Синдром системной воспалительной реакции лечение. Синдром системной воспалительной реакции и сепсис. Заболевания соединительной ткани

Воспаление - типовая защитная реакция на местное повреждение. Эволюция взглядов на природу воспаления во многом отражает развитие фундаментальных общебиологических представлений о реакции организма на воздействие повреждающих факторов. Обобщение новых данных позволило выйти на качественно иной уровень понимания воспаления как общепатологического процесса, лежащего в основе патогенеза многих критических состояний, включая сепсис, тяжелую ожоговую и механическую травму, деструктивный панкреатит и др.

Основное содержание современных представлений о воспалении

Воспаление имеет адаптационно-приспособительный характер, обусловленный реакцией защитных механизмов организма на местное повреждение Классические признаки локального воспаления - гиперемия, локальное повышение температуры, отек, боль - связаны с:

• морфо-функциональной перестройкой эндотелиоцитов посткапиллярных венул,
• коагуляцией крови в посткапиллярных венулах,
• адгезией и трансэндотелиальной миграцией лейкоцитов,
• активацией комплемента,
• кининогенезом,
• расширением артериол,
• дегрануляцией мастоцитов.

Особое место среди медиаторов воспаления занимает цитокиновая сеть, контролирующая процессы реализации иммунной и воспалительной реактивности Главные продуценты цитокинов - Т-клетки и активированные макрофаги, а также, в той или иной степени, другие виды лейкоцитов, эндотелиоциты посткапиллярных венул, тромбоциты и различные типы стромальных клеток. Цитокины действуют прежде всего в очаге воспаления и в реагирующих лимфоидных органах, выполняя в итоге ряд защитных функций.

Медиаторы в малых количествах способны активировать макрофаги и тромбоциты, стимулировать выброс из эндотелия молекул адгезии и продукцию гормона роста. Развивающаяся острофазовая реакция контролируется провоспалительными медиаторами интерлейкинами ИЛ-1, ИЛ-6, ИЛ-8, ФНО, а также их эндогенными антагонистами, такими как ИЛ-4, ИЛ-10, ИЛ-13, растворимые рецепторы к ФНО, получившими название антивоспалительных медиаторов. В нормальных условиях за счет поддержания баланса взаимоотношений между про- и антивоспалительными медиаторами создаются предпосылки для заживления ран, уничтожения патогенных микроорганизмов, поддержания гомеостаза. К системным адаптационным изменениям при остром воспалении можно отнести:

• стрессорную реактивность нейроэндокринной системы,
• лихорадку,
• выход нейтрофилов в циркуляторное русло из сосудистого и костномозгового депо,
• усиление лейкоцитопоэза в костном мозге,
• гиперпродукцию белков острой фазы в печени,
• развитие генерализованных форм иммунного ответа.

Нормальная концентрация ключевых провоспалительных цитокинов в крови обычно не превышает 5-10 пкг/мл. При выраженном локальном воспалении или несостоятельности механизмов, ограничивающих его течение, некоторые из цитокинов - ФНО-а, ИЛ-1, ИЛ-6, ИЛ-10, ТСР-бета, у-INF - могут выходить в системную циркуляцию, оказывая длиннодистантные воздействия за пределами первичного очага. В этих случаях их содержание в крови может в десятки и даже сотни раз превышать нормальные значения. При неспособности регулирующих систем к поддержанию гомеостаза деструктивные эффекты цитокинов и других медиаторов начинают доминировать, что приводит к нарушению проницаемости и функции эндотелия капилляров, запуску синдрома ДВС, формированию отдаленных очагов системного воспаления, развитию органной дисфункции. Вторичные гуморальные факторы системного воспаления включают практически все известные эндогенные биологически активные субстанции ферменты, гормоны, продукты и регуляторы метаболизма (всего более 200 биологически активных веществ).

Суммарные эффекты, оказываемые медиаторами, формируют синдром системной воспалительной реакции (СВР).

В ее развитии стали выделять три основных этапа

Этап 1. Локальная продукция цитокинов в ответ на инфекцию

Особое место среди медиаторов воспаления занимает цитокиновая сеть, контролирующая процессы реализации иммунной и воспалительной реактивности. Основные продуценты цитокинов - Т-клетки и активированные макрофаги, а также в той или иной степени другие виды лейкоцитов, эндотелиоциты посткапиллярных венул (ПКВ), тромбоциты и различные типы стромальных клеток. Цитокины приоритетно действуют в очаге воспаления и на территории реагирующих лимфоидных органов, выполняют, в конечном счете, ряд защитных функций, участвуя в процессах заживления ран и защиты клеток организма от патогенных микроорганизмов.

Этап 2. Выброс малого количества цитокинов в системный кровоток

Малые количества медиаторов способны активировать макрофаги, тромбоциты, выброс из эндотелия молекул адгезии, продукцию гормона роста. Развивающаяся острофазовая реакция контролируется провоспалительными медиаторами (интерлейкинами ИЛ-1, ИЛ-6, ИЛ-8, фактором некроза опухоли (ФНО) и др) и их эндогенными антагонистами, такими как ИЛ-4, ИЛ-10, ИЛ-13, растворимые рецепторы к ФНО и др., получившими название антивоспалительных медиаторов. За счет поддержания баланса и контролируемых взаимоотношений между про- и антивоспалительными медиаторами в нормальных условиях, создаются предпосылки для заживления ран, уничтожения патогенных микроорганизмов, поддержания гомеостаза. К системным адаптационным изменениям при остром воспалении можно отнести стрессорную реактивность нейроэндокринной системы, лихорадку, выход нейтрофилов в циркуляцию из сосудистого и костномозгового депо, усиление лейкоцитопоэза в костном мозге, гиперпродукцию белков острой фазы в печени, развитие генерализованных форм иммунного ответа.

Этап 3. Генерализация воспалительной реакции

При выраженном воспалении или его системной несостоятельности некоторые виды цитокинов ФНО-а, ИЛ-1, ИЛ-6, ИЛ-10, трансформирующий фактор роста ß, ИФН-у (при вирусных инфекциях) могут проникать в системную циркуляцию, накапливаться там в количествах, достаточных для реализации своих длиннодистантных эффектов. В случае неспособности регулирующих систем к поддержанию гомеостаза деструктивные эффекты цитокинов и других медиаторов начинают доминировать, что приводит к нарушению проницаемости и функции эндотелия капилляров, запуску синдрома ДВС, формированию отдаленных очагов системного воспаления, развитию моно- и полиорганной дисфункции. В качестве факторов системного повреждения, по-видимому, могут выступать и любые нарушения гомеостаза, способные восприниматься иммунной системой как повреждающие или потенциально повреждающие.

На этой стадии синдрома СВР с позиций взаимодействия про- и антивоспали-тельных медиаторов возможно условное выделение двух периодов.

Первый, начальный - период гипервоспаления, характеризующийся выбросом сверхвысоких концентраций провоспалительных цитокинов, окиси азота, что сопровождается развитием шока и ранним формированием синдрома полиорганной недостаточности (ПОН). Однако уже в данный момент происходит компенсаторное выделение антивоспалительных цитокинов, скорость их секреции, концентрация в крови и тканях постепенно нарастает с паралельным снижением содержания медиаторов воспаления. Развивается компенсаторный антивоспалительный ответ, сочетающийся со снижением функциональной активности иммуннокомпетентных клеток - период «иммунного паралича» У некоторых пациентов в силу генетической детерминации или изменённой под действием факторов внешней среды реактивности сразу регистрируют формирование устойчивой антивоспалительной реакции.

Принципиальные отличия системного воспаления от «классического» выражаются в развитии системной реакции на первичную альтерацию. Провоспалительные механизмы в этом случае теряют свою защитную функцию локализации факторов повреждения и сами становятся главной движущей силой патологического процесса.

Накопление в крови провоспалительных медиаторов и развивающиеся при этом клинические изменения рассматривают в качестве ССВР. Формализация представлений о природе воспаления в виде ССВР была в определённой степени случайной понятие сепсис-синдрома ввели при попытке более точного определения группы больных с сепсисом во время проведения клинических испытаний. Следующий шаг был определяющим - работая над задачей определения сепсиса, согласительная конференция 1991 г American College Chest Physicians/Society Critical Care Medicine, оттолкнувшись от фундаментальных исследований в области воспаления, сформулировала понятие ССВР, подчеркнув его неспецифичность.

Патогенез сепсиса

Образное определение патогенеза сепсиса сформулировал И В Давыдовский в 30-х годах XX века «Инфекционная болезнь - это своеобразное отражение двусторонней деятельности, она не имеет ничего общего ни с банальной интоксикацией, ни с нападением «агрессора», пускающего в ход отравляющие вещества.

Причины инфекции надо искать в физиологии организма, а не в физиологии микроба».

