Иммунодепрессивные препараты. Лекарственные средства иммуносупрессивной действия. Иммунодепрессанты - препараты

Иммуносупрессоры – препараты, подавляющие иммунный ответ. К ним относят кортикостероиды, азатиоприн, циклоспорин, производные аминосалициловой кислоты.

Применяются в медицинской практике при аутоиммунных и аллергических заболеваниях, для создания трансплантационного иммунитета и др.

Классификация иммуносупрессоров

• Глюкортикостероиды: преднизолон, дексаметазон
• Ингибиторы калыдиневрина: циклоспорин, такролимус
• Цитостатики: сиролимус (рапамицин), азатиоприн, метотрексат, талидомид, циклофосфамид
• Моноклональные антитела: муромонаб-СйЗ, даклизумаб, базиликсимаб, инфликсимаб, этанерцепт
• Антигистаминные средства

Преднизолон (и метилпреднизолон) является иммуносупрессором выбора при проведении иммуносупрессивной терапии у взрослых и детей. Дексаметазон обладает сходным иммуносупрессивным действием в эквивалентных дозах; однако, в связи с неблагоприятным влиянием на активность ферментов щеточной каемки его применение не рекомендуется.

Азатиоприн/ У человека этот иммуносупрессивный препарат неэффективен, если только пациент уже не получает стероиды. Достижение нужного результата занимает 2­4 недели, а преждевременное прекращение лечения мо­жет привести к рецидиву. В большинстве случаев азатиоприн применяется не как препарат иммуносупрессор первой линии, а в качестве средства, дающего возможность уменьшить дозу стероидов.

Токсическое влияние иммуносупрессора на костный мозг (нейтропения, анемия) отмечается редко, но у некоторых больных оно может развиться в течение нескольких недель.

Детям с воспалительным заболеванием в большей степени показаны другие иммуносупрессоры, такие как хлорамбуцил или циклофосфамид, при отсутствии у них эффекта от монотерапии преднизолоном.

Олсалазин. Представляет собой две 5-АСК молекулы, соединенные диазосвязью, и вновь высвобождающиеся под влиянием кишечных бактерий. Препарат-иммуносупрессор был разработан с целью снижения частоты развития СКК, который рассматривался как побочное действие сульфапиридина в составе сульфасалазина. Олсалазин с успехом применялся, хотя иногда все же сообщалось о развитии СКК.

Балсалазид . Является новым пролекарством (4-аминобензоил-р-аланин-месаламин). Балсалазид активируется с помощью того же механизма, что и сульфасалазин, но его безопасность и эффективность у маленьких больных не изучена.

Месалазин . Представляет собой 5-АСК без других молекул, входящих в состав его аналогов (может также называться месаламином). Для лечения колита у лю­дей существует лекарственная форма иммуносупрессора с медленным вы­свобождением активного вещества в связи с наличием оболочки, растворяющейся в кишечнике. Преждевре­менное высвобождение в тонком отделе кишечника, ве­роятно, способно абсорбироваться и оказывать нефротоксический эффект, но при pH в кишечнике человека большая часть 5-АСК становится активной именно в его толстом отделе. Безопасность пероральных форм иммуносупрессора неизвестна. Клизмы и свечи с месалазином безопасны, но эти формы введения иммуносупрессора не нашли широкого применения.

Иммуносупрессор циклоспорин

Циклоспорин А (ЦсА) – эффективный иммуносупрессор, один из девяти циклоспоринов, выделенных из грибов, является мощным иммуносупрессивным препаратом, применяемым при трансплантации органов и отдельных (ауто) иммунных заболеваний у человека. Может быть нефротоксичным, поэтому в идеале рекомендуется внимательный мониторинг концентрации иммуносупрессора в сыворотке крови.

В гастроэнтерологии ЦсА применялся в качестве монотерапии при лечении анального фурункулеза. Активность иммуносупрессора можно усилить с помощью одно­временного введения кетоконазола, который подавляет его метаболизм в печени. В предварительных исследова­ниях эффективность циклоспорина при ВЗК была непо­стоянной, поэтому его еще нельзя рекомендовать.

Микофенолата мофетил является иммуномодулятором, который применяется для предотвращения отторжения трансплантата. Препарат является антиметаболитом, подавляющим синтез пуринов в лимфоцитах.

Такролимус является антибиотиком класса макролидов, его получают из Streptomyces, препарат подавляет активацию Т-клеток и применяется как иммуносупрессор для предотвращения отторжения трансплантата. У детей он более токсичен, чем циклоспорин, но может применяться местно для лечения фурункулеза.

Иммуносупрессивные лекарственные средства (иммунодепрессанты ) - это препараты различных фармакологических и химических групп, которые подавляют иммунологические реакции организма. Назначают для лечения тяжелых аутоиммунных заболеваний и угнетение реакции отторжения трансплантата, а также для ослабления воспалительных процессов неясной этиологии. Некоторые иммунодепрессанты входят в арсенал противоопухолевых лекарственных средств.

Классификация иммуносупрессивных лекарственных средств:

1. Антиметаболиты: меркаптопурин, азатиоприн, метотрексат, бреквинар, микофе- нолат мофетила, аллопуринол и др.;

2. Алкилирующие соединения: циклофосфан, хлорбутин и др.

3. Антибиотики циклоспорин А, такролимус (FK 506), хлорамфеникол, противоопухолевые (актиномицин: дактиномицин) и др.;

4. Алкалоиды: винкристин, винбластин;

5. ГКС: гидрокортизон, преднизолон, дексаметазон и др.;

6. Антитела: антилимфоцитарной глобулин (АЛГ), антитимоцитарный глобулин (АТГ), моноклональные антитела (ОКТ-3, Симулект, Зенапакс) и др.;

7. Производные различных групп НПВП (ацетилсалициловая кислота, парацетамол, диклофенак натрия, напроксен, кислота мефенаминовая и др.), Ферментные препараты (аспарагиназа), производные 4-аминохинолина (делагил), гепарин, кислота аминокапроновая, препараты золота, пеницилламин и др.

