Гематоэнцефалический барьер защищает. Повреждения гематоэнцефалического барьера. Механизмы проникновения через ГЭБ

По определению Штерн, гематоэнцефалический барьер (ГЭБ, blood-brain barrier (BBB))- это совокупность физиологических механизмов и соответствующих анатомических образований в центральной нервной системе, участвующих в регулировании состава цереброспинальной жидкости (ЦСЖ). Это определение из книги Покровского и Коротько "Физиология человека".

Гематоэнцефалический барьер регулирует проникновение из крови в мозг биологически активных веществ, метаболитов, химических веществ, воздействующих на чувствительные структуры мозга, препятствует поступлению в мозг чужеродных веществ, микроорганизмов, токсинов.

В представлениях о гематоэнцефалическом барьере в качестве основных положений подчеркивается следующее:

1) проникновение веществ в мозг осуществляется главным образом не через ликворные пути, а через кровеносную систему на уровне капилляр - нервная клетка;

2) гематоэнцефалический барьер является в большей степени не анатомическим образованием, а функциональным понятием, характеризующим определенный физиологический механизм. Как любой существующий в организме физиологический механизм, гематоэнцефалический барьер находится под регулирующим влиянием нервной и гуморальной систем;

3) среди управляющих гематоэнцефалическим барьером факторов ведущим является уровень деятельности и метаболизма нервной ткани.

Основной функцией, характеризующей гематоэнцефалический барьер, является проницаемость клеточной стенки. Необходимый уровень физиологической проницаемости, адекватный функциональному состоянию организма, обусловливает динамику поступления в нервные клетки мозга физиологически активных веществ.

Проницаемость гематоэнцефалического барьера зависит от функционального состояния организма, содержания в крови медиаторов, гормонов, ионов. Повышение их концентрации в крови приводит к снижению проницаемости гематоэнцефалического барьера для этих веществ.

Функциональная схема гематоэнцефалического барьера включает в себя наряду с гистогематическим барьером нейроглию и систему ликворных пространств. Гистогематический барьер имеет двойную функцию: регуляторную и защитную. Регуляторная функция обеспечивает относительное постоянство физических и физико-химических свойств, химического состава, физиологической активности межклеточной среды органа в зависимости от его функционального состояния. Защитная функция гистогематического барьера заключается в защите органов от поступления чужеродных или токсичных веществ эндо- и экзогенной природы.

Ведущим компонентом гематоэнцефалического барьера, обеспечивающим его функции, является стенка капилляра мозга. Существуют два механизма проникновения вещества в клетки мозга:

Через цереброспинальную жидкость, которая служит промежуточным звеном между кровью и нервной или глиальной клеткой, которая выполняет питательную функцию (так называемый ликворный путь)

Через стенку капилляра.

У взрослого организма основным путем движения вещества в нервные клетки является гематогенный (через стенки капилляров); ликворный путь становится вспомогательным, дополнительным.

Морфологическим субстратом ГЭБ являются анатомические элементы, расположенные между кровью и нервными клетками (так называемые межэндотелиальные контакты, охватывающие клетку в виде тесного кольца и препятствующие проникновению веществ из капилляров). Отростки глиальных клеток (концевые ножки астроцитов), окружающие капилляр, стягивают его стенку, что уменьшает фильтрационную поверхность капилляра, препятствует диффузии макромолекул. Согласно другим представлениям, глиальные отростки являются каналами, способными избирательно экстрагировать из кровотока вещества, необходимые для питания нервных клеток, и возвращать в кровь продукты их обмена. Важное значение в функции ГЭБ придается так называемому ферментному барьеру. В стенках микрососудов мозга, окружающей их соединительнотканной стромы, а также в сосудистом сплетении обнаружены ферменты, способствующие нейтрализации и разрушению поступающих из крови веществ. Распределение этих ферментов неодинаково в капиллярах разных структур мозга, их активность изменяется с возрастом, в условиях патологии.

Человека занимают травмы. И лишь незначительную часть поражений вызывают непосредственно заболевания ЦНС.

В силу некоторых своих особенностей нервная система является весьма интересной с точки зрения науки. Все дело в том, что анатомия крайне сложна для понимания. Составляющие ее основу нервные волокна имеют собственное, отличное от других тканей организма человека, строение.

Одной из основных особенностей является крайне низкая способность к регенерации. Нельзя сказать, что поврежденные нервы не восстанавливаются, но восстановление их происходит очень медленно и требует наличия определенных условий.

Еще одной особенностью нервной системы, в общем, и ЦНС в частности является гематоэнцефалический барьер (ГЭБ).

Ни для кого не секрет, что головной и спинной мозг находятся в специальной жидкости, близкой по составу к однако отличающейся от него содержанием различных фракций белков и микроэлементов. Спинномозговая (или цереброспинальная) жидкость образуется из крови и лимфы под действием особого «фильтра», роль которого выполняет гематоэнцефалический барьер.

Специальные клетки с межэндотелиальными контактами препятствуют проникновению в эту жидкость. Сегодня ученые до конца не выяснили, как происходит регуляция фильтрующей способности барьера, но достоверно известно, что пропускная его способность меняется при изменении метаболической активности мозга. Кроме этого, гематоэнцефалический барьер имеет отличия в разных отделах мозга, что обусловливает различную способность его к фильтрации жидкостей (крови и лимфы).

Проведенные исследования показали, что часть веществ проникает через ГЭБ преимущественно из кровеносных сосудов, другая их часть - из системы, а остальные способны поступать из обеих сред с одинаковой скоростью. Собственная, уникальная и неизученная пока система саморегуляции состава спинномозговой жидкости обеспечивает поступление веществ в том количестве, какое нужно центральной нервной системе. Так происходит с регуляцией объема жидкой части, количества и состава белков, а также состава поступающих ионов (последние представлены калием и натрием).

Для чего необходим гематоэнцефалический барьер?

В первую очередь его действие направлено на создание относительно изолированной среды для центральной нервной системы, но еще он выполняет и защитную функцию, предотвращая проникновение в ликвор бактерий и вирусов из тока крови или лимфы. Важно понимать, что в случае нарушений в функционировании ГЭБ последствия будут весьма серьезными. Так, проникшие в ликвор бактерии приводят к менингитам, энцефалитам и прочим воспалительным процессам мозговых оболочек и тканей мозга.