В XXI веке (2001 г) это определение нашло отражение в концепции PIRO (ПИРО), которая предполагает 4 звена патогенеза сепсиса. Предрасположенность (Predisposition), включающую различные генетические факторы (генетический полиморфизм Тоll-подобных рецепторов, полиморфизм кодирования генов ИЛ-1, ФНО, CD14 и т д), наличие сопутствующих заболеваний, иммуносупрессию, возрастной фактор, Инфекцию (Infection), факторы патогенности, локализация очага, Реакцию (Response) организма на инфекцию - синдром СВР и Органную дисфункцию (Organ dysfunction).

Концепция PIRО

Экспериментальные исследования патофизиологических механизмов развития сепсиса в конце XX века привели к выводу, что полиорганная дисфункция при сепсисе - следствие ранней и избыточной продукции провоспалительных цитокинов («избыток ССВР») в ответ на инфекцию, однако неудачи антицитокиновой терапии поставили эту концепцию под сомнение.

«Новая» патофизиологическая концепция («теория хаоса», J Marshall, 2000) предполагает многообразие взаимодействующих про- и противовоспалительных механизмов «Основа системной воспалительной реакции не только и не столько действие про- и противовоспалительных медиаторов, а осциляторные мультисистемные взаимодействия, синдром системной воспалительной реакции при сепсисе - не монотонная реакция, но симфония хаоса», а «детерминанта тяжести сепсиса - дисбаланс иммунитета и депрессия всех эндогенных механизмов противоинфекционной защиты».

Активация системного воспаления при сепсисе начинается с активации макрофагов. Посредником между макрофагом и микроорганизмом (инфектом) служат так называемые Тоll-подобные рецепторы (TLR), каждый из подтипов которых взаимодействует с факторами патогенности определенной группы возбудителей (например, TLR 2-го типа взамодействуют с пептидогликаном, липотейхоевой кислотой, клеточной стенкой грибов и т д, TLR 4-го типа - с липополисахаридом грамотрицательных бактерий).

Наиболее хорошо изучен патогенез грамотрицательного сепсиса. Липополисахарид (ЛПС) клеточной стенки грамотрицательных бактерий при попадании в системный кровоток связывает липополисахарид-связывающий белок (ЛПС-СБ), который переносит ЛПС на рецепторы CD14 макрофагов, усиливая ответ макрофагов на ЛПС в 1000 раз. Рецептор CD14 в комлексе с TLR4 и белком MD2 через ряд посредников вызывает активацию синтеза ядерного фактора каппа В (NFKB), который усиливает транскрипцию генов, отвечающих за синтез провоспалительных цитокинов - ФНО и ИЛ-1.

При этом при большом количестве липополисахарида в кровотоке «провоспалительные» посредники между ЛПС и макрофагами играют противовоспалительную роль, модулируя иммунный ответ («теория хаоса»). Так, ЛПС-СБ связывает избыток ЛПС в кровотоке, уменьшая передачу информации макрофагам, а растворимый рецептор CD14 усиливает перенос связанного с моноцитами ЛПС на липопротеины, уменьшая воспалительную реакцию.

Пути модуляции системного воспаления при сепсисе многообразны и практически не изучены, однако каждое из «провоспалительных» звеньев в определенных ситуациях становится «противоспалительным» звеном этого «хаоса».

Неспецифический фактор противоинфекционной защиты - активация системы комплемента, при этом кроме классического и альтернативного пути активации комплемента в последние годы выделяют лектиновый путь, в котором манно- зосвязываюший лектин (MBL) связывается с микробной клеткой в комплексе с серин-протеазами (MBL/MASP), напрямую расщепляя СЗ, неспецифически активирует систему комплемента.

Увеличение концентрации в кровотоке ФНО и ИЛ-1 становится пусковым моментом, запускающим каскад основных звеньев патогенеза сепсиса активация индуцибельной NO-синтазы с увеличением синтеза оксида азота (II), активация коагуляционного каскада и угнетение фибринолиза, повреждение коллагеновой матрицы легких, увеличение проницаемости эндотелия и т.д.

Увеличение в крови концентрации ИЛ-1, ФНО активирует индуцибельную NO-синтазу, что приводит к увеличению синтеза оксида азота (II) Он ответствен за развитие органной дисфункции при сепсисе за счет следующих эффектов увеличение выброса свободных радикалов, увеличение проницаемости и шунта, изменение активности ферментов, угнетение функции митохондрий, усиленный апоптоз, угнетение адгезии лейкоцитов, адгезии и агрегации тромбоцитов.

ФНО и ИЛ-1, а также наличие хемоаттрактантов в очаге приводит к миграции лейкоцитов к очагу воспаления, синтезу ими факторов адгезии (интегрины, селектины), секреции протеаз, свободных радикалов, лейкотриенов, эндотелинов, эйкозаноидов. Это приводит к повреждению эндотелия, воспалению, гиперкоагуляции, а эти эффекты, в свою очередь, усиливают миграцию лейкоцитов, их адгезию и дегрануляцию, замыкая порочный круг.

Для нарушений лимфоцитарного ростка крови при ССВР характерны лимфопения, «передифференцировка» провоспалительных Т-хелперов 1 в противовоспалительные Т-хелперы 2, усиление апоптоза.

Нарушения системы гемостаза при сепсисе также запускаются увеличением концентрации в крови ФНО, ИЛ-1,6, повреждением эндотелия капилляров с увеличением тканевого фактора ИЛ-6 и тканевой фактор активируют внешний мезанизм свертывания путем активации VII фактора, ФНО угнетает естественные антикоагулянты (протеин С, антитромбин III и тд) и нарушает фибринолиз [(например, вследствие активации ингибитора активатора плазминогена-1 (PAI-1)].

Таким образом, в патогенезе сепсиса выделяют 3 ключевых звена нарушений микроциркуляции воспалительная реакция на инфекцию (адгезия нейтрофилов к эндотелию капилляров, капиллярная «утечка», повреждение эндотелия), активация коагуляционного каскада и угнетение фибринолиза.

Системная воспалительная реакция и органная дисфункция

Локальное воспаление, сепсис, тяжелый сепсис и ПОН - звенья одной цепи при реакции организма на воспаление вследствие бактериальной, вирусной или грибковой инфекции. Тяжелый сепсис и септический шок составляют существенную часть ССВР организма на инфекцию и развиваются вследствие прогрессирования системного воспаления с нарушением функций органов и их систем.

В целом, с позиций современных знаний, патогенез органной дисфункции включает 10 последовательных шагов.

Активация системного воспаления

ССВР формируется на фоне бактериальной, вирусной или грибковой инвазии, шока любой природы, феномена ишемии\реперфузии, массивного тканевого повреждения, транслокации бактерий из кишечника.

Активация инициирующих факторов

В качестве системных активирующих факторов выступают коагуляционные протеины, тромбоциты, тучные клетки, системы контактной активации (продукция брадикинина) и активации комплемента.

Изменения в системе микроциркуляции

Вазодилатация и повышение сосудистой проницаемости. При локальном воспалении цель данных изменений - способствовать проникновению фагоцитов к месту повреждения. В случае активации СВ наблюдают снижение системного сосудистого тонуса и повреждение эндотелия сосудов на дистанции от первичного очага.

Продукция хемокинов и хемоаттрактантов

Главные эффекты хемокинов и хемоаттрактантов:

• маргинация нейтрофилов,
• освобождение провоспалительных цитокинов (ФНО-а, ИЛ-1, ИЛ-6) из моноцитов, лимфоцитов и некоторых других клеточных популяций,
• активация противовоспалительного ответа (возможно)

Маргинация («прилипание») нейтрофилов к эндотелию

При локальном воспалении хемоаттрактантный градиент ориентирует нейтрофилы в центр очага повреждения, тогда как при развитии СВ активированные нейтрофилы диффузно инфильтрируют периваскулярные пространства в различных органах и тканях.

Системная активация моноцитов/макрофагов.

Повреждение микроциркуляторного русла

Запуск СВ сопровождается активацией процессов свободно-радикального окисления и повреждением эндотелия с локальной активацией тромбоцитов в месте повреждения.

Нарушения тканевой перфузии

Вследствие повреждения эндотелия, возникновения микротромбозов и снижения перфузии в некоторых зонах микроциркуляции кровоток может полностью останавливаться.

Фокальные некрозы

Полная остановка кровотока в отдельных участках микроциркуляторного русла - причина появления локальных некрозов. Особенно уязвимы органы спланхнического бассейна.

Повторная активация факторов, инициирующих воспаление

Тканевые некрозы, возникшие вследствие СВ, в свою очередь, стимулируют его повторную активацию. Процесс становится аутокаталитическим, поддерживающим сам себя, даже в условиях радикальной санации инфекционного очага, или остановки кровотечения, или устранения другого первичного повреждающего фактора.

