Биохимические механизмы функционирования опиоидных рецепторов. Нейрохимия опиатной наркомании. Анальгетики с комбинированным действием

Опиатные рецепторы (опиоидные рецепторы, ОР) — это рецепторы на внешней клеточной мембране, которые комплементарно связываются с опиоидами и тем самым обеспечивают активацию биохимических процессов данной клетки. Основная их функция в организме — регулирование болевых ощущений. В настоящее время (2012 год) выделяют четыре основные группы опиоидных рецепторов: μ- (мю), δ- (дельта), κ- (капа) и ноцицептивные рецепторы. Они связываются как с эндогенными (производятся в организме), так и с экзогенными (поступающие извне) лигандами. Опиатные рецепторы широко распространены в головном и спинном мозге, а также в желудочно-кишечном тракте и других органах.

Структура

ОР представляют собой мембраносвязанные белки, состоящие из 7 трансмембранных доменов 3 внеклеточных и 3 внутриклеточных петель, NH2-конец этих белков расположен внеклеточно, а СООН-конец — внутриклеточно. Показано, что ОР относятся к группе рецепторов, которые взаимодействуют с G-белками.

Классификация

Сейчас ОР разделяют на три группы:

ОР-μ (мю) опиатных рецепторов

Считается, что μ-ОР ЦНС преимущественно участвуют в модуляции болевой чувствительности, их активация вызывает угнетение дыхания и развитие брадикардии. Наиболее высокая концентрация μ-ОР обнаружена в хвостатому ядре. В больших концентрациях эти рецепторы представлены в новой коре, таламусе, гипоталамусе, бледном шаре и гиппокампе. В спинном мозге μ-ОР расположены в основном на пресинаптической мембране химических синапсов. Большое количество μ-ОР находится в симпатических ганглиях. В теле желудка μ-ОР найдены в подслизистом сплетении. В кишечнике наиболее высокая концентрация μ-ОР обнаружена в подвздошной кишке, где эти рецепторы находятся в слизистой и подслизистом слоях, а также в межмышечного и подслизистом сплетениях.

ОР-μ1 (мю1) рецепторы отличаются по чувствительности к антагониста налоксоназину. μ1-ОР расположены только в мозге и имеют более высокое сродство к морфину и DADLE. Эти рецепторы отвечают за системную и супраспинальную анальгезию.
ОР-μ2 (мю2) рецепторы расположены не только в мозге, но и в дыхательной системе и желудочно-кишечном тракте. Рецепторы имеют меньшее сродство к морфину и DADLE. С этими рецепторами связывают большинство побочных эффектов морфина: подавление дыхательных функций, запоры, а также многие симптомы опиатной зависимости.
ОР-μ3 (мю3) рецепторы обнаружены на иммунных и эндотелиальных клетках. μ3-ОВ отличаются от классических подтипов ОР распределением в тканях, передачей внутриклеточного сигнала и фармакологическими свойствами. Согласно молекулярно-генетическим исследованиям, μ-ОР высоко гомологичными с μ1-ОР в строении основной части рецептора. Генетические клоны μ3-ОР идентичны клонам μ1-ОР в основной консервативной части, и отличаются только потерей нескольких пар нуклеотидов в концевых участках гена и матричной РНК. μ3-ОР участвуют в передаче внутриклеточного сигнала через активацию NO-синтетазы, опосредует эффекты морфина: кровяное давление, ангиогенез, а также апоптоз спленоцитов, что приводит к иммуносупрессии.

Сила реакции μ-рецепторов на агонисты ранжируется следующим образом: бета-эндорфин> динорфинов A> мет-энкефалины> лей-энкефалины; μ-рецепторы особенно важны для ноцицепции. Высокий уровень этих рецпторов обнаружен в таламусе, периакведуктальний сером веществе и в дорзальный углу спинного мозга.