Среди современных методов подавления иммунитета (назначение специфических антигенов и антител, антилимфоцитарной и антимоноцитарнои сывороток, рентгеновское облучение, удаление лимфоидной ткани) предпочтение отдается назначению имуносупресантив как в виде мототерапии, так и в сочетании с другими ЛС.

Фармакодинамика. Действие имуносупресантив на клетки иммунокомпетентных системы является неспецифической. Влияние их направлен на фундаментальные механизмы клеточного деления и ключевые этапы биосинтеза белка в различных клетках, в том числе имунокомпе- тентных. Несмотря на универсальные цитостатические свойства, иммунодепрессанты различаются по направленности действия на определенные этапы иммуногенеза, что важно учитывать при выборе препарата, адекватного каждой конкретной ситуации (рис. 15.1). Фармакология отдельных групп приведена в разд. "Противоопухолевые средства".

Все известные ныне иммунодепрессанты проявляют разную активность. Мягкую имуносупре- сивного действием обладают НПВС, гепарин, препараты золота, пеницилламин, хлорохин и некоторые другие, в связи с чем их нередко называют "малыми" иммуносупрессантами. Умеренный иммуносупрессивным эффект проявляют средние дозы ГКС. Мощными есть цитостатики (препараты, применяемые как противоопухолевые), в частности антиметаболиты и алкилирующие соединения, антитела, антибиотики и др., Которые считают настоящими иммуносупрессоров, или «большими» иммуносупрессантами.

Рис. 15.1. Точки приложения имуносупресантив

Показания. Для выбора иммунодепрессанты общим ориентиром может служить классификация, в которой выделяются 3 основные группы:

I группа объединяет соединения, которые проявляют наиболее выраженный иммуносупрессивным эффект при введении перед антигенной стимуляцией или одновременно с ней. Возможными точками их влияния механизмы распознавания, переработки АГ и передачи информации. К этой группе относятся некоторые алкилирующие соединения, ГКС и др.

II группа препаратов осуществляет иммуносупрессивным эффект при введении через 1-2 суток после антигенной стимуляции, потому что в это время происходит торможение пролифера- тивной фазы иммунного ответа. При их введении в организм в АГ или более чем через неделю после него, иммуносупрессивным эффект не развивается. В эту группу входят антиметаболиты, алкалоиды, актиномицин и большинство алкилирующих соединений.

III группа содержит соединения, которые являются эффективными как до, так и после антигенного воздействия. Они, как правило, несколько точек приложения в цепи иммунного ответа. К этой группе относятся, например, АЛГ, АТГ, циклофосфамид, аспарагиназа.

Следуя этой классификации, препараты I группы следует назначать при трансплантации органов, когда необходимо достижение имунотолерантности с целью предотвращения развития реакции "трансплантат против хозяина". При аутоиммунных заболеваниях, когда необходимо затормозить пролиферативные процессы, в случае длительной сенсибилизации антигеном по типу "цепной реакции", целесообразно применять препараты II или ИН групп.

Спектр препаратов, которые необходимо использовать, и схемы дозирования зависят от специфики расстройств. В таблице 15.3 приведены некоторые аспекты клинического применения иммуносупрессивных средств.

Таблица 15.3

Показания к назначению имуносупресантив

Практический опыт показывает, что иммунодепрессанты легко подавляют первичный иммунный ответ, труднее - вторичную. В связи с этим иммунодепрессанты рекомендуют назначать в самом начале заболевания. Поскольку большинство истинных иммуно супрессоров имеют ограниченное влияние на эффекторные механизмы иммунного ответа, одновременно с ними применяют глюкокортикостероиды или НПВС, которые уменьшают интенсивность эффекторных реакций.

Необходимо отметить, что хотя некоторые препараты, применяемые при химиотерапии рака, используются и для иммуносупрессии, лечение этих категорий больных основано на различных принципах. Разница в характере и кинетике пролиферации опухолевых и иммунных клеток позволяет обеспечить большую избирательность токсического действия препарата в отношении нежелательного иммунного клона при аутоиммунных заболеваниях, чем при лечении опухоли. Для иммуносупрессии цитостатики используют ежедневно в низких дозах. Те же средства при химиотерапии рака назначают прерывисто в больших дозах, вызывает восстановлению иммунитета между "" ударными "курсами.

Назначая иммунодепрессанты, следует помнить, что ряд препаратов (например, азатиоприн, меркаптопурин, дактиномицин, циклофосфамид и т.д.) дозой, меньше лечебную, могут стимулировать отдельные звенья иммунной системы и, таким образом, вместо иммуносупрессорной действия производить иммуностимулирующее действие (эффект "маятника »). Поэтому иммунодепрессанты необходимо назначать такой дозой, которая обеспечивает выраженное торможение иммунитета (пролиферацию). Лечение, как правило, длится от нескольких недель до года и более. Из-за отмены препарата возможны рецидивы или ухудшение течения заболевания. При достижении терапевтического эффекта следует переходить на поддерживающую дозу, которая в 2-3 раза ниже.

Пока невозможно влиять на изолированные клеточные группы и проводить селективную иммунотерапию, поэтому чаще наибольший терапевтический эффект вызывает комбинированное применение иммуносупрессивных средств. Комбинированное лечение позволяет снизить дозы выбранных средств в 2-4 раза против привычных и не только достичь лучшего эффекта, но и лучшего переносимость препаратов.