Септический шок возникает в результате избыточной вазодилатации, увеличения сосудистой проницаемости и миокардиальной дисфункции вследствие угнетения активности бета- и альфа-адренорецепторов миокарда (ограничение инотропной и хронотропной реакции), депрессивного действия NО на кардиомиоциты, увеличения концентрации эндогенных катехоламинов, но уменьшения их эффективности вследствие окисления супероксидазой, уменьшения плотности бета-адренорецепторов, нарушения транспорта Са2+, снижение чувствительности миофибрилл к Са2+, прогрессируя, септический шок ведет к гипоперфузии органов и тканей, ПОН и смерти.

Дисбаланс медиаторного каскада при сепсисе приводит к повреждению эндотелия и значимым нарушениям гемодинамики:

• увеличению сердечного выброса,
• снижению ОПСС,
• перераспределению органного кровотока,
• снижению сократительной способности миокарда.

Септический шок возникает в результате избыточной вазодилатации, увеличения сосудистой проницаемости и выраженной гипотензии, прогрессируя, он ведет к гипоперфузии органов и тканей, ПОН и смерти.

Единые общепринятые критерии органно-системной дисфункции на сегодняшний день отсутствуют. Для повседневной клинической практики наиболее приемлемы критерии А Baue et al. и SOFA.

Критерии органной дисфункции при сепсисе (2000)

Шкала SOFA (Sepsis organ failure assessment) позволяет определять в количествен-ном выражении и тяжесть органно-системных нарушений. Нулевое значение по шкале SOFA указывает на отсутствие органной дисфункции. На сегодня информационная значимость шкалы SOFA при минимуме составляющих параметров имеет наиболее полноценное научное подтверждение, что делает возможным ее использование в большинстве отечественных лечебных учреждений.

Факторы риска возникновения органно-системной дисфункции:

• пожилой возраст,
• тяжелая сопутствующая патология,
• хронический алкоголизм,
• индекс тяжести общего состояния APACHE-II выше 15 баллов,
• генетическая предрасположенность к быстрой генерализации системного воспаления.

Орган, стоящий в самом начале цепи патологических повреждений при сепсисе, как правило, - легкие. При тяжелом сепсисе на фоне перитонита ОПЛ возникает в среднем в 40-60% случаев, а его наиболее тяжелую форму - ОРДС - диагностируют в 25-42% случаев. Функциональная несостоятельность других органов/ систем в 83,7% случаев реализуется на фоне ОПЛ. В этом отношении наиболее уязвимый орган - почки почечная дисфункция (ОПД) выступает в качестве компонента ПОН у 94,8% больных с тяжелым абдоминальным сепсисом Если олигоурия достаточно легко устранима в течение 1-3 дней, то нарушение азотовыделительной функции почек сохраняется на протяжении более длительного времени.

Синдром острой печеночной дисфункции регистрируют у трети пациентов с абдоминальным сепсисом, реже - при других клинических формах сепсиса. Признаки печеночной недостаточности почти всегда развиваются на фоне уже существующей функциональной недостаточности других органов, чаще всего присоединяясь к следующим комбинациям полиорганного синдрома ОПЛ+ОПД или шок+ОПЛ+ОПД.

Нарушение сознания - синдром энцефалопатии - возникает в среднем ко вторым суткам развития сепсиса и чаще встречается у пожилых и престарелых больных в условиях существующего синдрома ПОН. Существенную роль в развитии энцефалопатии играет тяжесть функциональных органных и гомеостатических нарушений, кумулятивные эффекты артериальной гипотонии и гипоксемии. В отличие от ОРДС, продолжительность возникших расстройств сознания не превышает 5-6 дней.

В самом распространенном виде последовательность становления ПОН выглядит следующим образом ОПЛ ± ШОК -» СПД -» Энцефалопатия -» Синдром острой печеночной дисфункции.

Главная особенность органной дисфункции при абдоминальном сепсисе, в отличие от других локализаций первичного очага, - тяжесть полиорганного синдрома и вовлечение большего числа систем в его структуру Факторы риска септического шока:

• пожилой возраст,
• тяжелая сопутствующая патология сердечно-сосудистой системы,
• хронические заболевания печени,
• индекс АРАСНЕ-И >17 баллов,
• бактериемия, вызванная грамотрицательным микроорганизмом.

Рефрактерный септический шок и прогрессирующая ПОН - главные причины гибели больных с сепсисом в остром периоде болезни. Увеличение числа органов, вовлеченных в процесс ПОН, повышает риск летального исхода заболевания, при этом в развитии органной дисфункции ведущую роль играет инфекционный процесс. Развитие органной дисфункции, дополнительной к исходно существующей, повышает риск смерти на 15-20%. Средний уровень летальности при сепсисе с недостаточностью по двум системам составляет 30-40%.

Бактериемия и сепсис

Бактериемия - присутствие бактериального инфекционного агента в системном кровотоке одно из возможных, но не обязательных проявлений сепсиса. При наличии критериев сепсиса, указанных выше, отсутствие бактериемии не должно влиять на постановку диагноза. Даже при самом скрупулезном соблюдении техники забора крови и использовании современных технологий детекции микроорганизмов у самых тяжелых больных частота регистрации бактериемии, как правило, не превышает 45%. Обнаружение микроорганизмов в кровотоке при отсутствии у пациента клинико-лабораторных подтверждений синдрома системного воспаления следует расценивать как транзиторную бактериемию.

Клиническая значимость регистрации бактериемии может заключаться в:

• подтверждении диагноза и определении этиологии инфекционного процесса,
• доказательстве механизма развития сепсиса (например, катетер-связанная инфекция),
• оценке тяжести течения патологического процесса (для некоторых ситуаций, например, при выявлении К pneumoniae, Р aeruginosa),
• обосновании выбора схемы антибактериального лечения,
• оценке эффективности лечения.

Клииико-лабораторные критерии системного воспаления

Клинико-лабораторные признаки ССВР неспецифичны, ее проявления характеризуют достаточно простыми диагностическими параметрами:

• гипер- или гипотермия тела,
• тахипноэ,
• тахикардия,
• изменение количества лейкоцитов в крови.

В основе диагностики синдрома ССВР лежит регистрация по крайней мере двух из четырех клинико-лабораторных параметров, приведенных в таблице.

Критерии диагностики сепсиса и септического шока

Несмотря на несовершенство критериев ССВР (низкая специфичность), их чувствительность достигает 100%. Поэтому главный практический смысл диагностики синдрома ССВР состоит в выделении группы больных, вызывающих тревогу у клинициста, что требует переосмысления лечебной тактики и должного диагностического поиска, необходимого для своевременной и адекватной терапии.

С общебиологических позиций, сепсис - одна из клинических форм ССВР, где в качестве фактора, инициирующего повреждения, выступает микроорганизм. Таким образом, сепсис - патологический процесс, в основе которого лежит реакция организма в виде генерализованного (системного) воспаления на инфекцию различной природы (бактериальную, вирусную, грибковую).

Результатом клинической интерпретации такого взгляда на патогенез сепсиса стала классификация и критерии диагностики, предложенные согласительной конференцией Американского колледжа пульмонологов и Общества специалистов критической медицины (АССР/БССМ).

Низкая специфичность критериев ССВР послужила причиной разработки подходов дифференциальной диагностики синдрома инфекционного и неинфекционного генеза. На сегодняшний день наилучший диагностический тест для этой цели - определение содержания прокальцитонина в крови с помощью прямого измерения или полуколичественного экспресс-теста. Концентрация прокальцитонина в крови увеличивается при бактериальной или грибковой природе сепсиса

Диагностика сепсиса

В настоящее время возможна диагностика вторичного иммунодефицита и его степени, а также динамическая оценка состояния иммунной системы. Однако окончательных критериев не существует.

Требования к показателям, используемым для диагностики

• быть доступными в практике,
• объективно отражать состояние различных звеньев иммунитета,
• динамично реагировать на изменения в клиническом состоянии пациента при лечении.

• определение абсолютного количества лимфоцитов, НLА-DR моноцитов и апоптозных лимфоцитов,
• содержание иммуноглобулинов М, С, А в крови,
• фагоцитарной активности нейтрофилов.

Критерии диагностики иммунодефицита^

• абсолютное количество лимфоцитов в периферической крови менее 1,4х10 9 /л,
• количество НLA-DR-позитивных моноцитов менее 20%, апоптозных лимфоцитов - более 10%,
• уменьшение в крови содержания более чем в 1,5 раза от нормы (0,7- 2,1 г/л) и - ниже нормы (9-15 г/л), фагоцитарного индекса нейтрофилов на ранних стадиях фагоцитоза (ФИ 5 мин - ниже 10%).

