зательно, проведение компьютерной томографии головного мозга. 4. УЗИ брюшной полости и забрюшинного пространства (размеры инфильт­рированных паренхиматозных органов и увеличение лимфатических уз­лов брюшной полости), областей увеличенных лимфоузлов, яичек, орга­нов малого таза

5. Рентгенография грудной клетки (увеличение средостения, выпотной плев­
рит), рентгенография костей и суставов (при наличии показаний).

6. Биохимический анализ крови (увеличение лактат-дегидрогеназы (ЛДГ),
функция почек, печени).

7.ЭКГ,ЭхоКГ.

8. Осмотр окулиста, ЛОР-врача (глазное дно, придаточные пазухи носа).

Диагностика основана на оценке опухолевого субстрата - костного мозга,

При цитологическом исследовании миелограммы обнаруживается, как пра­вило, гиперклеточный костный мозг, с суженными ростками нормального кро­ветворения и инфильтрацией бластными клетками - от 25% до тотального за­мещения костного мозга опухолью.

Морфологическое сходство злокачественных лимфобластов и нормальных клеток-предшественников требует определения процентного соотношения лим­фобластов в мазках костного мозга, окрашенных по Романовскому-Гимза. Мор­фологическая классификация ОЛЛ согласно группе ФАБ (Франко-Америко-Бри-танская кооперативная Группа) на основании размеров, строения ядра, наличия включений и других признаков подразделяет бласты на группы 1_1,12 и 13. Более 90% случаев ОЛЛ у детей относится к варианту И, 5-15% к VI и менее 1% к 13. В настоящее время острый лейкоз со зрелым В-фенотипом (13) относится к группе неходжкинских лимфом, и в данном разделе не рассматривается.

Следующий обязательный этап диагностики - цитохимическое исследова­ние, которое определяет с помощью цитохимического окрашивания принад­лежность клеток к определенной линии дифференцировки. Обязательно ис­пользуют окрашивание на миелопероксидазу, отрицательную в клетках, при­надлежащих к лимфоидной линии дифференцировки. ШИК - реакция на гли­коген помогает дифференцировать лимфоидные бласты вследствие характер­ного гранулярного окрашивания цитоплазмы бластных клеток. Окраска на су-дан черный положительна в миелоидных клетках с типичным расположениег" гранул, а кислая фосфатаза может выявляться при Т-клеточной лейкемии.

Одним их основных исследований, определяющих клеточную принадлежносп бластной популяции и прогноз заболевания, является иммунофенотипирование. Специфические особенности наличия поверхностных и цитоплазматичес-ких антигенов Т- и В-лимфоцитов используются в качестве маркеров для иден­тификации и классификации происхождения и стадии дифференцировки лим-фопролиферативных заболеваний. Использование панели моноклональных антител к кластерам дифференцировки и определение процентного соотноше­ния их экспрессии в бластной популяции, позволяет указать к какой (Т или В) линии относится лейкемический клон у данного больного. В таблицах 114 и 115 приводятся основные кластеры дифференцировки (claster designation, CD), характерные для костномозговых клеток-предшественников Т и В линии. По результатам иммунофенотипирования бластных клеток строится диагноз ОЛЛ согласно современной классификации (таблица 116). Разделение лимфоблас-тов при ОЛЛ на гетерогенные группы соответственно стадиям созревания и им­мунологическим поверхностным маркерам и в настоящее время остается важ­ным прогностическим фактором.

Иммунологическое исследование традиционно применялось для определе­ния клеточной линии при ОЛЛ. Со временем стало возможно на основании дан­ных иммунофенотипирования выделять подгруппы ОЛЛ с разным клиническим поведением. Для ОЛЛ В-линии факторами определения тактики лечения явля­ются возраст, инициальный лейкоцитоз и цитогенетические аномалии. Для Т-клеточного ОЛЛ нет признаков, влияющих на выбор терапии, он сам по себе является прогностически неблагоприятным и требует более интенсивного ле- чения. Как правило, для него характерны более старший возраст, наличие эк­страмедуллярного поражения и высокий лейкоцитоз. У некоторых больных воз­можно присутствие на опухолевых клетках и Т и В-клеточных маркеров одно­временно (CD2+ и CD19+). При изучении этого явления группа CCG показала, что такие пациенты имеют хорошие прогностические показатели, выход в ре­миссию и бессобытийную выживаемость. «Общий» антиген (CALLA, CD10+) экспрессируется на нормальных лимфоидных предшественниках и на нейтрофилах. Наличие его на бластных клетках при ОЛЛ является относительно благо­приятным признаком, особенно в случаях коэкспрессии с CD19 и CD34 или у детей до 1 года с лейкоцитозом менее 100000/мкл. Отсутствие CD1O у детей до 1 года часто ассоциируется ct аномалией и плохим прогнозом.

Таблица 116 Иммунологическая классификация ОЛЛ (Egil,1995)

«Общий» антиген (CALLA, CD10+) экспрессируется на нормальных лимфоидных предшественниках и на нейтрофилах. Наличие его на бластных клетках при ОЛЛ является относительно благо­приятным признаком, особенно в случаях коэкспрессии с CD19 и CD34 или у детей до 1 года с лейкоцитозом менее 100000/мкл. Отсутствие CD1O у детей до 1 года часто ассоциируется ct аномалией и плохим прогнозом. Некото­рые авторы отмечают значение наличия CD45 - общего лейкоцитарного анти-гена (LCA), состоящего из группы высокомолекулярных протеинов, которые се­лективно экспрессируются на поверхности всех гемопоэтических клеток, кро­ме плазматических, тромбоцитов и эритроцитов. Последние исследования по­казали, что CD45 вовлечен в регуляцию клеточного роста и дифференцировки, В-клеточной активации и апоптоза. Отсутствие его экспрессии на бластах боль­ных ОЛЛ является прогностически благоприятным признаком. Клетки 5-20% детей с ОЛЛ также экспрессируют и антигены миелоидной линии дифференци­ровки. Это является отражением либо линейного разнообразия при неопласти­ческой трансформации редких билинейных лимфо/миело-предшественников либо трансформации мультипотентной клетки-предшественницы гемопоэза. Клиническое значение этого феномена остается спорным. Исходы лечения ока­зались одинаковы при использовании современных протоколов лечения и по выходу в ремиссию и по EFS.