Ряд исследований, проведенных специалистами, продемонстрировал возможность воздействовать на пропускную способность гематоэнцефалического барьера различными препаратами. Кроме этого, у используемых ранее лекарственных средств начали выявлять данную особенность. Сегодня врачам хорошо известно, какие медикаменты и как влияют на ГЭБ. Более того, мы научились использовать данные свойства во благо человека.

Таким образом, гематоэнцефалический барьер выполняет ряд весьма значимых функций, которые поддерживают оптимальное состояние внутренних органов челвоечесокго организма. Однако стоит понимать, что такие особенности барьера делают его весьма чувствительным как к травмам, так и к различным патологическим состояниям, именно поэтому так важно понимать и учитывать эти аспекты при профилактике и лечении болезней.

Все большее количество заболеваний ученые объясняют нарушением функций гематоэнцефалического барьера (ГЭБ). Его патологическая проницаемость развивается практически при всех видах патологии ЦНС. С другой же стороны, для обеспечения проникновения некоторых препаратов в мозг преодоление ГЭБ становится первоочередной задачей. Методики, позволяющие целенаправленно преодолевать защитный барьер между кровеносным руслом и мозговыми структурами, могут дать существенный толчок в терапии множества заболеваний.

В одном из своих знаменитых экспериментов с красителями ныне всем известный ученый Пауль Эрлих обнаружил в конце XIX века интересный феномен, который занимает умы ученых и по сей день: после введения в кровь подопытной мыши органического красителя, наблюдая в микроскоп клетки различных органов, в том числе и клетки, относящиеся к органам центральной нервной системы, Эрлих отметил, что краситель проник во все ткани, за исключением головного мозга. После того, как помощник ученого сделал инъекцию красителя непосредственно в мозг, наблюдаемая в микроскоп картина была прямо противоположна: вещество мозга было окрашено красителем в темный фиолетово-синий цвет, тогда как в клетках других органов красителя обнаружено не было. Из своих наблюдений Эрлих заключил, что между мозгом и системным кровотоком должен существовать некий барьер.

Через полвека после открытия Пауля Эрлиха, с появлением более мощных микроскопов, позволяющих наблюдать объекты с увеличением в 5000 раз большим, чем позволял микроскоп, используемый Эрлихом, удалось действительно идентифицировать гематоэнцефалический барьер. Он кроется в стенках многокилометровой сети кровеносных сосудов, снабжающей каждую из сотни миллиардов нервных клеток человеческого мозга. Как и все кровеносные сосуды, сосуды головного мозга выстланы изнутри эндотелиальными клетками. Однако эндотелиоциты, входящие в состав нейроваскулярной единицы головного мозга, прилегают друг к другу плотнее, чем на протяжении остального сосудистого русла. Межклеточные контакты между ними получили название „tight junctions“ (плотные контакты). Возможность формирования компактного нефенестрированного монослоя, экспрессия высокоспециализированных транспортных молекул и белков клеточной адгезии позволяют эндотелиоцитам поддерживать низкий уровень трансцитоза. Также эндотелий находится под действием регуляции со стороны перицитов, астроцитов, нейронов и молекул внеклеточного матрикса, что дает понять, что ГЭБ – это не просто слой эндотелиоцитов, а активный орган, включающий в себя разные типы клеток. Такое взаимодействие клеток, обеспечивающее барьерную функцию, препятствуя свободному перемещению жидкостей, макромолекул, ионов, объясняет, почему же ни краситель Пауля Эрлиха, ни некоторые лекарственные препараты не могут проникнуть из крови в ткани мозга.

Еще до того, как наличие ГЭБ стало явственным, врачи и ученые осознавали его значение. И вмешиваться в функционирование этого барьера считалось плохой идеей. Со временем это представление менялось, поскольку ГЭБ оказался высокоактивной структурой. Клетки с обеих сторон барьера находятся в постоянном контакте, оказывая взаимное влияние друг на друга. Разнообразные внутриклеточные молекулярные сигнальные пути определяют пропускную способность ГЭБ по отношению к разного типа молекулам (тут хотелось бы вспомнить сигнальный путь Wnt, координирующий множество процессов, связанных с дифференцировкой клеток, участвующий и в поддержании целостности ГЭБ). Лейкоциты, например, долгое время считавшиеся слишком крупными клетками для проникновения через ГЭБ, на самом деле преодолевают его, осуществляя «иммунологический надзор». Микроскопическая техника и сами микроскопы и сейчас не останавливаются в развитии, постоянно усложняются и открывают все больше возможностей для визуализации тонко устроенных структур живого организма. Например, использование двухфотонного микроскопа позволяет наблюдать живую ткань коры головного мозга на глубине около 300 мкм, что и было осуществлено доктором медицинских наук Майкен Недергаард из университета Рочестера. Ею были проведены следующие манипуляции: часть черепа мыши была удалена, затем была произведена инъекция красителя в кровеносное русло, что и позволило наблюдать ГЭБ в действии в реальном времени. Исследовательнице удалось отследить, как отдельные клетки перемещались из кровотока через стенку капилляров – через тот самый слой эндотелиальных клеток, который еще буквально 20 лет назад считался для них непроницаемым.