Подсчет абсолютного количества лимфоцитов при общем анализе крови доступен в каждой клинике и очень информативен. Уменьшение лимфоцитов ниже 1,0х10 9 /л свидетельствует об иммунодефиците. Определение НLA-DR-позитивных моноцитов и апоптозных лимфоцитов (СD 95) также информативно, однако метод менее доступен, так как его проводят при помощи проточной цитофлуориметрии. Достаточно простым считают определение в крови содержания иммуноглобулинов (при помощи тест-систем) и фагоцитарной активности нейтрофилов (латекс-тест, микроскопия). Таким образом, вторичный иммунодефицит в составе ПОН можно диагностировать на основании трех критериев из пяти имеющихся. Значительное уменьшение лимфоцитов (менее 1,0х10 9 /л) и иммуноглобулинов (IgМ в 1,5 раза ниже нормы и IgG ниже нормы) с большой вероятностью говорит о вторичном иммунодефиците.

Определение концентрации цитокинов в сыворотке крови не имеет широкого распространения в клинической практике, поскольку ни один из известных медиаторов нельзя рассматривать как универсальный. Многочисленные исследования показывают, что выброс провоспалительных медиаторов дифференцирован. Содержание ФНО-а, ИЛ-1, 6, 8 в крови у здоровых доноров составляет в среднем от 0 до 100 пкг/мл. Летальной считают концентрацию 3000-4000 пкг/мл. Содержание ФНО-а связано с ранними событиями (шок), ИЛ-8 - с более поздними клиническими проявлениями (ДВС, тяжёлая гипоксия, смерть). Высокая концентрация ИЛ-6 характерна для молниеносного развития септического шока и коррелирует с летальностью. Пациентов с септическим шоком не считают гомогенной группой по содержанию цитокинов. Есть сообщения о существовании связи между стабильно высокой концентрацией ФНО, ИЛ-1, интерферона-а и летальностью. Возможно отсутствие корреляции между высоким содержанием цитокинов и шоком. При грамотрицательной и грибковой инфекции содержание гранулоцитарного колониестимулирующего фактора в крови повышается. Высокие его концентрации обнаруживают у пациентов с нейтропенией, и они коррелируют со степенью повышения температуры.

Содержание острофазных белков (прокальцитонин и С-реактивный белок) связано со степенью воспалительного ответа и служит для мониторинга в процессе лечения. Концентрация С-реактивного белка (более 50 мг/л) с чувствительностью 98,5% и специфичностью 45% говорит о развитии сепсиса. Содержание прокальцитонина 1,5 нг/мл и более позволяет идентифицировать сепсис, с чувствительностью 100% и специфичностью 72% У больных злокачественным новообразованием пищевода в 1-3-и сут после эзофагэктомии отмечают повышение концентрации С-реактивного белка (в 10-20 раз, до операции -

Новым диагностическим маркёром воспаления, возможно, станет триггерный рецептор, экспрессируемый на миелоидных клетках (ТРЕМ-1). Содержание растворимого ТРЕМ-1 в БАЛ у пациентов с бактериальной или грибковой пневмонией на ИВЛ превышает 5 пкг/мл (чувствительность - 98%, специфичность - 90%), а концентрации прокальцитонина и С-реактивного белка у пациентов с пневмонией и без неё не отличаются.

Иммунотерапия при сепсисе

Критическое состояние, тяжелая инфекция и ПОН неразрывно связаны между собой. Данные о патофизиологических механизмах позволяют говорить о целесообразности включения в состав комплексной терапии препаратов, модулирующих и корригирующих системную воспалительную реакцию.

Посттравматические нарушения иммунитета включают гиперактивацию воспалительных процессов и глубокую депрессию клеточно-опосредованных функций иммунитета. Иммуномодуляция восстанавливает угнетенный иммунный ответ, при этом не усиливая гипервоспаления. Стратегия иммуномодуляции состоит в предотвращении развития ПОН с помощью блокады или ослабления проявлений ССВР. Иммуномодуляцию необходимо проводить как можно раньше после травмы. Ее цель - защита лимфоцитов, макрофагов, гранулоцитов, эндотелиальных клеток от гиперактивации и функционального истощения. Иммунологические нарушения при травме и сепсисе не могут быть обусловлены изменением концентрации единичного цитокина. Действие цитокинов может быть синергичным или антагоничным, а эффекты многократно перекрещиваются между собой.

При помощи иммунотерапии решают две задачи:

1. Удаление возбудителей инфекции и их токсических продуктов. При этом уменьшается роль инфекционного агента в поддержании системной воспалительной реакции.
2. Уменьшение проявления системной воспалительной реакции, вызванной травмой и тяжёлой инфекцией, для предотвращения нарушений гемодинамики и функционирования органов, развития ПОН.

Основные критерии иммуномодулирующей терапии (по БаМ Е, 1996)

• предотвращение чрезмерной стимуляции макрофагов нейтрализацией циркулирующих экзо- и эндотоксинов высокими дозами поливалентных иммуно-глобулинов и растворимых рецепторов к комплементу,
• глобальное кратковременное (
• восстановление клеточно-опосредованного иммунитета для предотвращения посттравматического функционального паралича - индометацин, интерферон-у.

Области приложения иммунокоррекции:

• гуморальный, клеточный, неспецифический иммунитет,
• цитокиновая сеть,
• система коагуляции.

При гуморальном иммунитете приоритетным считают повышение содержания иммуноглобулинов класса М и С (в процессах опсонизации и киллинга возбудителей инфекции, активации фагоцитоза и нейтрализации комплемента), а также стимуляцию В-лимфоцитов.

Для клеточного иммунитета необходимо восстановить нормальное соотношение между Т-хелперами и Т-супрессорами (характерно преобладание супрессоров) и активировать NК-клетки.

Неспецифический иммунитет - первый барьер, стоящий на пути инфекции. Его задачи восстановление фагоцитарной активности нейтрофилов и макрофагов, уменьшение гиперпродукции макрофагами провоспалительных цитокинов (ФНО и ИЛ-1), нейтрализация активированных мембраноразрушающих компонентов комплемента (С5-9).

Особенности, характерные для цитокинов

• небольшая роль в нормальном гомеостазе,
• продуцируются в ответ на экзогенные стимулы,
• синтезируются многими типами клеток (лимфоциты, нейтрофилы, макрофаги, эндотелиоциты и др),
• повреждают иммунорегуляторную и метаболическую функцию организма,
• необходима супрессия излишнего выброса цитокинов, но не более.

Гиперпродукция таких провоспалительных цитокинов, как ФНО и ИЛ-1, приводит к повышению сосудистой проницаемости, гиперактивации лимфоцитов, формированию гиперкатаболизма ИЛ-8 способствует миграции гранулоцитов из сосудистого русла в интерстициальное пространство. Увеличение концентрации противовоспалительных цитокинов (ИЛ-4, 10, растворимого рецептора к ФНО, антагониста рецептора ИЛ-1) приводит к развитию анергии по отношению к инфекции, или так называемому иммунному параличу. Восстановить оптимальный баланс между про- и противовоспалительными цитокинами, а также предотвратить персистирование высоких концентраций ФНО и ИЛ-6 в области коррекции цитокиновой сети очень сложно.

В системе коагуляции необходимо достичь подавления тромбообразования и активировать фибринолиз. Параллельно уменьшают процессы апоптоза в эндотелиальных клетках.

По механизму действия лечение может быть иммунозаместительным (замещение иммунодефицита) либо иммунокорригирующим (модуляция звеньев иммунитета - стимуляция или подавление).

Критическое состояние пациента приводит к развитию острой формы иммунодефицита (выраженные сдвиги в иммунной системе быстро сменяют друг друга). Изученные случаи, встречаемые в отечественной литературе, относят к хроническим иммунодефицитам (сдвиги в иммунной системе не так существенны и не влияют на общее состояние пациента, которое нельзя назвать критическим). Однако не все применяемые при этом иммунокорригирующие препараты считают эффективными, а исследования - правильно проведенными.

Критерии препаратов, используемых для иммунокоррекции

• доказанная эффективность,
• безопасность,
• целенаправленное действие (наличие мишени),
• быстрота действия,
• дозозависимый эффект,
• чёткие параметры контроля.

Назначение препарата больному в тяжелом состоянии, получающему мощные лекарственные средства, должно иметь аргументированные показания и свидетельства его эффективности. Основное требование - отсутствие побочных эффектов. Иммунокорригирующий препарат не может действовать сразу на все звенья иммунитета. Его эффективность достигается благодаря целенаправленному действию на конкретную мишень в патогенезе. Быстрота действия и дозозависимость эффекта - универсальные требования, предъявляемые к препаратам, применяемым в интенсивной терапии. Эффект от проведенного лечения необходим через несколько суток, а не через 2-3 нед после его окончания. Показателем эффективности проводимой терапии, кроме общеклинической оценки тяжести состояния (шкалы APACHE, SOFA и др), считают изменения в патогенетическом звене, на которое направлено основное действие иммунокоррекции. Эти изменения диагностируют с помощью доступных лабораторных методов исследований.