Разделение ОЛЛ по клеточным линиям имеет и фармакологическое значе­ние. При изучении в клеточных культурах и на бластных клетках пациентов метаболизма одного из ключевых препаратов терапии ОЛЛ-метотрексата ока­залось, что лейкемические лимфобласты изначально имеют повышенный уро­вень дигидрофолатредуктазы - фермента, инактивирующего метотрексат в клет­ке, причем при Т-ОЛЛ это повышение значительно больше, чем при В-линей-ном. Более того, способность аккумулировать полиглютаматы метотрексата, которые продлевают его цитотоксическое действие, больше выражена при В-линейном ОЛЛ, а при Т-ОЛЛ отмечается дефицит полиглютаматсинтетазы. С дру­гой стороны, наличие при ОЛЛ В-линии менее 50 хромосом или транслокации с вовлечением 12-ой хромосомы приводит к снижению способности лимфобла-стов аккумулировать метотрексат. Как следствие в современных протоколах рекомендуется применение высокодозного метотрексата при Т-ОЛЛ, так как считается, что это может помочь преодолеть резистентность к нему.

В последние годы для изучения лейкемических клеток применяются цито-генетические и молекулярно-генетические методы, позволяющие оценить состояние хромосомного аппарата - количество хромосом и их структурные изменения (транслокации, инверсии, делеции). Наличие цитогенетических ано­малий и ДНК-индекс (соотношение количества ДНК в лейкемических клетках и в клетках с нормальным диплоидным кариотипом) оказались значимым про­гностическим фактором. Выявление клональных аномалий, характерных для клеток опухоли данного пациента, позволяет отслеживать эти клетки в динами­ке заболевания на молекулярно-генетическом уровне и определять минималь­ную резидуальную клеточную популяцию. Идентификация и молекулярная ха­рактеристика генов, регуляция или функция которых может быть повреждена в результате хромосомных изменений, приводит к пониманию молекулярных ос­нов злокачественной трансформации.

Филадельфийская хромосома (Ph-хромосома) - цитогенетическая аномалия, характеризующаяся делецией или транслокацией 22qll. Чаще всего она обна­руживается в виде транслокации t и впервые была описана 40 лет назад мри хроническом миелолейкозе. Ph-хромосома встречается у 3-5% детей и у?5% взрослых больных ОЛЛ. В результате транслокации возникает слияние протоонкогена аЫ с 9-й хромосомы и основного пункта разрыва bcr 22 хромо­сомы и образование протеина р210 (210 kD). Может произойти транслокация ibl к малому пункту разрыва, в результате чего образуется белок р190 (190 kD). Если первый протеин встречается, как правило, при хроническом миелолейко­зе и редко при ОЛЛ, то второй - только при ОЛЛ. 90% детей с t имеют этот гип протеина с активностью тирозинкиназы. Оба белка можно определить с по­мощью полимеразной цепной реакции (ПЦР). Ph+ ОЛЛ имеет плохой прогноз, выживаемость составляет 25-30% у детей и менее 20% у взрослых. Чаще это дети старшего возраста, с гиперлейкоцитозом, ОЛЛ В-линейного фенотипа (CD10+, CD19+, CD34+). Выход в ремиссию может произойти так же, как и у Ph-, но затем возникает ранний рецидив. Многие авторы подчеркивают гетерогенность дан­ной группы пациентов. Дети младше 10 лет, с лейкоцитозом менее 25 тыс./мкл и хорошим ответом на 7 день лечения имеют 50% шанс на выживаемость. Одной из причин плохого прогноза является медленный ответ на терапию индукции почти у половины (46%) больных и высокая частота рецидивов. В плане лече­ния таких пациентов предпочтение отдается аллогенной ТКМ от совместимого родственного донора в первые б месяцев заболевания, что снижает риск ток­сической смерти и рецидива. Ауто ТКМ или ТКМ от неродственного донора не имеют преимуществ перед интенсивной химиотерапией из-за высокой частоты токсических летальных исходов.

Еще одним известным неблагоприятным фактором является наличие транс­локации t. Она, как правило, встречается у детей старше 10 лет с В-линейным фенотипом (CD10+, CD19+, CD34-). Несмотря на интенсивную терапию выживаемость этих больных составляет около 40%.

Особенностью ОЛЛ у детей до 1 года является наличие такого неблагоприят­ного фактора как реарранжировка MLL гена. Локализующийся на хромосоме Ilq23 участок MLL гена связывается с различными протеинами, образуя транс­локации t, t, t. Транслокация t выявляется у 68-81% детей до 1 года с помощью молекулярно-биологических методов (Southern blot, reverse-transcriptase PCR) и является неблагоприятным признаком.

ДНК индекс или плоидия измеряется методом проточной цитофлюориметрии. Гиперплоидия или ДНК индекс >1,16 [более 50 хромосом в опухолевой клетке] встречается у 20% пациентов старше 1 года независимо от инициаль­ного лейкоцитоза и возраста и ассоциируется с хорошим прогнозом. Опреде­ление ДНК индекса проще, чем проведение полного цитогенетического анализа, поэтому этот показатель учитывается практически во всех современных про­токолах лечения ОЛЛ. Предполагают, что при этом значительно больше клеток находится в S фазе, и они более чувствительны к цитостатическим препаратам. Возможно, такие клетки лучше аккумулируют полиглютаматы метотрексата и отвечают на терапию антиметаболитами и L-аспарагиназой, поэтому для этих больных можно исключить токсическую терапию (антрациклины).