До того же, как был сконструирован двухфотонный микроскоп, исследователи пользовались классическими методами: например, наблюдали через микроскоп мертвые клетки ткани, что давало не много объяснений касательно функционирования ГЭБ. Ценно же наблюдение работы ГЭБ в динамике. В ряде экспериментов Недергаард и ее коллеги стимулировали определенную группу нервных клеток, с помощью чего была обнаружена невероятная динамичность ГЭБ: окружающие нейроны кровеносные сосуды расширялись при стимуляции нервных клеток, обеспечивая усиленный приток крови, поскольку стимулируемые нейроны начинали распространять потенциал действия; при снижении раздражающих импульсов сосуды сразу снова сужались. Также при оценке функций ГЭБ важно уделять внимание не только эндотелиоцитам, но и уже упомянутым астроцитам и перицитам, которые окружают сосуды и облегчают взаимодействие между кровью, эндотелием и нейронами. Не стоит недооценивать и циркулирующие вокруг клетки микроглии, поскольку дефекты их функций могут играть не последнюю роль в возникновении нейродегенеративных заболеваний, т.к. в этом случае ослабляется иммунная защита ГЭБ. При гибели эндотелиоцитов – по естественным причинам или вследствие повреждения – в гематоэнцефалическом барьере образуются «бреши», и эндотелиальные клетки не в состоянии сразу же закрыть данный участок, поскольку формирование плотных контактов требует времени. Значит, эндотелиоциты на этом участке должны быть временно замещены каким-то другим типом клеток. И именно клетки микроглии приходят на помощь, восстанавливая барьер, пока эндотелиальные клетки полностью не восстановятся. Это было показано в эксперименте командой доктора Недергаард, когда через 10-20 минут после повреждения капилляра головного мозга мыши лазерными лучами клетки микроглии заполнили повреждение. По этой причине, одна из гипотез, с помощью которой ученые пробуют объяснить возникновение нейродегенеративных заболеваний, – это нарушение функции микроглиальных клеток. Например, роль нарушений ГЭБ подтверждается в развитии атак рассеянного склероза: иммунные клетки в большом количестве мигрируют в ткани мозга, запуская синтез антител, атакующих миелин, вследствие чего разрушается миелиновая оболочка аксонов.

Патологическая проницаемость ГЭБ также играет роль в возникновении и течении эпилепсии. Уже достаточно давно известно, что эпилептические припадки связаны с преходящим нарушением целостности ГЭБ. Правда, до недавнего времени считалось, что это последствие приступов эпилепсии, а не причина. Но с получением новых результатов исследований эта точка зрения постепенно изменилась. Например, по данным лаборатории университета Амстердама, частота припадков у крыс повышалась соответственно открытию ГЭБ. Чем более выраженным было нарушение барьера, тем более вероятно у животных развивалась височная форма эпилепсии. С этими данными коррелируют также результаты, полученные в Кливлендской клинике (США) при проведении испытаний на свиньях, а также на примере людей: в обоих случаях судорожные припадки происходили после открытия ГЭБ, но никогда — до этого.

Также ученые занимаются и взаимосвязью функционирования ГЭБ с болезнью Альцгеймера. К примеру, удалось идентифицировать два белка ГЭБ, которые, вероятно, играют роль в развитии данного заболевания. Один из этих белков – RAGE – опосредует проникновение молекул бета-амилоида из крови в ткань головного мозга, а другой – LRP1 – транспортирует их наружу. Если равновесие в деятельности этих белков нарушается, формируются характерные амилоидные бляшки. И хотя применение этих знаний для терапии еще только в будущем, есть дающие надежды результаты: на модели мышей удается предотвратить отложение бета-амилоида, заблокировав ген, ответственный за синтез RAGE-белков в эндотелиальных клетках. Возможно, препараты, блокирующие белок RAGE, работа над созданием которых уже ведется, будут иметь сходный эффект и у человека.

Помимо проблемы восстановления целостности ГЭБ, другая проблема, связанная с его функционированием – это, как уже было сказано, переправление лекарственных препаратов через преграду между кровотоком и мозгом. Обмен веществ, осуществляемый через ГЭБ, подчиняется определенным правилам. Чтобы пересечь барьер, вещество должно либо по массе не превышать 500 кДа (этому параметру соответствует большинство антидепрессивных, антипсихотических и снотворных средств), либо использовать естественные механизмы для перехода ГЭБ, как это делает, например, L-дофа, представляющая собой предшественник дофамина и транспортируемая через ГЭБ специальным переносчиком; либо вещество должно быть липофильным, поскольку аффинитет к жиросодержащим соединениям обеспечивает прохождение через базальную мембрану. 98% препаратов не выполняют и по одному из этих трех критериев, а значит, не могут реализовать свой фармакологический эффект в мозге. Вышеперечисленные критерии технологи безуспешно пытаются реализовать в ходе разработки лекарственных форм. Хотя жирорастворимые формы легко проникают через ГЭБ, некоторые из них тут же снова выводятся обратно в кровоток, другие застревают в толще мембраны, не достигая конечной цели. Кроме того, липофильность не является избирательным свойством мембран ГЭБ, а потому такие препараты могут практически без разбора проходить через мембраны клеток любых органов организма, что тоже, безусловно, минус.

Способы преодоления гемато-энцефалического барьера

Настоящим прорывом стало использование хирургического метода преодоления ГЭБ, разработанного нейрохирургом из Техасского университета в Далласе. Метод заключается во введении гиперосмолярного раствора маннита в ведущую к мозгу артерию. За счет осмолярного воздействия (количество растворенного вещества в гиперосмолярном растворе маннита превышает таковое внутри эндотелиальных клеток, поэтому, по закону осмоса, вода перемещается в сторону большей концентрации растворенного вещества) эндотелиоциты теряют воду, сморщиваются, плотные контакты между ними разрываются, и образуется временный дефект в ГЭБ, позволяющий вводимым в ту же артерию препаратам проходить в ткань мозга. Такое временное открытие ГЭБ длится от 40 минут до 2-х часов, после чего происходит восстановление эндотелиоцитов и контактов между ними. Такая методика оказывается спасительной для пациентов с диагностированными опухолями головного мозга, когда опухоль хорошо откликается на химиотерапию, но только в том случае, пока химиотерапевтический препарат достигает ткани мозга и накапливается в зоне инфильтрации злокачественных клеток в необходимой концентрации.

Это только один из способов преодоления ГЭБ. Существуют не менее интересные способы, они обзорно представлены на схеме внизу. Надеюсь, ознакомившись с ними, кто-то захочет углубиться в тему, чтобы разобраться в возможностях манипуляций с гематоэнцефалическим барьером и тем, как именно контроль над его функционированием может помочь в борьбе с различными заболеваниями.