ОР-δ (дельта) опиатных рецепторов

ОР δ-типа в основном регулируют психо-эмоциональную сферу, их агонисты способны вызывать антидепрессивный и анксиолитический эффекты. На основании биохимических, авторадиографичних и фармакологических исследований установлено, что δ-ОР менее распространены в ЦНС по сравнению с другими ЛС. Высокие концентрации δ-рецепторов обнаружены в обонятельных луковицах, новой коре, стриатума и прилежащем ядре. Таламус содержит меньшее количество данных рецепторов, и еще меньшее их количество содержится в гипоталамусе и стволе мозга. Для δ-ОР охарактеризованы два подтипа:

ОР-δ1 (дельта 1). Для δ1-ОР типичными агонистами является -енкефалинив и 7-бензилдеценалтрексон. Антагонист — BNTX.
ОР-δ2 (дельта 2). Агонист для δ2-ОР -дельторфин, антагонист — налтрибен.

Реакции дельта-рецепторов: бета-эндорфин> лей-энкефалины> мет-энкефалины> динорфинов А; δ-рецепторы более редкие, чем μ, но легко обнаруживаются в преоптической области гипоталамуса.

ОР-κ (каппа) опиатных рецепторов

С активацией κ-ОР связывают седативный эффект. Для κ-ОР описаны следующие подтипы:

ОР-к1 (капа1). Для ОР-к1 типичными агонистами является бремазоцин, динорфинов, циклазацин.
ОР-к2 (капа2). Для ОР-к2 агонистами является бремазоцин, бензоморфан, [[ -метенкефалин]].
ОР-к3 (капа3). Для ОР-к3 обнаружены агонисты налмефен, дипренорфин, бремазоцин, ициклазоцин. Антагонист — nor-BNI.

Неспецифическим антагонистом κ-ОР является налоксон, известно также, что бупренорфин является антагонистом к-ОР рецепторов. Рецепторы каппа — опиатные рецепторы, ответственные, как полагают, за "классические" эффекты опиоидов (обезболивание, запор, угнетение дыхания) наряду с седативным эффектом и воздействием на эндокринную систему. Сила реакции κ-рецепторов на агонисты располагаются в следующем порядке: динорфинов А> g-эндорфин> лей-энкефалины = мет-энкефалины. Каппа-рецепторы представлены в обонятельных областях мозга.

Внутри типов выделяют подтипы ОВ, специализирующихся на регуляции физиологических функций. Сначала к ОР относили σ- (сигма) -рецептори.Також фармакологически были выделены ОР-l и ОР-t. Специфические рецепторы к b-эндорфина, впервые обнаружены на лимфоцитах, не имели родства к известным агонистов и антагонистов ОР, поэтому были названы неопиоидными рецепторами. ОР-ε (эпсилон) "предполагаемый", еще один пептид из м-энкефалинов, обнаружен одним из первых среди эндогенных лигандов ОР μ- и d-типов, впоследствии оказался еще более специфическим и селективным лигандом совершенно особых рецепторов, изначально названных ОР-z -типа. В 1995 году двумя независимыми группами ученых было установлено, что существует особый четвертый класс опиоидных рецепторов, участвующих в регуляции болевой чувствительности, а также их специфический агонист. Одни исследователи назвали его Ноцицептин, а другие окрестили "сиротой" — orphaninFQ. Эти названия хранятся до сих пор, а рецептор называется Ноцицептин-орфановий (НОР) рецептор. Таким образом, в настоящее время известно несколько подтипов опиатных рецепторов, участвующих в механизмах антиноцицепции. С активацией этих рецепторов связан механизм успокаивающего действия опиатов.

Классификация лигандов

Агонисты:

сильные — морфин, промедол, фентанил, метадон, просидол;
слабые — кодеин.

Агонисты-антагонисты: бупренорфин, нальбуфин, налорфин, буторфанол, пентазоцин, трамадол, тилидин.

Антагонисты: налоксон, налтрексон.

Учитывая многовековую историю применения опия и его алкалоидов лишь в 1973 г. экспериментально было доказано наличие в ЦНС мембранных рецепторов, названных «опиоидными». Немногим позже удалось обнаружить в организме и первое вещество, стимулирующее эндогенные опиоидные рецепторы, получившее название энкефалин (от слова «kephale » - голова). В настоящее время выделяют 3 семейства эндогенных опиоидов:

эндорфины
энкефалины
динорфины.