Еще одним благоприятным цитогенетическим признаком является наличие транслокации t, в результате чего образуется ген TEL/AML1. Эта трансло­кация встречается у 25% детей, как правило, с common-вариантом ОЛЛ. Присут­ствие TEL/AML1 не связано с повышением чувствительности клеток к лекарствен­ным препаратам in vitro, кроме L-аспарагиназы, применение которой может ока­зать положительное влияние на редукцию опухоли. Экспрессия TEL/AML1 при ОЛЛ - показатель хорошего прогноза и высокой вероятности длительной ре­миссии. Безрецидивная выживаемость таких пациентов может достигать 100%. Однако, есть работы по обнаружению этого гена при рецидивах ОЛЛ - как пра­вило, при поздних рецидивах. Цитогенетические характеристики включены в критерии современной классификации ВОЗ (табл. 117).

Важным прогностическим фактором является оценка минимальной рези-дуальной болезни (MRD), что означает наличие остаточных лейкемических клеток у пациента в ремиссии. Техника выявления MRD заключается в опреде­лении клеток с аномалиями кариотипа с помощью цитогенетических методов (можно обнаружить 1 аномальную клетку на 100 нормальных), или полимераз-

Таблица 117

Прогностические факторы, влияющие на исход терапии ОЛЛ (Pinkel D., 1995)

* ЦНС 1 - отсутствие властных клеток в ликворе

**ЦНС 2 - бластные клетки в ликворе при отсутствии цитоза (< 5 клеток/мкл)

ЦНС 3 - бластные клетки и цитоз в ликворе 5 и более клеток в микролитре

ной цепной реакции - ПЦР (позволяет обнаружить 1 на 10 5 нормальных кле­ток). Очень чувствительным методом является проточная цитофлюориметрия, позволяющая обнаружить клетки с аномальным иммунофенотипом. Определе­ние высокого уровня MRD после индукции ремиссии или перед поддерживаю­щей терапией коррелирует с плохим прогнозом.

Нейролейкемия

Еще в 1944г Эванс указал на наличие явной менингеальной опухолевой ин­фильтрации у детей с ОЛЛ. В 1945г микроскопическое подтверждение лейке-мического поражения центральной нервной системы (ЦНС) было обнаружено на аутопсии у 83% пациентов с ОЛЛ, хотя симптомы его отмечались только в 35% случаев. После внедрения эффективной ранней профилактики нейролей-кемии частота ее клинического проявления снизилась до 10% и ниже.

Лейкемические клетки могут попадать в ЦНС через системный кровоток, пу­тём миграции через венозный эндотелий и в местах петехиальных геморрагии (глубокая тромбоцитопения в момент диагноза ассоциируется с высокой час­тотой нейролейкемии). Альтернативная гипотеза заключается в том, что лейке­мические клетки могут распространяться напрямую из КМ костей черепа пс адвентиции венул и оболочкам нервов в субдуральное пространство и далее в ЦНС. Знание конкретного механизма проникновения клеток может иметь кли­ническое приложение: в случаях прямого проникновения клеток из КМ костей черепа в ЦНС наиболее эффективной является локальная терапия, причём не только краниальное облучение, но и интратекальное введение химиопрепара-тов, в случаях распространения лейкемии через системную циркуляцию боль­шее значение имеет применение системной полихимиотерапии. Конкретный механизм проникновения опухолевых клеток в ЦНС, по всей видимости, зави­сит от типа лейкемических клеток, от присутствия их в системном кровотоке v наличия геморрагического синдрома, от возраста пациента и зрелости гемато-энцефалического барьера. Именно в ЦНС подавляющее большинство опухоле­вых клеток находится вне митотического цикла, и эти клетки могут персистиро-вать в ликворе очень долго - в течение десятков лет. Наличие всего одной бла стной клетки в 1мм 3 ликвора означает, что, по меньшей мере, 10 5 этих клето! присутствуют во всём ликворном пространстве.

Способность лейкемических клеток ЦНС к повторному заселению КМ явля ется важным звеном в концепции нейролейкемии. При отсутствии профилак тики нейрорецидив является наиболее частой причиной неудач терапии и ве дет за собой появление костномозгового рецидива и уменьшение выживаемо сти. При современной терапии изолированные рецидивы ЦНС встречаются < частотой 5-11%. Стандартно раньше с целью профилактики нейропоражения; детей применялась интратекальная терапия вместе с краниальным (краниос

Пинальным) облучением. Высокая частота побочных эффектов лучевой тера­пии, включающих задержку роста, нарушения когнитивных функций, развитие опухолей мозга привело к разработке четких критериев поражения ЦНС и так­тики профилактики нейролейкемии. Многие работы демонстрируют, что интен­сификация интратекальной терапии без облучения предотвращает возникно­вение нейрорецидивов у детей стандартного и среднего риска ОЛЛ. Для интра­текальной терапии применяются комбинации 3-х препаратов (метотрексата, цитозара и преднизолона) в возрастных дозировках. Большое значение при­дается и применению в системной химиотерапии препаратов, хорошо прони­кающих в ЦНС - среднедозовому и высокодозовому метотрексату, дексамета-зону, длительному применению L-аспарагиназы. Однако для пациентов высо­кого риска краниальное облучение остается актуальным, так как даже, несмот­ря на него, у этих больных могут развиваться нейрорецидивы. При включении в группу высокого риска и соответствующем лечении детей с инициальной ней-ролейкемией, этот фактор перестал быть одним из решающих в исходе заболе­вания.

Важным принципом современной педиатрической онкогематологии являет­ся разделение пациентов на группы по интенсивности применяемой терапии, в зависимости от ожидаемого прогноза. Пациенты, которые могут быть вылече­ны с помощью умеренной химиотерапии, не должны получать более тяжелое и токсичное лечение, а для тех, чья вероятная выживаемость невысока, интенси­фикация терапии может быть шансом на излечение. Разделение больных на группы происходит исходя из прогностических характеристик, выделенных на основании предшествующего опыта и внесенных в системы классификации те­рапевтических протоколов, что определяет стратегию терапии и ее интенсив­ность. При всем многообразии исследовательских групп и, соответственно, клас­сификаций, существует общее соглашение по разделению пациентов на груп­пы риска. Так, например, возраст и инициальный лейкоцитоз - легко определя­емые инициальные факторы - оказывают сильное влияние на прогноз пациен­тов с В-линейным ОЛЛ. Известно, что худший прогноз имеют дети в возрасте до 1 года и старше 10 лет, а также пациенты с инициальным гиперлейкоцитозом более 50 000/мкл. Бессобытийная выживаемость (EFS) для этой группы не пре­вышает 65%.