Источники:
Engaging neuroscience to advance translational research in brain barrier biology – полный текст статьи, выдержки из которой использовались в посте, об участии ГЭБ в развитии различных заболеваний и способы его преодоления
J. Interlandi Wege durch die Blut-Hirn-Schranke, Spektrum der Wissenschaft, spezielle Auflage, 2/2016
Blood-Brain Barrier Opening – обзор способов открытия ГЭБ
Эндотелиальные прогениторные клетки в развитии и восстановлении церебрального эндотелия – о формировании и моделировании ГЭБ

В представлениях о гематоэнцефалическом барьере в качестве основных положений подчеркивается следующее: 1) проникновение веществ в мозг осуществляется главным образом не через ликворные пути, а через кровеносную систему на уровне капилляр - нервная клетка; 2) гематоэнцефалический барьер является в большей степени не анатомическим образованием, а функциональным понятием, характеризующим определенный физиологический механизм. Как любой существующий в организме физиологический механизм, гематоэнцефалический барьер находится под регулирующим влиянием нервной и гуморальной систем;

3) среди управляющих гематоэнцефалическим барьером факторов ведущим является уровень деятельности и метаболизма нервной ткани. Основной функцией, характеризующей гематоэнцефалический барьер, является проницаемость клеточной стенки. Необходимый уровень физиологической проницаемости, адекватный функциональному состоянию организма, обусловливает динамику поступления в нервные клеткимозга физиологически активных веществ.

Через стенку капилляра.

ГЭБ рассматривают в качестве саморегулирующейся системы, состояние которой зависит от потребностей нервных клеток и уровня метаболических процессов не только в самом мозге, но и в других органах и тканях организма. Проницаемость ГЭБ неодинакова в разных отделахмозга, селективна для разных веществ и регулируется нервными и гуморальными механизмами. Важная роль в нейрогуморальной регуляции функций ГЭБ принадлежит изменению интенсивности метаболических процессов в ткани мозга, что доказывается угнетающим влиянием ингибиторов метаболических процессов на скорость транспорта аминокислот в мозг и стимуляцией их поглощения субстратами окисления.

Регуляция функций гематоэнцефалического барьера осуществляется высшими отделами ЦНС и гуморальными факторами. Значительная роль в регуляции отводитсягипоталамо-гипофизарной адреналовой системе. При различных видах церебральной патологии, например травмах, различных воспалительных поражениях ткани мозга, возникает необходимость искусственного снижения уровня проницаемости гематоэнцефалического барьера. Фармакологическими воздействиями можно увеличить или уменьшить проникновение в мозг различных веществ, вводимых извне или циркулирующих в крови. Проникновение в мозг в области гипоталамуса, где ГЭБ «прорван», различных патологических агентов сопровождается разнообразной симптоматикой нарушений вегетативной нервной системы. Имеются многочисленные доказательства снижения защитной функции ГЭБ под влиянием алкоголя, в условиях эмоционального стресса, перегревания и переохлаждения организма, воздействия ионизирующего излучения и т. д. В то же время экспериментально установлена способность некоторых препаратов, например пентамина, этаминал-натрия, витамина Р уменьшать проникновение в мозг определенных веществ.

ГЭБ- это система защиты мозга от внешних повреждающих факторов. Как говорилось выше, при травмах, патологических процессах она может нарушаться. Кроме того, у некоторых микробов выработались высокоспециализированные механизмы (пока малоизученные) преодоления этого барьера. Известно, что вирусы бешенства и вирусы простого герпеса (у человека) и реовирус (у экспериментальных животных) попадают в ЦНС, передвигаясь по нервам, а инкапсулированные бактерии и грибы обладают поверхностными компонентами, позволяющими им проходить через гематоэнцефалический барьер.

Таким образом, механизмы преодоления гематоэнцефалического барьера высокоспециализированы. Так, они имеются лишь у определенных серотипов возбудителей, способных вызывать менингит. Менингит новорожденных, например, вызывают только те Streptococcus agalactiae , которые относятся к серотипу III. Другие серотипы тоже патогенны, но вызывают инфекционные процессы вне ЦНС. Такая избирательность, видимо, определяется пространственной структурой капсульного полисахарида серотипа III, так как капсульныеполисахариды других серотипов содержат те же компоненты, но имеют иную пространственную структуру.

ГЭБ работает как селективный фильтр, пропускающий в цереброспинальную жидкость одни вещества и не пропускающий другие, которые могут циркулировать в крови, но чужды мозговой ткани. Так, не проходят через ГЭБ адреналин, норадреналин, ацетилхолин, дофамин, серотонин, гамма-аминомасляная кислота (ГАМК), пенициллин, стрептомицин.

В этом процессе значительным препятствием для перехода веществ из крови в нервную ткань является слой эндотелиальных клеток капилляров мозга. Капилляры мозга имеют специфическое строение, отличающее их от капилляров других органов. Имеет значение также плотность распределения капилляров на единицу площади в различных тканях мозга.

Rrontoft (1955), используя изотопы фосфора (Р32) и полуколлоидного золота (Аи198), в эксперименте на кроликах показал, что количество проникшего в мозг вещества пропорционально площади капиллярного русла, т. е. основной мембраны, разграничивающей кровь и нервную ткань.

Гипоталамическая область мозга имеет наиболее богатую и наиболее протяженную капиллярную сеть. Так, по Н. И. Гращенкову, ядра глазодвигательного нерва имеют 875 капилляров на 1 мм, область шпорной борозды затылочной доли коры больших полушарий - 900, ядра подбуторья - 1100-1150, паравентрикулярные ядра- 1650, супраоптическое - 2600. Проницаемость гематоэнцефалического барьера в гипоталамической области несколько выше, чем в других отделах мозга. Большая плотность капилляров и повышенная их проницаемость в области мозга, связанные со зрительными функциями, создает благоприятные условия для обмена веществ в нервной ткани зрительного пути.

Об интенсивности функционирования ГЭБ можно судить по соотношению содержания различных веществ в тканях мозга и ликворе. Многие данные о ГЭБ были получены в результате изучения проникновения различных веществ из крови в ликвор. Известно, что ликвор образуется как за счет функционирования сосудистых сплетений, так и за счет эпендимы желудочков мозга. Н. Davson и соавт. (1962) показали, что ионный состав ликвора идентичен таковому водного пространства мозга. Также было показано, что некоторые вещества, введенные в ликвор, поступают и распределяются в тканях мозга не диффузно, а по определенным анатомическим путям в большой зависимости от густоты (плотности) капиллярной сети и особенностей обмена в отдельных функциональных зонах мозга.