Побочное действие. Иммуносупрессанты очень токсичны. Итак, если применение имуносу- пресорив при трансплантации органов является жизненно необходимым, то вопрос о целесообразности назначения их для лечения аутоиммунных заболеваний каждый раз должен решаться индивидуально. Назначение иммуносупрессоров следует делать только тогда, когда возможности другой терапии исчерпаны, а шансы на успех превышает риск иму- носупресии.

Осложнения, вызываемые иммуносупрессантами, чрезвычайно опасными и должны учитываться при каждом решении вопроса о целесообразности проведения иммуносупрессивной терапии. Побочные эффекты могут возникать на ранних и поздних сроках после назначения иммуносупрессивной терапии.

На ранних сроках чаще наблюдаются такие осложнения.

1. Нарушение функций костного мозга. Это осложнение вследствие малой селективности имуносупресантив, которые поражают все клетки с высокой митотической активностью. Костный мозг поражается практически у всех больных при длительной терапии с назначением высоких доз. Нарушения гемопоэза особенно часто возникают при лечении метотрексатом и алкилирующими соединениями. При применении средних доз азатиоприна и актиномицина они наблюдаются редко.

2. Нарушение функций желудочно-кишечного тракта. При применении иммуносупрессивных препаратов часто наблюдаются тошнота, рвота, понос. Иногда эти расстройства самостоятельно исчезают даже при длительном лечении. В некоторых случаях возникают желудочно-кишечные кровотечения, особенно это характерно для метотрексата. Для снятия или уменьшения этих побочных эффектов рекомендуют вводить препараты парентерально.

3. Склонность к инфекциям. Наибольшая опасность для возникновения инфекций наблюдается при комбинировании имуносупресантив с кортикостероидами. Следует отметить, что иногда даже на этом фоне могут возникать тяжело протекающего грибковые и бактериальные заболевания. При проведении профилактических прививок иммуносупрессивную терапию отменяют.

4. Аллергические реакции. Чаще всего они возникают при введении имуносупресантив из группы антител и проявляются в виде кожных поражений, медикаментозной лихорадки, эозинофилии.

Нарушения, проявляющиеся на поздних сроках, еще достаточно не изучены. их следует отличать как от проявлений самого заболевания, так и от расстройств, возникающих от приема имуносупресантив:

1. Канцерогенная действие. Цитостатические препараты могут иметь онкогенную действие, так как они приводят к изменениям ДНК и вместе с тем - генетического кода. Одновременно может блокироваться иммунологический контроль за индукцией и ростом опухолевых клеток. Злокачественные опухоли (лимфосаркомы) у больных, подлежащих иммуносупрессии с целью подавления реакции отторжения трансплантата, появляются в 100 раз чаще, чем у остального населения.

2. Влияние на репродуктивную функцию и тератогенный эффект. Иммуносупрессивная терапия может вызвать бесплодие у женщин и мужчин. Это осложнение отмечают от 10 до 70% случаев. Данные о тератогенным действием препаратов не являются однозначными. По крайней мере, рекомендуется избегать беременности в течение хотя бы 6 месяцев после окончания курса лечения.

3. Иммуносупрессанты вызывают задержку роста у детей.

4. Другие осложнения (фиброз легких, синдром гиперпигментации, геморрагические циститы, алопеция). При применении антиметаболитов наблюдаются нарушения функций печени. Алкалоиды барвинка имеют нейротоксическое действие.

Рациональная иммуносупрессивная терапия возможна лишь при условии иммунологического контроля и постоянного наблюдения врача.

Противопоказания. Поскольку иммунные заболевания очень часто имеют неблагоприятное прогнозирования, то противопоказания для проведения иммуносупрессивной терапии являются относительными. Особенно осторожными следует быть при таких ситуаций: наличие инфекции, недостаточная функция костного мозга, снижение функции почек (опасность по кумуляции), беременность, нарушение функции печени, почек, органические нарушения в иммунной системе, онкозаболевания. Следует подходить взвешенно к назначению имуносупресантив детям и подросткам.

• Ранее использовали термины "иммунодепрессия", "иммунодепрессанты" Однако на сегодня общепринятым является корректно определение "угнетение иммунитета" как "иммуносупрессия" ("иммунодепрессанты").
• Лекарственные средства, обозначенные в этой рубрике, не имеют самостоятельного клинического значения, их назначают в комплексной иммуносупрессивной терапии в сочетании с другими иммуносупрессантами, которые относятся к 1-5 й групп.

Применяются для лечения тяжелых, не поддающихся лечению другими препаратами форм ревматоидного артрита, системной красной волчанки, других коллагенозов и аутоиммунных заболеваний.

Некоторые препараты используются для предупреждения реакции отторжения трансплантанта после пересадки органов.

Антиметаболиты

Азатиоприн, Метотрексат, Лефлуномид

Механизм действия

1. Блокирует клеточное деление, в том числе Т- и В-лимфоцитов

2. Тормозит синтез белков, включая антитела

А эти эффекты достигаются в свою очередь у каждого препарата различным способом:

1. Конкуренцией с естественными пуриновыми основаниями РНК и ДНК и вытеснением их из биосинтеза – азатиоприн

2. Антагонизмом по отношению к фолиевой кислоте (витамин Вс), которая принимает участие в синтезе пуриновых и пиримидиновых нуклеотидов – метотрексат

3. “Сшивками” спиралей ДНК в клетках с нарушением процесса редупликации ДНК и клеточного деления – циклофосфамид

Влияние препаратов этого ряда на разные этапы клеточного и гуморального иммунного ответа несколько различаются.