Еще один параметр, который должен исследоваться у всех пациентов - ско­рость первичного ответа на химиотерапию, определяемая по количеству блас-тов в костном мозге и/или крови на 14 (8) день лечения.

В возрасте до 1 года ОЛЛ представляет крайне агрессивную форму (около 4% вновь диагностированных случаев) заболевания, характеризующуюся вы­соким лейкоцитозом, нейролейкозом, увеличением паренхиматозных органов, пре-В-иммунофенотипом бластных клеток, CD10-. В более 50% случаев эти клетки имеют специфические хромосомные аномалии, связанные с длинным пле­чом 11 хромосомы в регионе q23. Исходы терапии у них гораздо хуже, чем в общей популяции больных, (выживаемость всего 20-30%), поэтому в лечении этих больных используют высокодозную терапию цитозаром, при возможности аллогенную ТКМ в первой ремиссии.

Основные принципы лечения острой лимфобластной лейкемии (ОЛЛ) у детей были разработаны еще в конце 60-х годов в США. По сути, они не претерпели изме­нений до сих пор: комплекс терапии всегда включает индукцию ремиссии, где ба­зовыми препаратами являются винкристин и преднизолон; использование эндо-люмбального введения МТХ и краниального облучения с целью профилактики ней­ролейкемии; применение б-меркаптопурина (б-МП) и метотрексата для поддер­живающей терапии в ремиссии. Эти принципы использовались в большинстве про­грамм химиотерапии ОЛЛ. У всех больных применялись четко определенные дозы и комбинации химиопрепаратов в жестко установленные сроки, согласно соответ­ствующему протоколу лечения, подробно регламентирующему детали обследова­ния и тактику проведения цитостатической и сопроводительной терапии.

К концу 70-х годов стало ясно, что с помощью такой терапии можно выле­чить около 50% детей с ОЛЛ. Дальнейший прогресс был связан с определением биологической гетерогенности ОЛЛ и введением международной системы ци­тологической классификации (FAB); с введением системы прогностических факторов, разделением больных на группы риска и разработкой дифференци­рованных программ терапии; с организацией мультицентровых исследований и кооперативных клинических групп; с развитием исследований в области фар-макокинетики различных цитостатических препаратов с целью создания более эффективных режимов химиотерапии; с интенсивным развитием сопроводи­тельной терапии.

Все это привело к созданию следующего поколения программ химиотера­пии ОЛЛ. Большинство современных протоколов лечения острого лимфобластного лейкоза (ОЛЛ) у детей строится на принципах интенсивной инициальной ПХТ для максимального разрушения пула лейкемических клеток. В основе иде­ологии их создания лежит использование цитостатических препаратов в виде сменяющих друг друга комбинаций (ротации), применение высокодозных ре­жимов химиотерапии, а также интенсивной профилактики нейролейкемии с краниальным облучением для большинства больных. Эти достижения позволи­ли в США и странах Западной Европы к концу 80-х годов преодолеть 70% барь­ер 5-летней безрецидивной выживаемости при ОЛЛ у детей. К лучшим прото­колам, применяемым в настоящее время, относятся протоколы, созданные груп­пами BFM и COALL (Германия), а также целый ряд протоколов американских исследовательских групп - DFCI 81-01, POG, CCSG.

Основываясь на результатах лечения по этим программам, а также из опыта, накопленного группой БФМ, в России (НИИ ДГ) был разработан новый прото­кол лечения ОЛЛ у детей, который был назван Москва-Берлин 91 (ALL-MB 91). Основной идеей данной программы химиотерапии являлось представление о ключевой роли оккультной (скрытой) нейролейкемии в происхождении реци­дивов и, следовательно, неудач в лечении ОЛЛ у детей. В связи с этим предни-золон был заменён на дексаметазон, введён режим длительного (в течение не­скольких месяцев) применения аспарагиназы и локальная химиопрофилактика нейролейкемии тремя препаратами в течение 1-го года терапии. Специаль­ными требованиями к новому протоколу был отказ от применения высокодозной интенсивной химиотерапии и, как следствие этого, лечение пациентов в амбулаторных условиях, уменьшение потребности в сопроводительной тера­пии и в трансфузиях компонентов крови, а также отказ от краниального облу­чения у большей части пациентов.

Современное лечение ОЛЛ состоит из нескольких основных фаз: индукция ремиссии с помощью 3 и более агентов, вводимых в течение 4-6 недель, муль-тиагентная консолидация («закрепление») ремиссии и поддерживающая тера­пия, как правило, антиметаболитами в течение 2-3 лет. Обязательным компо­нентом является профилактика и лечение нейролейкемии. Еще в 1965r D.Pinkel предложил обязательное проведение специфической терапии, направленной на санацию ЦНС, учитывая то, что антилейкемические препараты в основном плохо проникают через гематоэнцефалический барьер. Дети с Т-клеточным вариантом ОЛЛ, высоким лейкоцитозом, дети в возрасте до 1 года относятся к группе высокого риска по развитию нейролейкемии. Основными методами про­филактики и лечения нейролейкемии являются интратекальное введение хи-миопрепаратов (метотрексат, цитозар, преднизолон) в возрастных дозировках и краниальное облучение в ранние сроки от начала лечения. Эндолюмбальное введение метотрексата имеет и системное воздействие, поэтому раннее прове­дение первой лечебной люмбальной пункции обязательно для сокращения мас­сы опухоли. Краниальное облучение имеет непосредственные и отдаленные побочные эффекты, поэтому современные исследования по оптимизации ле­чения ОЛЛ направлены на снижение дозы облучения и точное выделение па­циентов низкого риска, для которых лучевая терапия необязательна.