Барьерными структурами мозга являются также сосудистые и клеточные мембраны, образованные двумя липидными слоями адсорбированных белков. В связи с этим определяющее значение в прохождении через ГЭБ имеет коэффициент растворимости веществ в жирах-липидах. Быстрота наркотического действия общих анестетиков прямо пропорциональна коэффициенту растворимости в липидах (закон Мейера-Овертона). Недиссоциированные молекулы проникают через ГЭБ быстрее, чем высокотонизированные вещества и ионы с низким коэффициентом растворимости в липидах. Например, калий проходит через ГЭБ медленнее, чем натрий и бром.

Оригинальные исследования по изучению функциональной морфологии гематоэнцефалического барьера были проведены Г. Г. Автандиловым (1961) в эксперименте на собаках. Применяя метод двойных солевых инъекций в общую сонную артерию и боковые желудочки мозга, он показал, что введенные в кровь электролиты уже через несколько минут обнаруживались в межклеточных промежутках и базальной мембране эпителия сосудистых сплетений мозга. Электролиты обнаруживались также в основном веществе стромы сосудистых сплетений.

S. Rapoport (2001) в эксперименте определял состояние ГЭБ путем введения в сонную артерию гипертонического раствора арабинозы или маннитола. После введения в течение 10 мин отмечалось 10-кратное увеличение проницаемости барьера. Продолжительность повышенной проницаемости барьера можно увеличить до 30 мин, если проводить предварительное лечение веществами, блокирующими Ка + /Са 2+ -каналы.

Эндотелиальные клетки кровеносных капилляров мозга при участии астроцитов образуют плотные контакты, которые препятствуют прохождению веществ, растворенных в крови (электролиты, белки), или клеток. ГЭБ отсутствует в задней доле гипофиза, самом заднем поле ромбовидной ямки, сосудистом сплетении и околожелудочковых органах. ГЭБ отделяет внеклеточную среду мозга от крови и защищает нервные клетки от изменений концентрации электролитов, нейромедиаторов, гормонов, факторов роста и иммунных реакций. При ряде заболеваний нарушается образование плотных контактов между клетками ГЭБ. Это происходит, например, при опухолях головного мозга, которые не содержат функциональных астроцитов. Проницаемость ГЭБ повышается при гиперосмолярности, вызванной внутривенным введением гипертонических растворов маннита, или при бактериальном менингите.

Гематоэнцефалический барьер у новорожденных не сформирован. Поэтому при гипербилирубинемии новорожденного билирубин поступает в мозг и повреждает ядра ствола головного мозга (ядерная желтуха). Повреждение базальных ганглиев приводит к гиперкинезам.

Система периферических нервов не защищена гематоэнцефалическим барьером. При аутоиммунных заболеваниях поражаются корешки спинномозговых нервов (синдром Гийена-Барре) и нервно-мышечные синапсы (миастения, миастенический синдром).

Центральная регуляция кровоснабжения головного мозга

Почти все отделы ЦНС участвуют в регуляции работы сердечно-сосудистой системы.

Выделяют три основных уровня такой регуляции.

Стволовые «центры».
«Центры» гипоталамуса.
Влияние некоторых областей коры головного мозга.

1. «Стволовые центры». В продолговатом мозге в области ретикулярной формации и в бульбарных отделах моста имеются образования, которые в совокупности составляют стволовые (медуллярные) и ромбоэнцефальные циркуляторные центры.

2. «Центры» гипоталамуса. Раздражение ретикулярной формации в области среднего и промежуточного мозга (район гипоталамуса) может оказывать как стимулирующее, так и тормозящее влияние на сердечно-сосудистую систему. Эти эффекты оказываются опосредованными через стволовые центры.

3. Влияние некоторых областей коры головного мозга. На кровообращение оказывают влияние участки коры двух областей: а) неокортекс; б) палеокортекс.
Ткани мозга чрезвычайно чувствительны к уменьшению мозгового кровотока. Если полностью прекращается мозговой кровоток, то уже через 4 с определяются отдельные нарушения функции мозга, а через 8-12 с возникает полная утрата его функций, сопровождающаяся потерей сознания. На ЭЭГ уже первые нарушения фиксируются через 4-6 с, через 20-30 с спонтанная электрическая активность мозга исчезает совсем. При офтальмоскопии в венах сетчатки определяются участки с агрегациями эритроцитов. Это признак прекращения мозгового кровотока.

Ауторегуляция мозгового кровообращения

Постоянство мозгового кровотока обеспечивает его ауторегуляция при изменениях перфузионного давления. В случаях повышения артериального давления - мелкие артериальные сосуды мозга суживаются, при снижении давления, наоборот, расширяются. Если артериальное системное давление имеет тенденцию к ступенеобразному повышению - мозговой кровоток вначале усиливается. Однако затем имеет место его уменьшение почти до исходной величины, несмотря на то обстоятельство, что артериальное давление продолжает оставаться высоким. Такая ауторегуляция и постоянство мозгового кровотока при колебаниях артериального давления в определенных пределах осуществляются в основном миогенными механизмами, в частности эффектом Бейлиса. Этот эффект заключается в непосредственных сократительных реакциях гладких мышечных волокон мозговых артерий в ответ на разную степень их растяжения артериальным внутрисосудистым давлением. Ауторегуляторная реакция присуща также и сосудам венозной системы головного мозга.

При различной патологии может наблюдаться нарушение ауторегуляции мозгового кровообращения. Выраженные стенозы внутренней сонной артерии при быстром падении системного артериального давления на 20-40 мм рт. ст. приводят к уменьшению скорости кровотока в средней мозговой артерии на 20-25 %. При этом возвращение скорости кровотока к исходному уровню происходит только через 20-60 с. При нормальных условиях это возвращение происходит уже через 5-8 с.