Лечебный эффект развивается довольно медленно и достигает пика примерно через 6 месяцев и до 2 лет с начала терапии.

Принципиальным недостатком этих препаратов является:

1. Общий цитотоксический эффект в отношении тканей с высоким темпом физиологической регенерации. Они подавляют кроветворение и вызывают

Лейкопению

Тромбоцитопению

Кроме того они нарушают регенерацию слизистой ЖКТ, что вызывает ее изъязвление

2. Выраженное подавление иммунитета – противовирусного, противогрибкового

и антибактериального

3. Довольно высока токсичность этих препаратов в отношении печени и почек

4. Циклофосфан кроме всего прочего чаще других препаратов вызывает бесплодие,

обратимое выпадение волос, тошноту и рвоту

Считается целесообразным сочетание таких иммунодепрессантов (со снижением дозировок) с НПВС (ортофен, индометацин), глюкокортикоидами, хингамином. При этом удается достичь лучшей переносимости препарата. Одновременно отмечается более сильное подавление местных иммуновоспалительных процессов в суставах, коже, почках

Азатиоприн – наиболее эффективный и менее токсичный иммунодепрессант. В большей степени подавляет Т-лимфоциты, чем В-лимфоциты. Иногда применяется для подавления реакции отторжения трансплантанта при пересадке органов.

К метотрексату более чувствительны В-лимфоциты. Он сильнее нарушает образование антител. В малых дозах проявляет в большей степени противовоспалительный эффект, чем иммунодепрессивный.

Метотрексат является также активным противоопухолевым средством.

Алкилирующие соединения

Циклофосфамид

Глюкокортикоиды

Преднизолон, Метилпреднизолон

Гормоны надпочечников и их синтетические аналоги (преднизолон, дексаметазон) обладают выраженным и многосторонним иммунодепрессивным действием, которое может быть целью применения этих препаратов или крайне опасной побочной реакцией.

Механизм действия

1. Они подавляют функцию макрофагов

2. Подавляют пролиферацию Т-лимфоцитов (в большей степени) и В-лимфоцитов – в меньшей степени

3. Тормозят их миграцию из мест формирования (тимус, костный мозг) в кровь

4. Слабее других иммунодепрессантов угнетают кооперативный иммунный ответ и продукцию ИЛ-2

5. Снижают цитотоксичность Т-киллеров

6. В больших дозах подавляют синтез иммуноглобулинов плазматическими клетками

7. Обладают мощным и быстроразвивающимся противовоспалительным действием, которое вносит существенный вклад в лечебный эффект при аутоиммунных заболеваниях

Показания к применению

1. Ревматоидные артриты

2. Другие аутоиммунные заболевания

3. При пересадке тканей для предупреждения реакции отторжения трансплантата

Побочные эффекты при терапии глюкокортикоидами

1) Синдром отмены

1. Развивается острая надпочечниковая недостаточность вплоть до шока (коллапса)

2. Обостряются болезни, по поводу которых принимался препарат

3. Кроме того в легких случаях наблюдаются

Бессонница

Потеря аппетита

Тошнота

Головные боли

Раздражительность

Слабость

Миалгии

4. В тяжелых случаях кроме того могут наблюдаться

Нарушение поведения вплоть до психозов

Генерализация процессов воспаления с лихорадкой, легочными инфильтратами,

Воспалением серозных оболочек

Активизация инфекций и т.п.

2) В соответствии с влиянием на углеводный и жировой обмены Гл. могут вызывать

1. Стероидный диабет

2. Утяжелять уже имеющийся диабет

3. Провоцировать переход скрытого диабета в явный

4. Провоцировать переход диабета II-го типа в диабет I-го типа

5. Вызывать синдром Иценко-Кушинга

3) Гл. в разной степени, но при лечении большими дозами, практически все вызывают

1. Задержку натрия и воды

2. Потерю калия

3. Гипохлоремический алкалоз

4. Увеличение ОЦК и как следствие АД

6. Повышенную нагрузку на сердце

4) Снижение иммунитета, в результате чего выявляются скрытые (дремлющие) инфекции

1. Обостряется туберкулез

2. Обостряются другие инфекции, возможна их генерализация

5) Обостряется имевшаяся в прошлом или провоцируется впервые возникновение язвенной болезни желудка

6) При длительном лечении возникает остеопороз

7) Другие осложнения

1. Психическая гиперреактивность

2. Эйфория вплоть до психоза

3. Атрофия кожи и подкожных тканей

4. Повышение внутриглазного давления вплоть до глаукомы

5. Задняя катаракта

6. Похудание

7. Миопатии

8. Задержка роста у детей и т.д. и т.п.

Антибиотики

Циклоспорин А, Сиролимус

Циклоспорин считается иммунодепрессантом нового поколения

Представляет собой антибиотик – циклический полипептид, состоящий из 11 аминокислот.

Механизм действия

1. Особенностью препарата является обратимое и избирательное угнетение клеточного иммунного ответа на ранних этапах.

2. Он подавляет способность Т-хелперов продуцировать ИЛ-2

3. В результате этого Т-клетки остаются в состоянии покоя и не образуются активные клоны Т-лимфоцитов и в первую очередь цитотоксических Т-киллеров, убивающих чужеродные в иммунном отношении клетки пересаженных тканей

4. В отличие от цитостатиков не подавляет кроветворение, пролиферацию клеток слизистой ЖКТ и других тканей

Показания к применению

1. Профилактика отторжения трансплантанта после пересадки костного мозга, почки, печени, сердца и других органов.

2. Возможно использование и при аутоиммунных заболеваниях

3. Препарат начинают вводить внутривенно капельно за 4 – 12 часов до операции трансплантации (при пересадке костного мозга исходную дозу вводят накануне)

4. Внутривенные инъекции продолжают в течение 2 недель

5. Затем переходят на пероральную поддерживающую терапию. Дозировки устанавливают индивидуально.