Применение нескольких препаратов в течение одного промежутка времени более эффективно, чем монотерапия, так как цитостатики действуют на раз­личные фазы клеточного цикла, удаляя разные субпопуляции лейкемических клеток и предотвращая развитие лекарственной устойчивости.

Теоретически, терапия должна длиться до тех пор, пока не будет разрушена вся популяция лейкемических клеток, но не дольше. К сожалению, до настоя­щего времени нет надежного метода определения остаточной опухоли, но с помощью рандомизированных клинических исследований было показано, что терапия должна длиться 2-3 года. Необходимость длительной поддерживаю­щей терапии была показана еще в 1950-х годах. Как правило, эта терапия со­стоит из ежедневного приема 6-меркаптопурина и еженедельного введения метотрексата, дозы модифицируются в зависимости от количества лейкоцитов. Переносимость такого режима обычно удовлетворительная, необходимость проведения на этом фоне реиндукционных курсов (например, дексаметазон + винкристин) дискутируется. Показано, что выполнение поддерживающей те­рапии в объеме менее 80% от требуемого (при вынужденных перерывах из-за осложнений или неадекватной дозировке) достоверно увеличивает риск раз­вития рецидива.

При назначении цитотоксических агентов очень важно определить отноше­ния между пациентом и лекарством, что включает как фармакокинетику препа­рата, так и способность больного принять его. Примером таких вариаций явля­ется метаболизм б-меркаптопурина и метотрексата. Эти препараты являются основой поддерживающей терапии при ОЛЛ. Многие исследователи определя­ли корреляцию EFS с концентрацией антиметаболитов (тиогуанин-нуклеотидов и полиглютаматов метотрексата) в эритроцитах периферической крови. Оказа­лось, что дети с повышенным образованием этих метаболитов имеют лучший прогноз.

Основные проблемы в лечении ОЛЛ это: 1) появление все большего числа пациентов с мутантными клонами опухолевых клеток, резистентными к хими­отерапии, 2) поздние побочные эффекты терапии - нарушения роста, нейроэн-докринные проблемы, вторые опухоли, 3) высокая стоимость лечения. Неудачи индукционной терапии связаны с ранней гибелью больных из-за токсически* осложнений или с резистентной опухолью. Подходы к лечению больных, не ответивших на терапию ограниченны, в качестве альтернативного режима ис­пользуют высокодозовый цитозар, вепезид, тенипозид.

Состояние ремиссии определяется как отсутствие бластных клеток в крови, менее 5% бластов в костном мозге с признаками восстановления нормального гемопоэза и менее 5 мононуклеаров в микролитре при анализе спинномозговой жидкости. Быстрое достижение ремиссии обязательно для успеха терапии. У 907с пациентов лейкемические клетки высоко чувствительны к химиотерапии, и ре­миссия достигается в 85-90% случаев. Главной задачей терапии является изле­чение пациента и возвращение его к нормальной социальной жизни и хорошему самочувствию при минимуме побочных эффектов, связанных с лечением. Это трудная задача, так как до сих пор все используемые антилейкемические препа­раты токсичны и недостаточно селективны. Однако достижения в области пони­мания основ биологической и клинической гетерогенности ОЛЛ, молекулярно-биологические исследования обещают расшифровать молекулярный патогенез этого заболевания. Тогда знание о механизме злокачественной трансформации позволит найти более эффективные и менее токсические формы лечения.

Рецидивы ОЛЛ

Победную точку в лечении ОЛЛ у детей можно будет поставить только после значительного улучшения результатов терапии рецидивов. По сравнению с ре­зультатами лечения первичных больных, выживаемость детей с рецидивами ОЛЛ остается низкой. В общем, пятилетняя выживаемость этих пациентов не пре­вышает 35%-40%. Шансы на выздоровление напрямую зависят от разработки новых подходов в полихимиотерапии, вариантов проведения трансплантации костного мозга и т.д. Выделяют изолированные и комбинированные костно­мозговые и экстрамедуллярные (ЦНС, тестикулярные, с инфильтрацией других органов), очень ранние (в течение 6 мес. от постановки диагноза), ранние (до 18 мес. от постановки диагноза) и поздние (через 18 мес. от постановки диаг­ноза). Проблема заключается в том, что в отличие от терапии первичного ОЛЛ, мировой опыт лечения рецидивов с помощью химиотерапии крайне ограни­чен. В немногочисленных публикациях анализируются группы не более 50-100 пациентов. Единственным исключением является серия исследований гер­манской группы BFM, которые начались с 1983 года. К марту 1997 года в рамках этих исследований было проанализированы результаты лечения свыше тысячи больных с первым рецидивом ОЛЛ. Пациенты распределялись на группы риска только в зависимости от локализации рецидива. Программы химиотерапии для лечения рецидивов ОЛЛ были разработаны с учётом знаний, полученных в ходе лечения первичных больных с ОЛЛ как по протоколам серии ALL-BFM, так и по другим международным протоколам, а также с учётом мирового опыта прове­дения интенсивной химиотерапии в онкологии. В основе лечения лежало при­менение двух различных высокодозных комбинаций цитостатиков - терапев­тических элементов (блоков), чередующихся друг с другом с интервалом в 2-3 недели от начала одного до начала другого. Каждый блок химиотерапии вклю­чал в себя высокие дозы метотрексата (HD МТХ) в сочетании с 4-5 другими химиопрепаратами, так называемые терапевтические элементы R1 и R2. В ис­следовании ALL-REZ BFM 90 был добавлен новый терапевтический элемент R3 с использованием высоких доз цитозара. Основные результаты этих исследо­ваний опубликованы. Было установлено следующее:

1. Важнейшими факторами, определяющими прогноз, при первом рецидиве ОЛЛ являются временная точка возникновения рецидива по отношению к инициальному диагнозу ОЛЛ и к моменту окончания поддерживающей терапии (очень ранний, ранний и поздний), локализация (изолирован­ный костномозговой, экстрамедуллярный и комбинированный) и иммуно-фенотип, лейкемических клеток. В зависимости от момента возникновения 10-летняя выживаемость со­
ставляет: при позднем рецидиве - 38%, при раннем - 17%, при очень ран­
нем - 10%.В зависимости от локализации 10-летняя выживаемость составляет при
экстамедуллярном рецидиве - 44%, комбинированном - 34%, изолиро­
ванном костномозговом - 15%.