Возможные направления коррекции основных патофизиологических аспектов системного воспаления при критических состояниях и сепсисе представлены в таблице.

Возможные направления коррекции основных патофизиологических аспектов системного воспаления при критических состояниях и сепсисе

В настоящее время проводят клинические испытания по применению иммунотерапии при тяжелых инфекциях и критических состояниях. Доказанной считают эффективность препаратов обогащенного иммуноглобулина (препарат пентаглобин) и активированного протеина С [дротрекогин-альфа активированный (зигрис)]. Их действие связано с замещением иммунодефицита в области гуморального иммунитета (пентаглобин) и системы коагуляции [дротрекогин-альфа активированный (зигрис)] - непосредственный иммунотерапевтический эффект. Эти препараты оказывают также иммуномодулирующее действие на цитокиновую сеть, неспецифический и клеточный иммунитет. Клинические исследования доказали эффективность обогащенного иммуноглобулина (5 мл/кг, 28 мл/ч, 3 сут подряд) при нейтропении, иммунологической анергии, неонатальном сепсисе, в предотвращении полинейропатии критических состояний. Активированный протеин С эффективен при тяжелом сепсисе.

Интерферон-у восстанавливает экспрессию макрофагами НLА-DR и продукцию ФНО. Применение антител активированного комплемента (С5а) уменьшает частоту бактериемии, предотвращает апоптоз и увеличивает выживаемость. Использование антител к фактору, угнетающему миграцию макрофагов, защищает крыс от перитонита. Оксид азота - эндогенный вазодилататор, синтезируемый КГО-синтетазой из L-аргинина. Его гиперпродукция вызывает гипотензию и депрессию миокарда при септическом шоке, а применение ингибиторов (КT-метил- L-аргинин) восстанавливает АД. В процессе активации и дегрануляции нейтрофилов образуется большое количество свободных радикалов, вызывающих тканевое повреждение при системном воспалении. Изучают возможности эндогенных антиоксидантов (каталазы и супероксиддисмутазы) нейтрализовать свободные радикалы при сепсисе.

В таблице обобщены результаты мультицентровых двойных слепых плацебо-контролируемых рандомизированных исследований по изучению эффективности иммунокорригирующей терапии сепсиса и ПОН.

Результаты мультицентровых двойных слепых плацебо-контролируемых рандомизированных исследований по изучению эффективности иммунокорригирующей терапии сепсиса и ПОН

При изучении патогенеза критических состояний и понимании роли иммунной системы в этих процессах будут выработаны критерии диагностики иммунодефицита в составе ПОН и предложены эффективные препараты для его коррекции.

Под “хирургической инфекцией” понимается: 1) инфекционный процесс, при котором хирургическое лечение имеет решающее значение и 2) процесс в виде осложнений послеоперационного периода и травм.

Гнойно-септические инфекции являются истинными инфекционными заболеваниями. В условиях стационара они высоко контагиозны. Мишени - пациенты с иммунодефицитом - следствием основного заболевания или интенсивной специфической, в том числе хирургической терапии. Признаком эпидемиологического неблагополучия является длительность сохранения данного штамма в стационаре в результате инфицирования вновь поступающих пациентов.

Наиболее тяжелым вариантом хирургической инфекции является хирургический сепсис. Летальность 35-70%. Летальность больных грамотрицательным сепсисом в два раза выше летальности при грамоположительном сепсисе.

Требует очень дорогого лечения. Затраты на больного сепсисом в течение 3 недель - 70-90 тысяч долларов.

Диагноз “сепсис” применял Гиппократ 2500 лет назад, говоря о болезни всего организма. Формально определить его подчас так же трудно, как определить состояние “здоровье”. И чем меньше времени от начала заболевания, тем он труднее. “Прямое подтверждение сепсиса... обычно запаздывает, а решает исход быстрое лечение, раннее его начало. Поэтому диагноз должен ставиться на основании косвенных признаков сепсиса - клинических и лабораторных “ (А. П. Колесов).

Под “хирургическим сепсисом” следует понимать тяжелое общее заболевание, возникающее на фоне местного очага инфекции, изменений реактивности организма и требующего хирургического и интенсивного лечения. Причины многообразны. Инфекция ведущая. В основе сепсиса лежит сниженная возможность подавления вегетации возбудителя за пределами инфекционного очага. Транзиторная бактериемия может быть у здорового человека и лечения не требует (при введении катетеров, хирургической операции).

Имеется ряд определений септического состояния: “сепсис”, “септический шок”, “системный воспалительный синдром”, “множест-венная органная дисфункция”, “септикопиемическая болезнь”, “гнойно-резорбтивная лихорадка”. Все они подразумевают: 1) генерализованную вазодилятацию, 2) сниженное периферическое сопротивление, 3) нарушение микроциркуляции, 4) генерализованное воспаление (покраснение, лихорадка, отек, нарушение функции органа), 5) нарушение диффузии кислорода и утилизации кислорода тканями.

Участники системной воспалительной реакции: воспалительные и противовоспалительные цитокины, фибринолиз, активация коагуляционного каскада, комплемент, простагландиды, перекисное окисление, кинины. Очень быстро все это превращается в биохимический хаос.

Сегодняшний уровень медицины не позволяет создать научно обоснованную универсальную классификацию сепсиса. Конструктивным выходом явилось выделение специфического типа реакции организма вообще, который, имея в своей основе воспалительную реакцию, принимает генерализованный характер. В 1991 году на Чикагской согласительной конференции было рекомендовано ввести понятие “синдром системной воспалительной реакции” (ССВР), как специфической реакции организма, когда воспалительная реакция принимает генерализованный, патологический характер. Определены следующие критерии диагностики ССВР - общие симптомы воспалительной реакции:

• · температура выше 38 или ниже 36 градусов,
• · частота сердечных сокращений более 90 удмин,
• · частота дыхания свыше 20 раз в мин,
• · количество лейкоцитов более 12 тыс. или ниже 4 тыс. при превышении незрелых форм более 10%.

ССВР диагностируется, если имеются все четыре (С. А. Шляпников, 1997), в США - два из перечисленных четырех (расширительная трактовка сепсиса). Но эти же симптомы могут иметь место при политравме (отличает другой анамнез).

Признаки органной недостаточности

• · Легкие - необходимость ИВЛ или инсуфляции кислорода для поддержания PO2 выше 60 мм рт. ст.
• · Печень - уровень билирубина свыше 34 мкмольл или уровня АСТ и АЛТ более чем в два раза.
• · Почки - повышение креатинина свыше 0,18 ммольл или олигоурия меньше 30 мл/час на протяжении не менее 30 минут.
• · Сердечно-сосудистая система - снижение артериального давления ниже 90 мм. рт. ст, требующее применение симпатомиметиков.
• · Система гемокоагуляции - снижение тромбоцитов ниже 100·109 или возрастание фибринолиза свыше 18%.
• · Желудочно-кишечный тракт - динамическая кишечная непроходимость, рефрактерная к медикаментозной терапии свыше 8 часов.
• · ЦНС - сомнолентное или сопорозное состояние сознания, при отсутствии черепно-мозговой травмы или нарушений мозгового кровообращения.

В начале 90-х годов создана, так называемая, согласительная классификация септических состояний (по R. Bone):

• 1)бактериемия (положительная гемокультура);
• 2)синдром системной воспалительной реакции;
• 3)сепсис (ССВР + положительная гемокультура);
• 4)тяжелый сепсис (сепсис + органная дисфункция);
• 5)септический шок (тяжелый сепсис + артериальная гипотензия).

Хирургический сепсис считается диагностированным, если имеется синдром ССВР и документально подтвержденная инфекция в крови. На практике диагноз хирургического сепсиса ставится при: 1) наличии хирургического очага (гнойное заболевание, перенесенная операция, травма); 2) наличии минимум трех из симптомов ССВР; 3) наличии хотя бы одного органного нарушения.

Сепсис - генерализованная форма хирургической инфекции, развивающаяся на фоне синдрома системной воспалительной реакции при доказанной циркуляции возбудителя в кровеносном русле.

Как относиться к “сепсису без возбудителя”? Принятый подход дает возможность рано (по выявлению ССВР) и в полном объеме проводить лечение пациента, не дожидаясь подтверждения бактериемии и в этом его рационализм.