6. Иногда комбинируют с глюкокортикоидами или другими иммунодепрессантами.

Побочные эффекты

1. Обладают высокой нефротоксичностью

2. Нарушают функцию почек

Препараты антител

Антилимфолин, Муромонаб, Базиликсимаб

В качестве средства, блокирующего реакцию отторжения при пересадке почки, разработан и используется препарат Муромонаб

Он представляет собой моноклональные антитела, которые избирательно взаимодействуют с Т-лимфоцитами человека и инактивируют их

В результате прекращается реакция тканевой несовместимости

Получение таких препаратов достаточно сложно и они слишком дороги для того, чтобы рассматривать их как средства широкого применения

ИММУНОСТИМУЛЯТОРЫ

I. Препараты факторов тимуса и костного мозга

1. Тималин (Тимуса экстракт, Таквитин)

2. Тимоген

3. Миелопид

II. Синтетические препараты

4. Левамизол (Декарис)

5. Инозин пранобекс (Изопринозин)

6. Азоксимера бромид (Полиоксидоний)

7. Анаферон

8. Галавит

9. Глутоксим

III. Цитокины

10. Интерлейкин-2 – Альдеслейкин (Пролейкин, Ронколейкин)

11. Интерлейкин-1β – Беталейкин

12. Интерферон альфа (лейкоцитарный) – Альфаферон (Инферон)

13. Интерферон альфа-2 (2a/2b) – Реаферон (Гриппферон, Виферон)

14. Интерферон альфа-2а – Роферон А

15. Пэгинтерферон альфа-2а (Пегасис)

16. Интерферон альфа-2b – Интрон А (Реальдирон)

17. Интерферон гамма – Ингарон (Имукин)

Индукторы синтеза интерферонов:

1. Меглюмина акридонацетат (Циклоферон)

2. Талорон (Амиксин, Лавомакс)

3. Кагоцел

IV. Препараты микробного происхождения и их синтетические аналоги

1. Лизатов бактерий смесь (Бронхомунал, Имудон, Рибомунил)

2. Ликопид

V. Препараты растительного происхождения

1. Эхинацеи пурпурной экстракт, настойка, сок травы (Иммунал)

VI. Других групп

17. Бендазол (Дибазол)

18. Элеутерококка экстракта жидкий

Варианты дефицита или дисфункции иммунной системы многочисленны и выявление природы и характера этих нарушений составляет одну из главных задач клинической иммунологии.

Препараты тимуса

Являясь центральным органом иммунной системы, тимус вырабатывает несколько пептидных гормонов (8 – 10), которые обеспечивают созревание лимфоцитов и региональных стадий иммунного ответа.

Из тимуса получен ряд экстрактивных препаратов, содержащих комплексы тимических гормонов.

Сейчас начато применение препаратов чистых гормонов тимуса – α-тимозин, тимопептин и другие.

При угнетении или дисфункции иммунной системы (но не при ее параличе) препараты тимуса восстанавливают нарушенную деятельность подобно стимулирующим гормоном тимуса.

Активируются клеточный и Т-зависимый гуморальный иммунитет, фагоцитоз, процессы регенерации тканей и кроветворения.

Тималин

Комплекс полипептидных фракций, выделенных из тимуса крупного рогатого скота

Представляет собой стерильный аморфный лиофилизированный порошок белого или белого с желтоватым оттенком цвета. Хорошо растворим в воде и практически нерастворим в спирте

Фармакологические эффекты тималина

1. Ускоряет пролиферацию и повышает функциональную активность Т-лимфоцитов () и

В-лимфоцитов ()

2. Повышает функциональную активность макрофагов ()

3. Повышает количество и активность натуральных киллеров и лимфокинактивированных киллерных

4. Повышает продукцию иммуноглобулинов ()

Показания к применению тималина

Назначается взрослым и детям в качестве иммуностимулятора и биостимулятора в комплексной терапии заболеваний, сопровождающихся понижением клеточного иммунитета (хронические вирусные, грибковые и бактериальные инфекции):

1. Острые и хронические гнойные процессы и воспалительные заболевания

2. Ожоговая болезнь

3. Трофические язвы

4. При лучевой и химиотерапии при онкологических заболеваниях

5. Посттравматический и послеоперационный периоды

6. Комплексная терапия рожистой инфекции

7. Хронический пиелонефрит

8. Комплексная терапия туберкулёза лёгких

9. Ревматоидный артрит

Форма выпуска: лиофилизированный порошок для инъекционных растворов во флаконах по 0,01 в комплекте с растворителем

Левамизол

СРЕДСТВА ЛЕЧЕНИЯ АЛЛЕРГИЧЕСКИЙ РЕАКЦИЙ НЕМЕДЛЕННОГО ТИПА

Конкурентные антагонисты медиаторов аллергии

I. Н 1 -антигистаминные средства

A. 1-е поколение

1. Дифенгидрамин (Димедрол)

2. Прометазин (Пипольфен, Дипразин)

3. Клемастин (Тавегил)

4. Хлоропирамин (Супрастин)

5. Мебгидролин (Диазолин)

6. Хифенадин (Фенкарол)

7. Диметинден (Фенистил)

B. 2-е поколение

8. Лоратадин (Кларитин)

9. Эбастин (Кестин)

C. 3-е поколение

10. Фексофенадин (Телфаст)

11. Цетиризин (Зиртек)

12. Левоцетиризин ((Ксизал)

13. Дезлоратадин (Эриус)

II. Антилейкотриеновые препараты

14. Зафирлукаст (Аколат)