Все эндогенные опиоидные пептиды образуются из белковых предшественников, продуцируемых в различных соотношениях в отделах нервной системы и периферических органах. При этом, наравне с подавлением боли, эндогенные опиоиды учавствуют в регуляции функций ЖКТ, желез внутренней секреции, сердца, высшей нервной деятельности и т.д. Биологические эффекты эндогенных опиоидов реализуются посредством стимуляции опиоидных рецепторов, локализованных, как в ЦНС, так и в периферических тканях. В настоящее время известно, по крайней мере, пять типов рецепторов:

μ (мю) - рецепторы
κ (каппа) - рецепторы
δ (дельта) - рецепторы
σ (сигма) - рецепторы
ε (эпсилон) - рецепторы.

Каждый из этих типов имеет определенное местоположение и физиологическое значение (Таблица 16). Между тем, главная физиологическая задача опиоидных рецепторов заключается в поддержании адекватной антиноцицепции посредством подавления функций ноцицептивной системы.

Рецепторы типа ОР 1 (дельта-рецепторы). Доказано существование минимум двух подтипов ОР 1: дельта 1 - и дельта 2 -рецепторы (ОР 1А и ОР 1В). Эндогенными лигандами ОР 1 являются лей- и метэнкефалины, предшественником которых является проэнкефалин А. Синтетические лиганды этих рецепторов - BW373U86 и SNC80 (агонисты), а также ICI154.129, ICI174.864, калтриндол, TIPP, TIPP(пси) (антагонисты). Плотность ОР 1 в головном мозге млекопитающих значительно ниже в сравнении опиатными рецепторами других типов. Их преимущественная локализация - обонятельные луковицы, стриатум, неокортекс и прилежащее ядро. Концентрация ОР 1 в стволе, таламусе и гипоталамусе существенно ниже. ОР 1 -рецепторы участвуют в регуляции многих физиологических процессов: болевой чувствительности (в том числе и на спинальном уровне), когнитивных функций, настроения, зрения, дыхания, двигательной активности. Показано вовлечение ОР 1 -рецепторов в ингибирование эвакуаторной функции кишечника.

Рецепторы типа ОР 2 (каппа-рецепторы). Существует не менее трех подтипов каппа-рецепторов: каппа 1 -, каппа 2 - и каппа 3 -рецепторы. Наиболее изученными считаются каппа 1 -рецепторы. Возможно, имеется лишь один сайт этих рецепторов, меняющий свою аффинность в зависимости от особенностей взаимодействия с G-белками. Предшественником эндогенных агонистов каппа-рецепторов динорфинов А и Б является продинорфин. К агонистам относятся также кетоциклазоцин, этилкетоциклазоцин, бремазоцин, бензодиазепин тифлуадом. Среди антагонистов данных рецепторов наибольшее сродство проявляет норбиналторфимин.

ОР 2 -рецепторы вовлечены в регуляцию нейроэндокринной секреции, диуреза, ноцицепции, потребления пищи. Они обнаружены также на иммунокомпетентных клетках. Следует отметить, что в фармакологическом плане наблюдаются реципрокные отношения между мю- и каппа-опиоидными рецепторами.

мю-опиоидные рецепторы (ОР 3 -рецепторы). Наиболее изученный тип. Как и в случае каппа-рецепторов, подразделение на 2 подтипа не может считаться вполне доказанным, так как это может быть одна популяция рецепторов, ассоциированная с различными G-белками . Эндорфины, эндогенные агонисты мю-рецепторов, образуются путем протеолитической деградации предшественника проопиомеланокортина. В ткани мозга обнаружен также эндогенный морфин, являющийся частичным агонистом мю-рецепторов. Кроме морфина, агонистами этих рецепторов являются фентанил, суфентанил, оментанил, аналог мет-энкефалина FK 33.824, а также пептиды DAMGO, DAGO, DAGOL. К антагонистам относят налоксон, налтрексон, налоксазон, налоксоназин и др.