Принципиально важной особенностью абдоминального сепсиса является эндогенное инфицирование очагов асептического воспаления брюшной полости из желудочно-кишечного тракта. Впервые транслокация флоры из кишечника описана Дюрвандирингом 1881 году. Является одним из патологических эффектов синдрома кишечной недостаточности. “Мотор” полиорганной недостаточности при абдоминальном сепсисе. Повреждение энтероцитов, гиперперфузия. Лечить можно с большим трудом. А он поддерживает сепсис, метаболический дисстрес-синдром, вызывая энергетический кризис, разрушение собственных аминокислот, развитие нарушений белкового и аминокислотного баланса.

Микробиологическая диагностика. Бактериемия - основа построения диагноза сепсиса. Особенностью бактериемии ранее (В. Ф. Войно-Ясенецкий, 1934) и на современном этапе является высокий уд. вес полимикробной бактериемии (20%). Наблюдается при заболеваниях желудочно-кишечного тракта, урогенитальных инфекциях, массивных поражениях кожи, у неврологических больных с катетерами и при сниженном иммунитете. Смертность 60-70% (процесс, вызванный моноинфекцией, протекает значительно легче).

Возрастает роль коагулазонегативных стафилококков (раньше считались сапрофитами). Снижается частота стрептококковой бактериемии, но растет энтерококковая бактериемия. Грамотрицательные остаются проблемой - кишечная палочка ведущая (22% при внебольничных инфекциях).На втором месте внебольничной инфекции пневмококк, затем стафилококк (16%). При нозокомиальных инфекциях КЭС-группа: клебсиела, энтеробактер, серация и группа протея. Возрастает кандидозный сепсис.

Полимикробный сепсис - чаще ассоциация грамотрицательных бактерий. Значимы грамотрицательные анаэробы (бактероиды).

В настоящее время грамотрицательные бактерии вытесняются коагулазонегативными стафилококками, золотистыми стафилококками, но и энтерококками и кандидами. Чаще всего грамположительные кокки и грамотрицательные палочки.

Проблема нозокомиальной инфекции обострена. Источники: гнойные раны (необходимость закрытого дренирования), инвазивные диагностические и лечебные процедуры (ИВЛ, интубация, всевозможные катетеры), интенсивное применение антибиотиков. Выживаемость стафилококков на белье, полотенцах - до 35-50 дней, на стенах - десятки дней.

Высока инфицированность в отделениях интенсивной терапии. Риск инфекционных осложнений в них у больных в 5-10 раз выше, чем в общих хирургических отделениях (С. Я. Яковлев, 1998). Наиболее частыми и опасными из них являются пневмонии и интраабдоминальные инфекции. По данным многоцентрового исследования, проведенного в 1417 отделениях интенсивной терапии в 17 странах Европы (1992), на первом месте различные стафилококки (Staphylococcus aureus - 30%, Staphylococcus spp. - 19%) и Pseudomonas aeruginos (29%), а также Escherichia coli (13%), Acinetobacter spp. (9%), Klebsiella spp. (8%), Enterobacter spp. (7%), Proteus spp. (6%). Из грамоположительных - Enterococcus spp. (12%) и Streptococcus spp. (7%).

Прослежены некоторые зависимости бактериемий от локализации очага. Известно, что при различных пороках клапанов сердца чаще речь идет о стрептококках, энтерококках и стафилококках. Последние также наблюдаются при инородных телах в организмах (лечебные катетеры, протезы). Кости и мягкие ткани - стафилококки.

Гнойные очаги брюшной полости чаще имеют смешанную флору: грамположительную и грамотрицательную. При перитоните - анаэробы, энтеробактерии. Послеоперационная инфекция - это чаще стафилококк или смешанная инфекция. При иммуносупрессии высеваются энтеробактерии и псевдомонас.

Современные микробиологические подходы к диагностике сепсиса: исследование крови на посевы 4-8-кратно в течение первых 24-48 часов. Результативно исследование за 2-3 часа до пика лихорадки.

Более щадящий подход - исследование крови 2-3 раза с интервалами 15-20 мин. Если пробы забирать одновременно в аэробные и анаэробные флаконы, результативность увеличивается на 20%. Забор крови лучше из центрального катетера, если он имеется, особенно при подозрении на инфицированность. Материал из раны высевать обязательно. Не всегда есть параллель между микрофлорой из раны и из крови при сепсисе. Соответствие в 50%.

Основная часть бактериологических результатов может быть получена через 48-72 часа.

Микробиологический мониторинг 2 раза в неделю, так как флора меняется в процессе лечения. Помнить об афибрильной септикопиемии у лиц пожилого возраста.

Серологические исследования - определение антигенов (зависит от реагентов) - как вариант микробиологической диагностики не чувствительнее, но быстрее.

Новейший метод - молекулярно-биологический (по ДНК и РНК).

Клиника септического шока: лихорадка, тахикардия, в начале гипервентиляция с респираторным алкалозом, довольно высокий ударный объем сердца при снижении периферического сосудистого сопротивления. Страдают, прежде всего, легкие, почки, печень, сердце. Все это объекты нашей терапии.

Ранний признак у диабетиков - повышение сахара. Лейкоцитоз (или лейкопения). Тромбоцитопения.

Стратегия лечения абдоминального сепсиса.

Устранение очага инфекции . Если нет своевременной санации абдоминального гнойника, наступает полиорганная недостаточность.

Рациональная антибактериальная терапия (антибиотики не лечат) подразумевает идентификацию микрофлоры и знание чувствительности к антибиотикам. До стадии идентификации - эмпирическая терапия.

Важность адекватной антимикробной терапии. Современный рациональный путь - иметь в пределах одного стационара схемы эмпирической терапии, основанные на результатах микробиологиче6ского мониторинга данного лечебного подразделения.

Забор крови и других жидкостей после начала антибиотикотерапии - грубейшая ошибка. Ориентироваться на полифлору с участием аэробов и анаэробов.

Рутинный набор: цефалоспорины третьего поколения (цефтриаксон, цефотаксим, цефтазидим) с аминогликозидами (гентамицин, амикацин).

При грамположительной флоры хороший эффект от ванкомицина и рифампицина.

Но… Ситуация с цефалоспоринами третьего поколения напряженная и они теряют позиции. Важен динамический контроль уровня резистентности. Четвертое поколение цефалоспоринов лучше и лучшие соответственно карбопинемы. Но и они не 100%-ные эмпирики. Без лабораторной диагностики их применять нежелательно.

К гентамицину чувствительность не более 50%. Имеется параллельная тождественная реакция и у тобрамицина. С амикацином несколько лучше. Комбинация беталактамы и аминогликозиды не дает уверенных преимуществ.

Революционным оказалось появление 10 лет назад карбопенемов с чрезвычайной широтой антимикробного спектра и малой токсичностью - ренессанс идеи монотерапии. Меронем в отличие от тиенама не обладает нейро- и нефротоксическими свойствами и является препаратом первой очереди в особых клинических ситуациях и как препарат резерва при многоступенчатой антимикробной ситуации (Б. Р. Гельфанд, 1999).

Вопросы перед назначением эмпирической антибиотикотерапии:

• 1. Есть ли нарушения функции печени и почек? Если есть, доза выбирается меньше.
• 2. Есть ли инвазивные катетеры (фактор риска инфекции)? В частности наличие катетеров Сванц-Ганца достоверно увеличивает летальность. При этом дозу нужно увеличивать.
• 3. Где пациент получил инфекцию и где источник (на улице или в больнице)?
• 4. Есть ли иммуносупрессии у пациента?
• 5. Есть ли повышенная чувствительность?
• 6. Если есть инфекция ЦНС, то антибиотики должны растворяться в ликворе?
• 7. Где локализация процесса (обязательное условие - санация очага)?
• 8. Какова госпитальная инфекция и какова ее чувствительность в клинике?

Условия проведения: рациональный выбор синергичных антибиотиков, высокая дозировка в течение первых 2 недель, микробиологический мониторинг, должен быть учтен предполагаемый возбудитель в зависимости от локализации, стремиться к полной идентификации микроба.

Назначение антибиотика своевременно уже в момент операции на брюшной полости или до нее в составе премедикации. Особенно, когда предполагается имплантация инородного тела.

Осложнение антибиотикотерапии - реакция Яриша - Герксгеймера. Проявляется симптомами гектической лихорадки на фоне нормализующегося течения заболевания вследствие развития новой волны эндотоксикоза вплоть до шока. Причина - медиатоз, зависимый от антибиотиков, взрыв конкурентной условно-патогенной крови. Диагностика путем отмены антибиотиков на 2-3 дня.

Поддержание адекватного транспорта кислорода (более чем у здорового - 600 мл кислорода на 1м кв.) является ключевой позицией.

Лечение синдрома кишечной недостаточности с целью прерывания транслокации бактерий и их токсинов: внутрикишечный лаваж, энтеросорбция (хитозан), селективная деконтоминация желудочно-кишечного тракта, восстановление моторики. Перспективно применение пектина.

Купирование органной надостаточности , включая иммунотерапевтические препараты.