15. Монтелукаст (Сунгуляр)

16. Зилеутон (Зифло)

Средства, тормозящие высвобождение медиаторов аллергии

1. Стабилизаторы мембран тучных клеток

Кромоны:

1. Кромоглициевая кислота (Кромогексал, Интал)

2. Недокромил (Тайлед)

Кетотифен (Задитен)

2. Ксантины

Теофиллин и его пролонгированные препараты:

6. Теотард

7. Эуфилонг

3. Глюкокортикоиды

8. Преднизолон

9. Беклометазон (Бекотид, Беклокорт)

10. Будесонид (Пульмикорт)

Функциональные антагонисты медиаторов аллергии

I. При бронхоспазме

β 2 -Адреномиметики:

1. Сальбутамол (Вентолин)

2. Фенотерол (Беротек)

М-холиноблокаторы:

3. Ипратропия бромид (Атровент)

4. Тиотропия бромид (Спирива)

Ксантины:

5. Аминофиллин (Эуфиллин)

Глюкокортикоиды:

6. Бетаметазон,

7. Будесонид,

2. При аллергическом рините

α-Адреномиметики:

1. Нафазолин (Нафтизин, Санорин)

2. Ксилометазолин (Галазолин)

3. Тетризолин (Тизин)

4. Оксиметазолин (Називин)

3. При аллергическом энтерите

Спазмолитики:

1. Дротаверин (Но-шпа)

2. Платифиллин

3. Гиосцина бутилбромид (Бускопан)

Антидиарейные средства:

4. Лоперамид (Имодиум) и другие антидиарейные средства

4. При анафилактическом шоке

Адреномиметики:

1.Эпинефрин

2. Допамин

3. Эфедрин

Глюкокортикоиды

4. Преднизолон,

5. При различных аллергических реакциях

Препараты кальция

1. Кальция хлорид,

2. Кальция глюконат,

3. Кальция лактат

Природа и характер аллергических реакций

Конкурентные и функциональные антагонисты медиаторов аллергии, а также вещества, способные тормозить высвобождение медиаторов аллергии тучными клетками, имеют особое значение в терапии острых аллергических реакций немедленного типа (АРНТ)

Гипериммунные реакции немедленного (анафилактического) типа вызываются антигенами (аллергенами) и представляют собой патологически измененную форму гуморального иммунного ответа.

В результате контакта антигена с сенсибилизированными лимфоцитами и образования из В-лимфоцитов активных плазматических клеток, в крови появляются антитела (иммуноглобулины), которые обезвреживают антигены.

В крови вполне здоровых людей обнаруживаются антитела ко многим антигенам, что создает потенциальную возможность возникновения АРНТ при встрече с этими или химически близкими антигенами.

Причины превращения защитной реакции в патологическую неизвестны , но определенное значение имеют наследственные факторы.

При аллергических состояниях происходит сдвиг спектра антител преимущественно в пользу иммуноглобулинов класса Е , которые обладают особым сродством к тучным клеткам и фиксируются на их мембранах

Взаимодействие фиксированных на мембранах тучных клеток антител с циркулирующими антигенами включает механизм “взрывного” освобождения медиаторов аллергии.

Процесс начинается с активации фосфолипазы А 2 и поступления в клетку ионов кальция.

Увеличение концентрации ионов кальция в тучных клетках приводит:

1. К активному выбросу из гранул (дегрануляция) депонированного в них гистамина, серотонина, гепарина и других медиаторов аллергии

2. К отщеплению от фосфолипидов мембран вторичных медиаторов – медленно реагирующей субстанции анафилаксии (МРС-А), простагландинов, факторов активации тромбоцитов и т.п.

3. Активации кининовой системы и образованию брадикинина

В наибольшем количестве тучные клетки обнаруживаются в окружающей вены соединительной ткани легких, кожи, миндалин, в слизистой носоглотки, кишечника.

Именно эти органы обычно являются “воротами” для экзогенных антигенов, и в них чаще всего возникают проявления АРНТ:

1. Бронхоспазм

2. Бронхиальная астма,

4. Конъюктивит,

5. Дерматит,

6. Крапивница и различные сыпи,

7. Отек Квинке,

8. Диарея,

9. Энтерит,

11. Спазм желудка и кишечника и т.п.

Наиболее опасное для жизни, и стремительно нарастающее, проявление аллергии – анафилактический шок , сопровождающийся падением АД, ослаблением сердечной деятельности, бронхоспазмом.

Все эти патологические состояния обусловлены либо прямым действием медиаторов аллергии на гладкомышечные клетки органов, сосудистую стенку, либо индукцией ими аллергического воспаления.

Лекарственные средства, предназначенные для лечения и профилактики АРНТ, могут оказывать свое действие несколькими путями:

1. Вступать в конкуренцию с одним из основных медиаторов аллергии – гистамином –

за его рецепторы на клеточных мембранах

2. Являться антагонистами к другим медиаторам аллергии – МРС-А, брадикинину –

находятся в стадии разработки

3. Тормозить высвобождение медиаторов аллергии тучными клетками

4. Активизировать физиологические реакции, противоположные тем, которые вызываются

медиаторами аллергии (функциональные антагонисты медиаторов аллергии)

Иммунодепрессанты используются для подавления реакций отторжения трансплантатов, для лечения аутоиммунных и аллергических заболеваний, в качестве противоопухолевых средств. Иммунодепрессантное влияние оказывают многие вещества. Классифицируют их следующим образом:

· 1. подавляющие иммунный ответ в целом (например, цитостатики);