Таким образом, ауторегуляция мозгового кровотока является одной из важнейших особенностей мозгового кровообращения.Благодаря феномену ауторегуляции мозг, как сложнейший целостный орган, может функционировать на наиболее благоприятном, оптимальном уровне.

Регуляция мозгового кровообращения при колебаниях газового состава крови

Существует четкая корреляция между мозговым кровотоком и изменениями газового состава крови (кислорода и углекислоты). Стабильность поддержания нормального содержания газов в мозговой ткани имеет большое значение. При избытке углекислоты и снижении содержания кислорода в крови возникает усиление мозгового кровотока. При гипокапнии и (гипероксии) увеличении содержания кислорода в крови наблюдается ослабление мозгового кровотока. Широко используется в клинике как функциональная проба вдыхание смеси кислорода с 5 % С02. Установлено, что максимальное усиление скорости кровотока в средней мозговой артерии при гиперкапнии (повышенное содержание двуокиси углерода крови) может достигать 50 % по сравнению с исходным уровнем. Максимальное снижение скорости кровотока (до 35 %) по сравнению с исходным уровнем достигается при гипервентиляции и снижении напряжения углекислоты в крови. Существует ряд методов определения локального мозгового кровотока (радиологические методы, методики водородного клиренса с применением имплантированных в мозг электродов). После того как в 1987 г. R. Aaslid впервые применил транскраниальную допплерографию для изучения изменений церебральной гемодинамики в магистральных сосудах мозга, этот метод нашел широкое применение для определения кровотока в сосудах.
При недостатке кислорода, снижении его парциального давления в крови происходит расширение сосудов, в частности артериол. Расширение сосудов мозга наступает и при местном повышении содержания углекислоты и(или) концентрации ионов водорода. Сосудорасширяющим эффектом обладает также молочная кислота. Слабым сосудорасширяющим эффектом обладают пируват, а сильным - АТФ, АДФ, АМФ и аденозин.

Метаболическая регуляция мозгового кровообращения

Многочисленными исследованиями установлено, что чем выше и интенсивнее обмен веществ в том или ином органе, тем больше расход крови в его сосудах. Это осуществляется за счет изменений сопротивления току крови путем расширения просвета сосудов. В таком жизненно важном органе, как головной мозг, потребность которого в кислороде чрезвычайно высока, кровоток поддерживается почти на постоянном уровне.

Основные положения метаболической регуляции мозгового кровотока были сформулированы Roy и Sherrinton еще в 1890 г. В дальнейшем было доказано, что в нормальных условиях существует тесная связь и корреляция между активностью нейронов и локальным мозговым кровотоком этой области. В настоящее время установлена четкая зависимость мозгового кровотока от изменений функциональной активности мозга и психической деятельности человека.

Нервная регуляция мозгового кровообращения

Нервная регуляция просвета кровеносных сосудов проводится при помощи вегетативной нервной системы.

Нейрогенные механизмы принимают активное участие в различных видах регуляции мозгового кровотока. Они тесно связаны с ауторегуляцией, метаболической и химической регуляцией. При этом важное значение имеет раздражение соответствующих барорецепторов и хеморецепторов. Идущие к сосудам мозга эфферентные волокна заканчиваются терминалами аксонов. Эти аксоны находятся в непосредственном контакте с клетками гладких мышечных волокон пиальных артерий, которые обеспечивают кровообращение коры головного мозга. В коре большого мозга находятся в чрезвычайно тесной связи кровоснабжение, метаболизм и функции. Сенсорная стимуляция вызывает повышение кровотока в корковых отделах тех анализаторов, куда адресуется афферентная импульсация. Корреляция функции мозга и мозгового кровотока, проявляющаяся на всех уровнях структурной организации коры, реализуется через систему пиальных сосудов. Сильно разветвленная сеть пиальных сосудов является основным звеном, обеспечивающим адекватное локальное кровообращение коры большого мозга.

Тканевое дыхание головного мозга

Нормальная жизнедеятельность мозга человека связана с потреблением значительного количества биологической энергии. Эта энергия возникает в основном за счет окисления глюкозы. Глюкоза - моносахарид из группы альдогексоз, входящих в состав полисахаридов и гликопротеидов. Является одним из основных источников энергии в животном организме. Постоянным источником глюкозы в организме служит гликоген. Гликоген (животный сахар) - высокомолекулярный полисахарид, построенный из молекул глюкозы. Он является резервом углеводов в организме. Глюкоза-продукт полного гидролиза гликогена. Кровь, поступающая в мозг, доставляет тканям необходимое количество глюкозы и кислорода. Нормальное функционирование мозга происходит только при постоянном притоке кислорода.

Гликолиз - сложный ферментативный процесс расщепления глюкозы, протекающий в тканях без потребления кислорода. При этом образуются молочная кислота, АТФ и вода. Гликолиз является источником энергии в анаэробных условиях.

Функциональные нарушения в деятельности мозга возникают и при недостаточном количестве глюкозы в крови. Следует быть осторожными при введении больным инсулина, так как неправильная дозировка при введении препарата может привести к гипогликемии с потерей сознания.

Скорость потребления мозгом кислорода в среднем 3,5 мл/100 г ткани за 1 мин. Скорость потребления глюкозы мозгом составляет 5,5 мл/100 г ткани за 1 мин. Мозг здорового человека получает энергию в основном исключительно за счет окисления глюкозы. Более 90 % утилизированной мозгом глюкозы подвергается аэробному окислению. Глюкоза в конечном счете окисляется до углекислоты, АТФ и воды. При недостатке кислорода в тканях значение анаэробного гликолиза возрастает, его интенсивность может увеличиваться в 4-7 раз.

Анаэробный путь метаболизма мало экономичен по сравнению с аэробным метаболизмом. Одинаковое количество энергии можно получить при анаэробном метаболизме, расщепляя в 15 раз больше глюкозы, чем при аэробном. При аэробном метаболизме распад 1 моля глюкозы дает 689 ккал, что равняется 2883 кДж свободной энергии. При анаэробном метаболизме распад 1 моля глюкозы дает только 50 ккал, что равняется 208 кДж свободной энергии. Однако несмотря на небольшой энергетический выход, анаэробный распад глюкозы играет определенную роль в некоторых тканях, в частности в клетках сетчатки. В состоянии покоя кислород активно поглощается серым веществом головного мозга. Белое вещество мозга потребляет при этом меньше кислорода. Методом позитронной эмиссионной томографии установлено, что серое вещество в 2-3 раза интенсивнее поглощает кислород, чем белое.