Применение антитоксинов и антител (не вышло за рамки клинического эксперимента).

Блокада цитокиногенеза еще пока разрабатывается и очень дорога. Введение антидотов опухолевонекротического фактора, фактор некротизирующего тромбоциты и др. Медиаторы - это необходимые факторы защиты (они также выделяются при тяжелой физической нагрузке, у спортсменов, но не превышают какого-то предела и быстро возвращаются к норме). При перитоните массивный и неуправляемый выброс медиаторов - медиатоз - ведет к органной недостаточности. На сегодняшний день известно более 200 всевозможных медиаторов, которые принимают участие в септическом процессе и нейтрализовать их всех пока не возможно.

Интенсивное лечение базируется на мониторировании основных процессов (прямое АД, ЦВД, моча при катетере, катетер Сван-Ганца, электролиты, газы крови). Устранение анемии до уровня гемоглобина более 10 граммл. Устранение ацидоза и выравнивание электролитного статуса. Тенденция к отказу применения кортикостероидов (их эффективность не доказана, но могут вредить). Интенсивная терапия - это очень узенькая дорожка. Чрезмерное вливание жидкости ведет к отеку. Вазопрессоры ведут к ишемии органов. Важно прогнозировать течение дальнейшего развития болезни.

История возникновения SIRS , понятие, критерии SIRS , современные положения диагностики сепсиса; современные положения SIRS .

Синдром системного ответа на воспаление = Systemic Inflammatory Response Syndrome (SIRS) = синдром системного ответа на воспаление (ССВО).

В 1991 г. на согласительной конференции Американского общества торакальных хирургов и врачей экстренных состояний, посвященной вопросам определения сепсиса, было введено новое понятие – синдром системного ответа на воспаление – Systemic Inflammatory Response Syndrome (SIRS) или ССВО. Термины ССВО (синдром системного ответа на воспаление) и СВО (системный воспалительный ответ) употребляются в литературе стран СНГ и аналогичны термину SIRS. ССВО, СВО и SIRS – это одно и тоже понятие, которое является клинико-лабораторными проявлениями генерализованной формы воспалительной реакции. На согласительной конференции (1991 г.) был выработан ряд положений SIRS:

Тахикардия > 90 ударов в 1 мин.;

Тахипноэ > 20 в 1 мин. или Pa CO 2 – 32 мм рт. ст. на фоне ИВЛ;

Температура > 38,0 град. С или < 36,0 град. С;

Количество лейкоцитов в периферической крови > 12 × 10 9 / л или< 4 × 10 9 / л либо число незрелых форм > 10%;

Диагноз SIRS констатируется только в тех случаях когда выявлен очаг инфекции и два или более двух вышеуказанных критериев (признаков);

Определено отличие SIRS от сепсиса – при начальных стадиях воспалительного процесса при SIRS инфекционный компонент может отсутствовать, а при сепсисе обязана присутствовать генерализованная внутрисосудистая инфекция, для которой характерна бактериемия.

В начальных стадиях генерализованной формы воспаления – SIRS образовывается при чрезмерной активации полипептидных и других медиаторов, а также их клеток, которые образовывают цитокиновую сеть.

В дальнейшем, генерализованное воспаление прогрессирует, происходит утрата защитной функции локального воспалительного очага и одновременно вступают в действие механизмы системной альтерации.

Цитокиновая сеть – это комплекс функционально связанных клеток, состоящий из полиморфноядерных лейкоцитов, моноцитов, макрофагов и лимфоцитов, которые выделяют цитокины и другие медиаторы воспаления (тканевые медиаторы воспаления, лимфокины иммунной системонокины и др. биологически активные вещества), а также – из клеток (в эту группу входят эндотелиоциты) любой функциональной специализации, которые отвечают на действия активационных агентов.

В связи с появлением научных работ в 1991-2001 г.г. , посвященных проблеме SIRS , рекомендации согласительной конференции в Чикаго (1991г.) были признаны слишком широкими и недостаточно специфичными. На последней конференции в 2001 г. (Вашингтон), посвященной выработке нового подхода к определению сепсиса, было признано отсутствие полной идентичности между SIRS и сепсисом. А также, для практической медицины было предложено использовать дополнительные (по отношению к SIRS) расширенные критерии диагностики сепсиса; последние состоят из ключевых и воспалительных изменений, изменений в гемодинамике, проявлений органной дисфункции и индикаторов тканевой гипоперфузии. До появления расширенных критериев диагностики сепсиса (до 2001 г.), диагноз « сепсис» был правомочен при наличии очага инфекции и двух критериев. Решением конференции от 2001 г. (Вашингтон) и в настоящее время, диагноз « сепсис» выставляется при наличии очага инфекции и при наличии признаков органной дисфункции имеющих место хотя бы в одной органной системы в комплексе с выявленным снижением тканевой перфузии.

В соответствии с решениями международной согласительной конференции пульмонологов и специалистов по интенсивной терапии 1991 года ключевым понятиям, характеризующим ответную реакцию организма на любое инфекционно воспаление (инфицированная рана, ожег, перфорация полого органа брюшной полости, воспаление червеобразного отростка, пневмония, эндокардит и т.д.) характеризует синдром системной воспалительной реакции – ССВР (SIRS) (Bone R.C. et al., 1992) . Системный воспалительный ответ (реакция) обусловлен выделением и неконтролируемым распространением цитокинов и провоспалительных медиаторов из первичного очага инфекционного воспаления в окружающие ткани, а затем и в систему кровотока. Под их влиянием при участии активаторов и макрофагов в тканях других органов образуются и выделяются аналогичные эндогенные субстанции. Медиаторами воспаления могут быть гистамин, фактор некроза опухолей, фактор активации тромбоцитов, клеточные адгезивные молекулы, компоненты комплемента, окись азота, токсические метаболиты кислорода, продукты перекисного окисления липидов и др.

Патогенез развития ССВО

При неспособности иммунной системы погасить генерализацию распространения провоспалительных факторов и нарастании их концентрации в крови происходит нарушение микроциркуляции, повышается проницаемость эндотелиакапиляров, миграция токсических субстанций через межэндоталеальные «щели» в ткани органов, формирование отдаленных очагов системного воспаления, развитие функциональной недостаточности органов и систем организма. Конечным результатом этого многофакторного и многоступенчатого патофизиологического механизма является развитие ДВС-синдрома, иммунного паралича, полиорганной недостаточности.

Однако, в ходе исследований установлено, что синдром системной воспалительной реакции возникает не только при внедрении инфекции, но и в ответ на травму, стресс, соматические заболевания, лекарственную аллергию, ишемию тканей и т.д., т.е. является универсальной ответной реакцией организма на патологический процесс. Поэтому о сепсисе следует говорить только тогда, когда синдром системного воспалительного ответа развивается при попадании в патологический очаг возбудителей инфекции и при развитии нарушений функции органов и систем, т.е. имеет место наличие как минимум двух признаков: инфекционного очага , определяющего природу патологического процесса и ССВР (критерий проникновения медиаторов воспаления в системную циркуляцию).

Присоединение признаков органно-системной дисфункции (критерий распространения инфекционно-воспалительной реакции за пределы первичного очага) свидетельствует о тяжелых формах сепсиса (Табл.2). Следует иметь в виду, что бактериемия может быть транзиторной и не завершиться генерализацией инфекции. Но если она стала пусковым механизмом ССВР и органно-системной дисфункции, в этом случае речь пойдет о сепсисе.

Классификация ССВО

Концепция двухфазного течения ССВО. В основе системной воспалительной реакции лежит запуск цитокинового каскада, который включает, с одной стороны, провоспалительные цитокины, а с другой - противовоспалительные медиаторы. Баланс между этими двумя антагонистическими группами во многом определяет характер течения и исход процесса.

В развитии ССВО выделяют пять стадий:

1) начальная (индукционная) стадия - представлена локальным воспалительным ответом на воздействие повреждающего фактора;

2) каскадная (медиаторная) стадия - характеризуется избыточной продукцией медиаторов воспаления и их выбросом в системный кровоток;

3) стадия вторичной аутоагрессии, для которой характерно развитие клинической картины ССВО, формирование ранних признаков органной дисфункции;

4) стадия иммунологического паралича - стадия глубокой иммуносупрессии и поздних органных нарушений;

5) терминальная стадия.

ССВО - системная реакция организма на различные тяжелые повреждения тканей.

Инициирующий фактор, запускающий выброс медиаторов системного воспаления, может быть самым разным по происхождению – это инфекция, травма, ишемия, кровопотеря, ожоги. Перечисленные воздействия переводят полиморфноядерные нуклеары (нейтрофилы, базофилы, гранулоциты) и эндотелиоциты в состояние «кислородного взрыва», результатом данной трансформации является мощный хаотичный выброс этими клетками в кровоток огромного количества субстанций, обладающих разнонаправленными эффектами и являющимися медиаторами ПОН.