Особенно выраженная иммунодепрессивная активность присуща цитостатикам - алкилирующим средствам (циклофосфамид, хлорамбуцил, тиофосфамид, проспидия хлорид), антиметаболитам (6-меркаптопурин, 5-фторурацил), некоторым антибиотикам (дактиномицин). Представители этих групп применяются в настоящее время как иммунодепрессанты. Специфическим иммунодепрессантом является азатиоприн, близкий по строению и действию к 6-меркаптопурину (антиметаболиту). Иммунодепрессивные препараты могут снизить тканевую несовместимость и быть весьма эффективными при лечении аутоиммунных заболеваний. Однако ныне существующие препараты не обладают достаточной избирательностью действия и их применение может сопровождаться побочными явлениями. Иммунодепрессанты (цитостатики, в том числе азатиоприн) должны применяться по строгим показаниям с соблюдением необходимых мер предосторожности. К сожалению, цитостатики действуют как на здоровые, так и на опухолевые клетки(рост опухоли тормозится более действенно). Они действительно подавляют иммунный ответ в целом, влияя как на кроветворение, так и на созревшие клетки. Но этот эффект скорее побочный, так как используют их, главным образом, все-таки в качестве противоопухолевых средств. А. Алкилирующие и интеркалирующие агенты К алкилирующим агентам относят химические соединения, образующие ковалентные связи с нуклеиновыми основаниями. Если в таких веществах имеются две реакционноспособные группировки, то в двунитевой ДНК образуются внутри- и межмолекулярные мостики, что приводит к изгибу двойной спирали. В качестве примера можно привестициклофосфамид и неорганический комплекс цисплатин. Интеркалирующие агенты, такие, как адриамицин встраиваются между плоскостями нуклеиновых оснований за счет нековалентных связей и вызывают локальные изменения пространственной структуры ДНК.Б. Антиметаболиты Антиметаболитами называют ингибиторы ферментов, избирательно блокирующие метаболические пути. Большинство важных в клиническом отношении цитостатиков вмешиваются в биосинтез нуклеотидов. Многие из них являются производными нуклеиновых оснований или нуклеотидов и служат конкурентными ингибиторами соответствующих ферментов. Некоторые антиметаболиты встраиваются в ДНК и тем самым препятствуют репликации. Введенные в организм цитостатики часто действуют опосредовано, т. е. приобретают активность в результате метаболической трансформации. Так, аналог аденина 6-меркаптопурин вначале превращается в мононуклеотид тиоинозинмонофосфат (тИМФ). Из тИМФ через ряд промежуточных стадий получается тдГТФ (серосодержащее производное дГТФ), который встраивается в ДНК где образует поперечные связи и вызывает другие аномалии. Другим активным производным 6-меркаптопурина является S-метил-тИМФ, ингибитор амидофосфорибозилтрансферазы. Гидроксимочевина избирательно ингибирует рибонуклеотид-редуктазу. Как ловушка свободных радикалов это соединение нейтрализует тирозин-радикал, необходимый для функционирования редуктазы. Два других важных цитостатика препятствуют синтезу тимина на стадии дезоксимононуклеотида. Дезоксимононуклеотид, образующийся из 5-фторурацила или соответствующего нуклеозида, ингибирует тимидилат-синтазу. Ингибирование основано на том, что атом фтора в пиримидиновом цикле не замещается на метильную группу. Кроме того, фтор содержащий аналог встраивается в ДНК.

· 2. оказывающие специфическое иммунодепрессивное действие (в т.ч. антилимфоцитарная сыворотка);

Антилимфоцитарная сыворотка - сыворотка крови животного, иммунизированного лимфоцитами животного другого вида или человека (донора). Содержит антитела против донорских лимфоцитов. Подавляет функции лимфоидной ткани и реакциии ммунитета.

· 3. устраняющие реакции, сопровождающие иммунные процессы, обладающие противовоспалительным и лишь частично иммунодепрессивным действием (например, глюкокортикоиды).

Свойствами иммунодепрессантов обладают глюкокортикоиды, которые применяют при пересадке органов и тканей, для лечения аутоиммунных и аллергических заболеваний. Кроме того, они обладают противовоспалительной активностью и их часто назначают при воспалительных процессах.

Показания

1. Тканевая несовместимость при трансплантации органов и тканей. 2. Системная красная волчанка. 3. Тромбоцитопеническая пурпура. 4. Узелковый периартериит. 5. Аутоиммунный гломерулонефрит. 6. Неспецифический язвенный колит. 7. Ревматоидный артрит. 8. Онкологические заболевания.

Побочные эффекты

Наиболее частые побочные реакции - тошнота, рвота, понос, боли в животе, снижение аппетита, которые исчезают после снижения дозы или отмены препарата. Реже встречаются кожные высыпания, изменение клеточного состава крови. В течение первых трех месяцев лечения клеточный состав крови следует контролировать каждые 2-4 недели, затем - каждые 3 месяца. Обладают тератогенным, канцерогенным эффектом, подвляют функцию половых клеток, возможна алопеция, дерматологические реакции, хромосомные аберрации. У мужчин под влиянием лечения может снижаться способность к оплодотворению. Она возвращается к норме через 2 месяца после отмены препарата. Цитостатики подавляют продукцию интерферона, угнетают кроветворение (приводя к лейкопении, тромбоцитопении, анемии и даже панцитопении), возможно понижение общих защитных функций организма, активация вторичной инфекции, развитие септицемии, при длительном применении они могут способствовать развитию злокачественных новообразований.

Иммуносупрессорные средства (иммуносупрессоры) - средства, подавляющие иммунный ответ организма.
Иммуносупрессоры применяют для предупреждения реакции отторжения трансплантанта, а также для подавления аллергических реакций и аутоиммунных процессов.
Иммуносупрессорной активностью обладают вещества различных фармакологических групп.