В коре головного мозга расстояние между соседними капиллярами равно 40 мкм. Плотность капилляров в коре мозга в пять раз выше, чем в белом веществе полушарий мозга.

В физиологических условиях насыщение гемоглобина кислородом составляет около 97 %. Поэтому при необходимости увеличения потребности органа в кислороде доставка кислорода возможна в основном за счет повышения скорости кровотока. При усиленной мозговой деятельности доставка к нему кислорода возрастает в основном в результате снижения мышечного тонуса сосудистых стенок. Расширению сосудов мозга способствует снижение напряжения кислорода (гипоксия), а также повышение напряжения углекислого газа во внутриклеточном и внеклеточном пространствах и повышение концентрации ионов водорода во внеклеточном пространстве.

Однако влияние всех этих факторов значительно уменьшается при понижении содержания в периваскулярном пространстве ионов кальция, которые играют большую роль в обеспечении тонуса кровеносных сосудов. Снижение концентрации ионов кальция во внеклеточной среде ведет к расширению кровеносных сосудов, а повышение - к их сужению.

Основным компонентом (до 80 %) мембран нейронов и миелина являются липиды. Повреждение клеточных мембран является одним из пусковых механизмов развития многих патологических процессов при различных заболеваниях зрительного пути. При этом свободноапикальное окисление и накопление продуктов перекис-ного окисления липидов наблюдается как в зоне поражения, так и в крови больных. Установлено, что интенсивность процессов перекисного окисления липидов находится в неразрывной связи с состоянием антиоксидантной системы организма. При различных заболеваниях, когда нарушается равновесие между про- и антиоксидантными процессами, развивается деструкция мембраны и вещества клетки. Усиление свободнорадикального окисления липидов обнаруживается в очагах гипоксии, при глаукоме, в сетчатой оболочке глаза при чрезмерном ее освещении и других патологических состояниях зрительного пути.

Микроциркуляция головного мозга

Под микроциркуляцией понимают совокупность процессов протекания крови в сосудах микроциркуляторного (терминального) русла обмена между плазмой крови и межтканевой жидкостью, а также образования лимфы из межтканевой жидкости. Именно в капиллярах (сосудах обмена) происходит обмен питательными веществами и продуктами клеточного метаболизма между тканями и циркулирующей кровью.

Микроциркуляция крови складывается из трех основных компонентов:

Микрогемодинамика.
Микрореология.
Транскапиллярный (гематотканевой) обмен - обмен, происходящий через стенку капилляров и посткапиллярных венул между кровью и интерстициальной тканевой жидкостью.

Лимфатические капилляры пронизывают ткани почти всех органов человеческого организма. Однако в головном и спинном мозге, а также зрительном нерве они отсутствуют. Весь отток из головного и спинного мозга осуществляется через венозную систему. Различные нарушения микроциркуляции играют большую роль в патогенезе и клинике многих заболеваний зрительного пути.

Нарушения кровообращения головного мозга (ишемия)

Ишемия - это ослабление кровообращения в органе или участке органа вследствие уменьшения притока крови, приводящее к дефекту кровоснабжения тканей. Реакция центральной нервной системы на ишемию выражается в возбуждении циркуляторных центров продолговатого мозга, сопровождающемся в основном сужением сосудов. Нарушения мозгового кровообращения могут быть общего (болезни сердца и др.) и местного (ишемия и др.) характера. При этом могут возникать обратимые и необратимые изменения в тканях и клетках головного мозга или отдельных его участках. При дефиците кислорода нарушается окислительное фосфорилирование, а следовательно, и синтез АТФ. Происходящее повреждение клеточной мембраны является критическим моментом для развития необратимых (летальных) изменений в клетке. Значительное повышение уровня кальция в цитоплазме является одной из основных причин биохимических и морфологических изменений, приводящих к гибели клетки.

Патологические изменения мякотного нервного волокна белого вещества мозга складывается из изменений двух его основных элементов - миелиновой оболочки и осевого цилиндра. Независимо от причины перерыва нервного волокна в его периферической части развиваются изменения, определяемые как перерождение Валлера.

При выраженной степени ишемии происходит коагуляционный некроз нейрона (нервной клетки). Аноксическое (или гомогенизирующее) изменение нейрона близко к ишемическому, так как в его основе также лежат процессы коагуляции клетки. Гибель нейронов головного мозга часто сопровождает процесс нейронофагии. При этом происходит внедрение в нервную клетку лейкоцитов или глиоцитов, сопровождающееся процессами фагоцитоза.

Циркуляторная ишемическая гипоксия наблюдается при ишемии. Она бывает острой и хронической. Ишемия может приводить к гибели отдельных нейронов или группы нейронов (неполный некроз) или к развитию инфаркта отдельных участков мозговой ткани (полный некроз). Характер и тяжесть этих патологических изменений находится в прямой зависимости от величины, длительности и локализации нарушения мозгового кровообращения.

Компенсаторно-приспособительные процессы в головном мозге слабо выражены. Очень ограничены процессы регенерации различных тканей головного мозга. Эта особенность сильно усугубляет тяжесть, нарушения кровообращения тканей мозга. Нервные клетки и их аксоны не регенерируются. Сепаративные процессы несовершенны, происходят с участием глии и мезенхимальных элементов. Приспособительные и компенсаторные процессы в головном мозге осуществляются не столько за счет восстановления нарушенных структур, сколько при помощи различных компенсаторных функциональных изменений.

Нарушения гематоэнцефалического барьера при некоторых патологических процессах головного мозга и его оболочек

Различные патологические процессы, развивающиеся в тканях и оболочках головного мозга, имеют ряд особенностей своего течения. Неодинаковая чувствительность разных по структуре и химизму отдельных нейронов мозга к различным воздействиям, регионарные особенности кровообращения, многообразие реакции нейроглии, нервных волокон и мезенхимальных элементов объясняют топографию и полиморфизм реакций гематоэнцефалического барьера при различных патологических процессах.