В настоящее время известно уже около 200 таких медиаторов. Основными из них являются: цитокины, эйкозаноиды, оксид азота (NO, интерфероны, фактор, активирующий тромбоциты, фибронектин, кислородные радикалы .

Суммарные эффекты, оказываемые медиаторами повреждения, формируют генерализованную системную воспалительную реакцию или синдром системного воспалительного ответа – SIRS (ССВО ).

Стадии развития ССВО (Табл. 9)

СТАДИЯ 1. Локальная продукция цитокинов в ответ на травму или инфекцию . Цитокины способны выполнять ряд защитных функций, участвуя в процессах заживления ран и защиты клеток организма от патогенных микроорганизмов.

СТАДИЯ 2. Выброс малого количества цитокинов в системный кровоток. Даже малые количества медиаторов способны активизировать макрофаги, тромбоциты, продукцию гормона роста. Развивающаяся острофазовая реакция контролируется провоспалительными медиаторами и их эндогенными антагонистами, такими, как антагонисты интерлейкина-1, 10, 13; фактор некроза опухоли. За счет баланса между цитокинами, антагонистами медиаторных рецепторов и антителами в нормальных условиях создаются предпосылки для заживления ран, уничтожения патогенных микроорганизмов, поддержания гомеостаза.

СТАДИЯ 3. Генерализация воспалительной реакции . В том случае, если регулирующие системы не способны поддерживать гомеостаз, начинают доминировать деструктивные эффекты цитокинов и других медиаторов, что приводит к нарушению проницаемости и функции эндотелия капилляров, формированию отдаленных очагов системного воспаления, развитию моно- и полиорганной дисфункции.

Ряд исследований подтвердил, что основу патогенеза ПОН составляет именно диссеминированная воспалительная реакция, сопровождающаяся активацией и выбросом большого количества биологически активных соединений.

Синдром полиорганной недосточности
(ПОН) определение. Этиология. Патогенез

Под ПОН принято понимать тяжелую неспецифическую стресс-реакцию организма, недостаточность двух и более функциональных систем, универсальное поражение всех органов и тканей организма агрессивными медиаторами критического состояния с временным преобладанием симптомов той или иной органной недостаточности - легочной, сердечной, почечной и т. д. Основной особенностью ПОН является неудержимость развития повреждения органа жизнеобеспечения или системы до такой глубины, после достижения которой приходится констатировать неспособность органа функционировать в интересах поддержания жизненно важных функций вообще и сохранения своей структуры, в частности. Непосредственными факторами, определяющими выраженность полиорганной дисфункции, являются различная способность органов противостоять гипоксии и снижению кровотока, характер шокового фактора и исходное функциональное состояние самого органа. По этиологии ПОН подразделяют на два основных вида:

1 ПОН, возникшая в связи с утяжелением какой-либо патологии, когда одна или несколько жизненных функций повреждаются настолько, что требуется их искусственное замещение.

2 Ятрогенная ПОН.

В развитии синдрома ПОН выделяют три основных фазы.

фазы в развитии пон (Табл. 10)

Индукционная фаза , результатом которой является синтез целого ряда гуморальных факторов, запускающих реакцию системного воспалительного ответа.

Каскадная фаза , сопровождающаяся развитием острого легочного повреждения, активацией каскадов калликреин-кининовой системы, системы арахидоновой кислоты, свертывающей системы крови и других.

Фаза вторичной аутоагрессии , предельно выраженной органной дисфункции и стабильного гиперметаболизма, в которую организм больного теряет способность к самостоятельной регуляции гомеостаза.

Синдром ПОН следует рассматривать как наиболее тяжелую степень ССВО-генерализованное воспаление, вызывающее повреждение органной функции.

В свете современных представлений о системной воспалительной реакции выделяют основные пути развития ПОН.

основные пути развития пон (Табл. 11)

Первичная ПОН является прямым результатом воздействия определенного повреждающего фактора любой этиологии. При этом признаки органной дисфункции проявляются рано. Примером такого вида ПОН может явиться полиорганная дисфункция при политравме, тяжелых ожогах.

Вторичная ПОН развивается после латентной фазы и является результатом генерализованного системного ответа организма на повреждающий фактор.

Септический вариант ПОН можно рассматривать как классическую вторичную органную недостаточность, проявление крайне тяжелого системного ответа на инфекционную инвазию.

Принципиально важным прогностическим признаком является своевременная оценка количества системных дисфункций. Так, при недостаточности по одной системе летальность составляет 25-40%, по двум – 55-60%, по трем – 75-98%, а при развитии дисфункции четырех и более систем летальность приближается к 100%.

последовательность вовлечения систем при пон (Табл. 12)

В большинстве случаев в самом общем виде последовательность вовлечения систем при ПОН выглядит след. образом:

синдром дыхательных расстройств → энцефалопатия → синдром почечной дисфункции → синдром печеночной дисфункции → стресс-язвы желудочно-кишечного тракта

Исследования последних лет доказали, что кишечник играет центральную роль в патогенезе развития полиорганной недостаточности при критических состояниях. Кишечник не просто орган, отвечающий за обеспечение организма необходимыми питательными веществами. Для сохранения целостности слизистой самого кишечника необходимо наличие питательных веществ. Кишечник выполняет эндокринную, иммунную, метаболическую и механическую барьерные функции. Многие факторы участвуют в поддержании целостности и регенерации слизистого слоя желудочно-кишечного тракта. Это – желудочно-кишечные пептиды, энтероглюкагон, тироксин, жирные кислоты, гормон роста, Пейеровы бляшки, лимфоциты, макрофаги, иммуноглобулин А в желчном секрете. Стенка кишечника богато выполнена лимфоидной тканью, которая взаимодействует с бактериальной флорой кишечника и факторами питания; в норме бактерии и токсины из просвета кишечника в небольшом количестве проникают через систему портальной вены в печень, где осуществляется их клиренс Купферовскими и ретикуоэндотелиальными клетками.

Слизистая кишечника постоянно обновляется, имеет высокую степень метаболической активности и, таким образом, является более уязвимой для ишемии и атрофии. Если эпителиоциты лишены номинального притока питательных веществ, то имеет место снижение активности репродукции и миграции клеток, а также синтеза ДНК и барьерной функции кишечника.

Впервые Дж. Меакинс и Дж Маршалл в 1986 году выдвинули гипотезу развития ПОН в результате изменения проницаемости слизистой кишечника, что приводило к транслокации бактерий и токсинов в систему циркуляции. Также этими авторами были введены два очень образных и распространенных выражения: «Кишечник - двигатель ПОН» (1986) и «Кишечник – недренированный абсцесс полиорганной недостаточности» (1993).

Было доказано, что гипоксическое повреждение слизистой желудочно-кишечного тракта приводит к перемещению эндотоксинов и бактерий в мезентеральные лимфатические узлы, а затем в кровеносные сосуды. Транслокация эндотоксина может грубо повреждать физиологические процессы, что проявляется развитием септического состояния. В наиболее тяжелой форме это проявляется в виде синдрома ПОН.

В дополнение к бактериям и эндотоксинам, повреждение кишечника может привести к активации нейтрофилов и выбросу мощных медиаторов системного воспаления – цитокинов, эйкозаноидов и др. Это обстоятельство усугубляет расстройства органной перфузии и дисфункцию.

Начиная с 1950 года, с момента создания Д. Бароном первой энтеральной диеты ведутся исследования по возможностям раннего энтерального питания как фактора, снижающего выраженность стрессовой реакции и защищающего слизистую кишечника при критических состояниях. Разработка в 70-80-х годах новой генерации энтеральных смесей, состоящих из ди- и тримерных молекул липидов, углеводов и протеинов, дало толчок к проведению многоцентровых испытаний по оценке эффективности питания различными диетами.

лечение пон (Табл. 13)

Принято выделять три патогенетически обусловленных направления лечения:

Первое по значимости и времени направление – устранение действия пускового фактора или заболевания, запустившего и поддерживающего агрессивное воздействие на организм больного (гнойная деструкция, тяжелая гиповолемия, легочная гипоксия, высокоинвазивная инфекция и т.д.). При неустраненном этиологическом факторе любое, самое интенсивное лечение ПОН, безрезультатно.

Второе направление – коррекция нарушений кислородного потока , включающая восстановление кислородтранспортной функции крови, терапию гиповолемии и гемоконцентрации, купирование расстройств гемореологии.

Третье направление – замещение , хотя бы временное, функции поврежденного органа или системы с помощью медикаментозных и экстракорпоральных методов.

©2015-2019 сайт
Все права принадлежать их авторам. Данный сайт не претендует на авторства, а предоставляет бесплатное использование.
Дата создания страницы: 2016-08-20