2.При рецидиве Т-клеточного ОЛЛ долгосрочная выживаемость составляет
9%, при рецидиве ОЛЛ с любым другим иммунофенотипом - 26%.

3.Различий в результатах лечения при использовании разных режимов при­
менения HD МТХ (1грамм/м 2 за 36 ч. против 5 грамм/м 2 за 24 часа) не
обнаружено.

4.Введение терапевтического элемента R3 (высокие дозы цитозара) в ис­
следовании ALL-REZ BFM 90 не улучшило результаты лечения.

7.Профилактическое краниальное облучение при изолированных поздних
костномозговых рецидивах достоверно увеличивает выживаемость на 20-
25%.

8.В исследовании ALL-REZ BFM 90 впервые было достоверно показано вли­
яние интенсивности проведения химиотерапии, а именно длительности
перерывов между блоками (между началом одного и началом следующе­
го за ним терапевтического элемента согласно протоколу не должно про­
ходить более 21 дня). У 66 пациентов с перерывом между первым и вто­
рым блоками менее 21 дня выживаемость составила 40%, а у 65 больных
с перерывом более 25 дней - 20%. Таким образом, интенсивность химио­
терапии определяется не только модификацией доз, но и плотностью про­
ведения терапевтических элементов.

Мультивариантный анализ результатов лечения более 1000 пациентов по протоколам ALL-REZ BFM 83-ALL-REZ BFM 90 показал, что стратификация на груп­пы риска и, соответственно, варианты терапии должны быть пересмотрены. Прежде всего, можно выделить небольшую группу больных с хорошим прогно­зом. Это - пациенты с поздними изолированными экстрамедуллярными реци­дивами, которые составляют не более 5-6% от всех больных (60 из 1188) с первым рецидивом ОЛЛ. Выживаемость в этой группе больных составила 77%. Это так называемая группа S1 в новом исследовании ALL-REZ BFM 95. С другой стороны, примерно 15% (175 из 1188) составляют пациенты группы неблагоп­риятного прогноза с ранними изолированными костномозговыми рецидивами (группа S3). От них необходимо отличать группу больных с особенно неблагоп­риятным прогнозом с очень ранними костномозговыми (изолированными и комбинированными) рецидивами и костномозговыми рецидивами Т-клеточно­го лейкоза (25% всех пациентов - 301 из 1188). Это - группа S4. Выживаемость в группах S3 и S4 составляет всего 1-4%. Хотя результаты лечения – одинаково плохие в обеих группах, значительные различия между двумя группами суще­ствуют в уровне достижения ремиссии и терапевтически обусловленной ле­тальности в периоде индукции. Если для группы S3 ремиссия достигается у 80% пациентов, то в группе S4, только у 50%. Помимо высокой частоты рефрактер­ных случаев и рецидивов очень много больных в группе S4, в отличие от группы S3, погибает от токсичности, связанной с терапией. В то же время в группе S3 низкая выживаемость связана с высоким уровнем повторных рецидивов и, со­ответственно, с короткой длительностью 2-ой ремиссии, редко превышающей 8 месяцев. Наиболее многочисленную группу представляют больные с промежу­точным прогнозом, с поздними изолированными и комбинированными костно­мозговыми рецидивами, с ранними экстрамедуллярными рецидивами и с экст­рамедуллярными рецидивами Т-клеточного лейкоза (652 из 1188 или 55% от всех пациентов). Это группа S2. Выживаемость больных в этой группе состав­ляет в среднем 36%, но может колебаться от 30% до 50%.

Эта стратификация на группы риска лежит в основе протокола ALL-REZ BFM 95. Основной терапевтической идеей данного исследования для пациентов групп S3 и S4 является более интенсивный тайминг химиотерапии в периоде индук­ции и уменьшение токсичности за счёт снижения суммарных дозовых нагрузок цитостатических препаратов. С этой целью была произведена замена первых двух терапевтических элементов R1 и R2 на менее интенсивные блоки F1 и F2 и отказ от терапевтического элемента R3. Основной идеей терапии пациентов с особо неблагоприятным прогнозом (S4) является попытка преодоления резис-тентности опухолевых клеток у части этих больных с помощью новых тестовых комбинаций цитостатиков, включающих такие препараты, как идарубицин и тиотепа. Высокодозная интенсивная химиотерапия у этих пациентов исключа­ется полностью. Решение о целесообразности продолжения химиотерапии пос­ле каждого терапевтического элемента принимается индивидуально в каждом конкретном случае.

Стратификация больных с рецидивами ОЛЛ на группы риска в соответствии с протоколом ALLREZ-BFM 95 представлена в таблице 118. ■

Таблица 118

Определение терапевтических групп S1-S4, в соответствии с терапевтическим протоколом ALL-REZ BFM 95 (Henze G. 1995)

Проводятся исследования по внедрению новых подходов к терапии рециди­вов ОЛЛ - ТКМ, иммунотерапия и т. д. Исследования группы БФМ показали, что для детей с поздним рецидивом оптимальным решением является полихимио­терапия, а ТКМ лучше проводить при раннем (суперраннем) или повторном ре­цидиве, при условии чувствительности опухоли к терапии, так как хорошие ре­зультаты при лечении поздних рецидивов полихимиотерапией имеют преиму­щество перед токсичностью режимов кондиционирования при ТКМ.