Классификация иммуносупрессоров

1. Цитостатические средства:

1. Препараты глюкокортикоидов: преднизолон, дексаметазон.
2. Антибиотики с иммуносупрессорной активностью: циклоспорин (Сандим- мун), такролимус.
3. Препараты антител:

В качестве иммуносупрессора из группы цитостатиков наиболее часто применяют азатиоприн.
Азатиоприн (Имуран) представляет собой синтетическое имидазольное производное 6-меркаптопурина. Оказывает иммуносупрессивный и цитостати- ческий эффекты. Иммуносупрессорное действие связано с нарушением активности Т-супрессоров и снижением пролиферации В-лимфоцитов. По механизму действия является антиметаболитом. При пероральном применении в стенке кишечника и в лимфоидной ткани азатиоприн метаболизируется с образованием 6-меркаптопурина, затем превращается в 6-тиоинозиновую кислоту, которая конкурирует с инозиновой кислотой, участвующей в синтезе гуаниловой и аденило- вой кислот. Данный механизм приводит к нарушению синтеза ДНК и блоку редупликации генома клетки в S-фазу клеточного цикла.
Препарат хорошо всасывается из желудочно-кишечного тракта в кровь, его биодоступность составляет 20%, что обусловлено высоким пресистемным метаболизмом азатиоприна. Максимальная концентрации достигается в течение 2 ч. Метаболизируется в печени; tw составляет 5 ч. Выводится с желчью и с мочой.
Применяется для предупреждения тканевой несовместимости при пересадке органов; для лечения аутоиммунных заболеваний - ревматоидного артрита, не- специфического язвенного колита, системной красной волчанки, волчаночного нефрита и др. При назначении препарата возможны: тошнота, рвота, анорексия, лейкопения, тромбоцитопения, кожная сыпь, артралгия, миалгия, инфекции, токсический гепатит.

Механизм иммуносупрессорного действия препаратов глюкокортикоидов связан с угнетением продукции интерлейкинов и пролиферации Т-лимфо- цитов. В отличие от цитостатиков, препараты глюкокортикоидов оказывают более избирательное действие (не оказывают влияния на эритро-, тромбо- и лейкопоэз, в меньшей степени подавляют продукцию В-лимфоцитов).
В качестве иммуносупрессоров применяются синтетические препараты глюкокортикоидов: преднизолон, метилпреднизолон, триамцинолон, дексаметазон, бетаметазон. Синтетические препараты глюкокортикоидов при приеме внутрь быстро всасываются, в крови на 60-70% связываются со специальным транспортным белком транскортином и альбуминами, инактивируются в печени, оказывают более продолжительное действие, чем эндогенные глюкокортикоиды.
В качестве иммуносупрессоров препараты глюкокортикоидов применяют для лечения аутоиммунных заболеваний (ревматизм, ревматоидный артрит, деформирующий остеоартроз, системная красная волчанка, склеродермия, болезнь Бехтерева, гемолитическая анемия и тромбоцитопения и др.), в комплексной терапии - для предупреждения реакции отторжения трансплантата и злокачественных новообразований.
При длительном системном применении препаратов глюкокортикоидов развиваются следующие побочные эффекты: ульцерогенное действие, кушингоидный синдром (ожирение с преимущественным отложением жира в области лица, груди), стероидный диабет, остеопороз, атрофия кожи и мышц, задержка натрия и воды в организме, артериальная гипертензия, обострение хронических инфекций, нарушение менструального цикла, патология ЦНС, катаракта, синдром отмены.
Циклоспорин (Сандиммун) - антибиотик, продуцируемый грибами, представляет собой нейтральный гидрофобный циклический пептид, состоящий из 11 аминокислот. Подавляет продукцию интерлейкина-2, что приводит к угнетению дифференцировки и пролиферации Т-лимфоцитов. Биодоступность при приеме внутрь составляет 30%. Максимальная концентрация достигается через

1. ч. tw у здоровых добровольцев составляет 6,3 ч, а у больных с тяжелыми заболеваниями печени - до 20 ч. Выводится через желудочно-кишечный тракт и почками. Препарат показан для предупреждения аллогенной трансплантации сердца, легких, печени, поджелудочной железы и других органов, при пересадке костного мозга; при аутоиммунных заболеваниях. При назначении препарата могут развиться: нарушение функции почек и печени, потеря аппетита, тошнота, рвота, диарея, панкреатит, повышение АД, головная боль, парестезии, судороги, аллергические реакции, гиперплазия десен, тромбоцитопения, задержка калия "и жидкости.

Даклизумаб - препарат моноклональных антител к рецепторам интерлейкина-2 (ИЛ-2). Подавляет ИЛ-2-зависимую пролиферацию Т-лимфоцитов, угнетает синтез антител и иммунный ответ на антигены. Применяется для профилактики отторжения трансплантата при пересадке почек. Назначается в комбинации с циклоспорином и глюкокортикоидами. Даклизумаб может вызвать следующие побочные эффекты: затруднение дыхания, лихорадку, гипертензию или гипотензию, тахикардию, отеки на ногах, отек легкого, тремор, тошноту, инфекционные осложнения, гипергликемию, артралгию, миалгию, головную боль, бессонницу, диспепсию, диарею.
Взаимодействие иммуносупрессорных средств с другими лекарственными средствами

1. ИММУНОСТИМУЛИРУЮЩИЕ СРЕДСТВА (ИМУНОСТИМУЛЯТОРЫ)

Выпускается в виде 0,005% раствора. Применяется при лечении иммунодефицит - ных состояний.
Все препараты этой группы противопоказаны беременным, миелопид и иму- нофан противопоказаны при наличии резус-конфликта матери и плода.