Гематоэнцефалический барьер очень быстро реагирует на патологические процессы развитием локального или распространяющегося отека. Поскольку головной мозг находится в замкнутом пространстве полости черепа, даже небольшое увеличение его объема, в связи с отеком, приводит к морфологическим и функциональным нарушениям гематоэнцефалического барьера. Вследствие этого нарушается кровообращение нейронов и питание их аксонов. При этом также страдает ликвородинамика мозга, что углубляет развитие патологического процесса в нервной ткани. Нарушения микроциркуляции и барьерных механизмов в отдельных зонах поражения могут приводить к изменению функций синаптического аппарата нейронов в зрительном пути, что отражается на зрительных функциях.

Проведение зрительных нервных импульсов также резко нарушается вследствие патологических изменений в мякотных нервных волокнах зрительного пути. Патология мякотного нервного волокна складывается из изменений двух его основных компонентов: осевого цилиндра и миелиновой оболочки. Вне зависимости от причины, вызвавшей повреждение нервного волокна, в его периферической части развивается комплекс изменений, обозначаемых как валлеровское перерождение.

При рассеянном склерозе происходит главным образом деструкция миелина, которая проходит стадии валлеровского перерождения. Осевые цилиндры аксонов при рассеянном склерозе страдают в меньшей степени, что в начальной стадии болезни не вызывает резкого снижения зрительных функций. Ученые проанализировали особенности клинических проявлений, данные МРТ, иммунологических исследований крови и цереброспинальной жидкости у больных рассеянным склерозом с острыми проявлениями болезни в детском возрасте и у взрослых. У детей явно доминировали зрительные расстройства вследствие неврита зрительного нерва и дисфункции ствола мозга (головокружения, нистагм, нарушения глазодвигательной и лицевой иннервации). При раннем дебюте рассеянного склероза у детей чаще, чем у взрослых, отмечалась дисфункция гематоэнцефалического барьера (100 и 50 % соответственно).
В диагностике демиелинизирующих заболеваний центральной нервной системы В. Kalman, F. D. Liblin (2001) придают значение новым клиническим методам исследования, а также иммунологическим данным. Эти клинические исследования наиболее адекватно отражают состояние гематоэнцефалического барьера.

Нарушения функции гематоэнцефалического барьера отмечали также при болезни Бехчета с поражением центральной нервной системы. При исследовании спектра сыворотки крови и цереброспинальной жидкости у пациентов с болезнью Бехчета и поражением ЦНС показатели бета (2) микроглобулинов и альбумина были повышены, в отличие от пациентов с болезнью Бехчета, но без поражения ЦНС.

Вследствие нарушения локальной функции гематоэнцефалического барьера возможно возникновение временной корковой слепоты. L. Coelho и соавт. (2000) описывают состояние 76-летнего пациента, у которого развилась корковая слепота после коронарной ангиографии. Возможные причины - нарушения осмотического равновесия гематоэнцефалического барьера избирательно в области затылочной коры головного мозга или иммунологическая реакция на контрастное вещество. Через 2 сут зрение у пациента восстановилось.

Из заболеваний особенно неблагоприятное воздействие на гематоэнцефалический барьер оказывают опухоли мозга, как первичные, так и метастатические. Результат медикаментозного лечения опухолей мозга сводится к степени проникновения и воздействия лекарственного вещества на пораженные ткани. М. S. Zesniak и соавт. (2001) показали, что биоразрушающие полимеры могут пропускать химиотерапевтические вещества через кровемозговой и цереброспинальный барьеры в глиомы мозга. В новых полимерных технологиях используются также другие не химиотерапевтические вещества, включая средства ангиогенеза и иммунотерапевтические препараты.

Учитывая значительную роль ангиогенеза в росте опухолей, включая и неопла-зии ЦНС, для лечения применяют ингибиторы опухолевой неоваскуляризации. Однако терапевтический потенциал этих лекарств при системном введении у больных с опухолями мозга ограничен вследствие наличия в ЦНС анатомических и физиологических барьеров, препятствующих проникновению лекарства в опухоль. Терапевтическая концентрация лекарства в опухоли может быть достигнута путем имплантации релиз-контролирующих полимеров для местного введения непосредственно в паренхиму опухоли, минуя гематоэнцефалический барьер. При этом наблюдается минимальное системное токсическое воздействие. С использованием релиз-контролирующих полимеров был достигнут определенный успех в антиангиогенной терапии злокачественных внутричерепных опухолей мозга. Эту терапию можно сочетать с другими видами лечения: хирургией, лучевыми воздействиями, цитотоксической химиотерапией.

Тяжелые и быстро развивающиеся нарушения функции гематоэнцефалического барьера происходят при травмах головного мозга. По данным В. А. Куксинского и соавт. (1998), при тяжелой черепно-мозговой травме значительно нарушается проницаемость гематоэнцефалического барьера и в спинномозговой жидкости резко повышается содержание альбумина и Ь2-макроглобулина. Было установлено, что чем тяжелее травма, тем выше содержание этих белков в спинномозговой жидкости. Повышенное содержание в спинномозговой жидкости Ь2-макроглобулина, который связан с эндогенными протезами, вероятно, обусловливает вторичное повреждение при этом тканей головного мозга. Данные указанных авторов свидетельствуют о неразрывной, непрерывной взаимосвязи между ликвором желудочковой системы и спинномозговой жидкостью.

Компенсаторно-приспособительные и защитные функции гематоэнцефалического барьера имеют свои особенности. Регенерация тканей головного мозга весьма ограничена, что ухудшает исход любого патологического процесса в мозге. Нервные клетки и их аксоны не регенерируют. Репаративные процессы в нервной ткани несовершенны, происходят с участием глии и мезенхимальных элементов. Обычно они заканчиваются формированием рубцов или кист. Компенсация функций, в том числе и зрительных, осуществляется не столько за счет восстановления структуры, сколько за счет обильных межнейронных связей.