Перспективы

Каждый из современных протоколов лечения ОЛЛ ставит свои задачи, реше­ние которых вливается в общее международное течение по оптимизации тера­пии этого заболевания. Так, например, в итальянской версии протокола группы БФМ - AIEOP - исследователи оставили краниальное облучение только для детей с гиперлейкоцитозом более 100 000/мкл и с Т-клеточным вариантом ОЛЛ, до­бившись при этом адекватного контроля над возникновением нейрорециди-вов. Германо-австрийская группа БФМ обнаружила принципиальное значение раннего ответа (сокращения массы опухоли) на предфазу преднизолоном и интратекальным метотрексатом и ввела этот показатель в качестве одного из наиболее информативных прогностических факторов. Основным достижением терапии группы Children"s Cancer Group (CCG) США явилось то, что интенсифи­кация лечения для пациентов среднего риска значительно улучшила результа­ты терапии - бессобытийная выживаемость - event-free survival (EFS) - воз­росла с 75 до 84%(р<0,01), а замена преднизолона на дексаметазон снизила количество нейрорецидивов и повысила общую выживаемость. В протоколах группы Dana-Farber Cancer Institute США внимание уделяется замене обычного краниального облучения на гиперфракционированное, что позволит уменьшить вероятность поздних осложнений. Также эта группа занимается про­блемой ангиогенеза лейкемии и возможности применения антиангиогенных агентов в терапии. В настоящей версии протокола в качестве одного из факто­ров риска исследуется тест на лекарственную чувствительность in vitro (метил-тиазол-тетразолиум - МТТтест) к основным антилейкемическим препаратам -преднизолону, винкристину, даунорубицину и L-аспарагиназе, который пока­зал свое прогностическое значение. Французские последователи протоколов группы БФМ (FRALLE) показали одинаковую эффективность применения высо-кодозного и среднедозного метотрексата для пациентов стандартного и сред­него риска и отсутствие влияния применения колониестимулирующих факто­ров на выживаемость. Северное Общество по детской гематологии и онколо­гии (Норвегия, Дания, Швеция - NOPHO) исследует прогностическое и клини­ческое значение определения минимальной резидуальной болезни в процессе лечения ОЛЛ, а также оптимизацию поддерживающей терапии по фармаколо­гическим параметрам - измерению концентрации метаболитов б-меркаптопу рина и метотрексата. Pediatric Oncology Group (POG) (США) фокусирует свое внимание на минимализации терапии у детей с хорошими инициальными про­гностическими факторами - лейкоцитозом менее 50 000/мкл, возрастом от 1 до 9 лет, ДНК-индексом >1,16,трисомией 4 и 10 хромосом - которые составля­ют 20% от В-линейного ОЛЛ и имеют выживаемость 95%. St. Jude Children"s Research Hospital (SICRH) (США) предлагает индивидуализировать терапию в зависимости от клиренса цитотоксических препаратов. Общей тенденцией яв­ляется уменьшение токсичности проводимой терапии, например, сокращение группы пациентов, нуждающихся в краниальном облучении за счет интенсив­ной интратекальной и системной терапии. Все исследователи предлагают свои варианты лечения пациентов высокого риска: от введения высокодозного ци-тозара у детей до 1 года, до аллогенной трансплантации костного мозга (ТКМ) для всех детей с неблагоприятными прогностическими характеристиками

Литература

1. Карачунский А.И. Современная стратегия терапии ОЛЛ у детей. Докт. дисс. М:
1999.

2. Мякова Н.В. Эффективность терапии и прогностические факторы в мультицент-
ровом исследовании протокола ОЛЛ-БФМ-90М у детей с ОЛЛ. Докт. дисс, М.,
2002.

3. Тимаков A.M. Отдаленные результаты терапии ОЛЛ у детей, Докт. дисс. М., 2003.

4. Pinkel D, Selecting treatment for children with acute lymphoblastic leukemia. J Clin
Oncol 1996, 14(l):4-5.

Pui CH, Acute lymphoblastic leukemia in children. Curr Opin Oncol 2000, 12(1):3-12.

Schorin MA, Blattner S, Gelber RD et al, Treatment of childhood acute lymphoblastic leukemia: results of Dana-Farber Cancer Institute/Children"s Hospital Acute Lymphoblastic Leukemia Consortium Protocol 85-01. J Clin Oncol 1994, 12(4): 740-747.

ОЛЛ – опухоль, развивающаяся из клетки-предшественницы лимфопоэза. У взрослых она бывает редко; в детском возрасте составляет 80% всех форм лейкозов. Пик заболеваемости приходится на возраст 4-5 лет. Заболевают чаще дети с иммунологической недостаточностью, с хромосомными аномалиями.

Различают (Fab, 1976) 3 морфологических варианта ОЛЛ – L 1 , L 2 , L 3 , дифференциальным признаком которых является размер, форма ядер, структура ядерного хроматина, степень выраженности нуклеол, ядерно-плазматические соотношения, вакуолизация цитоплазмы лейкемических клеток. В соответствии с иммунологической классификацией (Приложение) различают по 4 варианта Т-ОЛЛ и В-линейных ОЛЛ . Лейкозные лимфобласты вытесняют миелоидные элементы из костного мозга и замещают их в периферической крови. Обнаруживаются бластные клетки с аномальным кариотипом (анэуплоидия, изменение структуры хромосом). Наиболее важной аномалией является транслокация t (9;22) – филадельфийская хромосома, первоначально описанная как характерная для хронического миелолейкоза. Бласты с такой аномалией встречаются у 5% больных ОЛЛ детей и 30% взрослых. Для пациентов, бласты которых несут подобную транслокацию прогноз неблагоприятный.

В картине крови при ОЛЛ отмечаются анемия, тромбоцитопения, гранулоцитопения, лимфобласты L 1 – L 3 морфологических типов; значительно снижено содержание дифференцированных лимфоцитов – абсолютная лимфопения. При низком уровне лейкоцитов не всегда выявляются бласты. В этом случае только исследование костного мозга может подтвердить диагноз ОЛЛ. Кроме того в его картине присутствуют гипоксический, геморрагический, инфекционно-септический синдромы, паранеопластические симптомы, обусловленные цитокинами, выделяемыми клетками иммунной системы, лейкозными бластами (анорексия, исхудание, остеопороз, костные боли). Обнаруживаются также лимфаденопатия, гепатоспленомегалия, менингеальные явления, нейролейкемия. Наиболее прогностически благоприятна форма L 1 , менее – L 3 ; при L 2 прогноз промежуточный, вероятность стойкой ремиссии 50%.

Хронический лимфоцитарный лейкоз (хлл)

ХЛЛ подразделяется на В- (85% случаев) и Т- формы и является генетически обусловленной опухолью иммунокомпетентной системы, её периферических органов, относится к лимфомам (классификация ВОЗ, 1995). При развитии данного заболевания на уровне предшественницы В- клетки происходит хромосомная аберрация, приводящая к трисомии 12-й хромосомы или структурным нарушениям 6-й, 11-й, 13-й или 14-й хромосом. При этом патологические клетки дифференцируются и превращаются в рециркулирующие В- клетки. Их нормальными клеточными аналогами являются длительно живущие, иммунологически ареактивные, митотически пассивные В- клетки. В результате последующего деления генетически нестабильных лимфоцитов могут появиться их новые мутации и биологические свойства, т.е. субклоны лейкозных клеток, что клинически выражается интоксикацией организма. При этом характерно резкое снижение или извращение гуморального иммунитета, что проявляется снижением содержания в крови иммуноглобулинов, способности к выработке антител и интерферона, а также уменьшением сопротивляемости к бактериальным и вирусным инфекциям. Кроме того лимфоциты отличаются дефектностью иммунологического ответа, снижается их способность к бласттрансформации, появляются извращенные иммунологические реакции, аутоиммунные осложнения, частые инфекционные осложнения, повторные инфекции, отличающиеся затяжным тяжелым течением. В периферической крови возрастает содержание лимфоцитов (до 80 – 90%) с наличием молодых форм (пролимфоциты, иногда лимфобласты). Характерно обнаружение в препарате раздавленных при приготовлении мазка неполноценных лимфоцитов (расплывчатые пятна, остатки ядерного хроматина), обозначаемых как тельца (тени) Боткина – Гумпрехта – Клейна. Они свидетельствуют о повышенной хрупкости лимфоцитов. Количество лейкоцитов при лейкемической форме достигает 100,0 . 10 9 /л и более. По мере развития заболевания прогрессируют анемия и тромбоцитопения, повышается СОЭ. В механизме развития анемии при ХЛЛ существенную роль играют аутоиммунный гемолиз эритроцитов и тромбоцитов, сокращение срока их жизни, связанное с повреждающим действием увеличенной селезенки и отсутствием компенсаторной реакции в ответ на преждевременную гибель эритроцитов в виде повышенной эритропоэтической активности костного мозга.

В стадии бластного криза (терминальная стадия ХЛЛ) резко нарастает число бластных клеток в костном мозге (более 30%) и в крови, возникают тяжелые инфекционные осложнения.

При гистохимических исследованиях выявляются положительная PAS-реакция (на гликоген) в виде гранул, отрицательная реакция на миэлопероксидазу.

Цитогенетическими маркёрами при данном заболевании служатделеция длинного плеча хромосомы 13 (13q ), делеция длинного плеча хромосомы 11 (11q ), трисомия по 12-й хромосоме, удлинение длинного плеча 14-й хромосомы (14q ).

Характерен иммунофенотип – CD 5, CD 19, CD 20, CD 23, CD 24, иногда CD 10, а основным морфологическим субстратом хронического В- лимфолейкоза – CD 5 (положительные В- лимфоциты).

Выделяют следующие основные формы ХЛЛ (А.И. Воробьёв, 2002):

– доброкачественная – выявляется медленно, лимфоузлы и селезёнка увеличены незначительно, их размеры с годами не меняются, характерен очаговый рост опухоли в костном мозге; достоверных сведений о превращении этой формы в злокачественную нет;

– прогрессирующая – несмотря на хорошее самочувствие размеры лимфатических узлов и лейкоцитоз нарастают, узлы мягкие, селезёнка увеличивается; путем трепанобиопсии обнаруживается диффузный рост опухоли в костном мозге; перерождается в злокачественную форму в 1 – 3% случаев;

– опухолевая – характерны большие, образующие плотные конгломераты лимфатические узлы – шейные, подмышечные; лейкоцитоз невысокий (до 50,0 . 10 9 /л), нарастает в течение недель или месяцев, в мазках костного мозга выявляется опухоль, представленная зрелыми лимфоцитами, в лимфатических узлах – диффузное разрастание однотипных клеток со светлыми ядрами; в отпечатках лимфоузлов субстрат опухоли представлен лимфоидными клетками типа пролимфоцитов.

– пролимфоцитарная – в периферической крови выявляется абсолютный лимфоцитоз, преобладают пролимфоциты, селезёнка увеличена, лимфоаденопатия умеренная.

Среди многочисленных онкологических заболеваний крови наиболее распространенным является острый лимфобластный лейкоз . Болезнь начинает свое развитие в костном мозге, затем через лимфу поражает все органы и системы.

Заболевание проявляется неожиданно и характеризуется острым течением. Без соответствующей терапии смерть пациента наступает в течение нескольких месяцев.

На долю острого лимфобластного лейкоза приходится 80% всех случаев злокачественного поражения системы кроветворения.

Чаще всего лейкемия встречается у детей в возрасте 1-7 лет, причем девочки болеют реже, чем мальчики. Среди взрослого населения недуг встречается в десять раз реже. У детей острый лимфобластный лейкоз является первичным заболеванием, в то время как у взрослых проявляется как осложнение другого заболевания крови - хронического лимфоцитарного лейкоза.

Что такое острый лимфобластный лейкоз?