Плотность мю-рецепторов в зависимости от структуры головного мозга выглядит следующим образом: стриатум > неокортекс > таламус > прилежащее ядро > гиппокамп > миндалина. Выявляются они в задних рогах спинного мозга. Менее богаты мю-рецепторами околопроводное серое вещество и ядра шва. Очень низка их плотность в гипоталамусе. Большую группу составляют периферические мю-рецепторы.

Рис. 3. Упрощенная схема фосфатидилинозитидного цикла.

Среди функций, регулируемых ОР 3 -рецепторами, следует отметить ноцицепцию, дыхание, память, обучение, секрецию нейрогормонов, сократительную активность кишечника и другие.

В конце 1995 г. сформировалось представление о наличии особой пептидергической нейромедиаторной системы, передача в которой осуществляется с участием нейропептида ноцицептина или орфанина FQ. По структуре и функциям орфановые рецепторы очень близки к опиоидным, поэтому их нередко называют ORL-1 рецепторами (opioid receptor like-1) . Идентичность по аминокислотам у рецепторов ORL-1 в сравнении с опиоидными рецепторами достигает 63-65%. Наибольшая гомология - с каппа опиоидными рецепторами. Орфановый рецептор мыши состоит из 367 аминокислотных остатков, а человека - из 370. В ЦНС млекопитающих ORL-1-рецепторы расположены во многих структурах: в миндалине, гиппокампе, ножке эпифиза, перегородке, гипоталамусе, стволе головного мозга (голубое пятно, парабрахиальные ядра, дорсальные ядра шва), в стриатуме, мозжечке, в дорсальных и вентральных рогах спинного мозга. Обнаружены ORL-1-рецепторы и в периферических тканях, в том числе на клетках иммунной системы.

Эндогенный лиганд ORL-1-рецепторов ноцицептин/орфанин FG состоит из 17 аминокислотных остатков, что соответствует длине лиганда каппа-рецепторов динорфина А. Ноцицептин значительно короче бета-эндорфина, но длиннее мет- и лей-энкефалинов. Передача сигнала рецепторами ORL-1 осуществляется с участием сопряженных G-белков посредством модуляции активности аденилатциклазы, тока К + внутрь клетки и потенциалзависимых кальциевых каналов. Особо чувствительны к возбуждению ORL-1-рецепторов кальциевые каналы N-типа (регулируют экзоцитоз нейротрансмиттеров).

Доказано участие рецепторов ORL-1 в регуляции процессов ноцицепции (гиперальгезия), памяти и обучения, внимания, эмоций, локомоции, нейроэндокринной секреции, зрения, вкуса, потребления пищи, сокращения гладкой мускулатуры, иммуногенеза. Появляются сообщения об участии ноцицептина и его рецепторов в формировании толерантности к опиатам.

Как известно, одним из основных компонентов формирования пристрастия является активация церебральной системы вознаграждения (reward system). Центральное звено этой системы - дофаминергические нейроны А10 вентральной области покрышки (ventral tegmental area) и проекции этих нейронов в прилежащее ядро (nucleus accumbens) и в префронтальную кору. Тоническая активация системы вознаграждения медиируется высвобождающимся в прилежащем ядре дофамином через D 1 - и, возможно, через D 2 -рецепторы (рис. 4). К нейроанатомическим субстратам системы награды относят также голубое пятно, миндалину, околопроводное серое вещество, латеральный гипоталамус, шов, бледный шар.

В регуляции функциональной активности ДА-ергической мезолимбической системы вознаграждения принимают участие опиоидные рецепторы всех трех типов. мю- и дельта-Опиоиды активируют ДА-ергические нейроны А10 вентральной области покрышки опосредованно - посредством блокирования тормозных ГАМК-интернейронов (рис. 4). При этом усиливается базальная секреция дофамина в nucleus accumbens, и активируется система вознаграждения. Каппа-рецепторы тормозят экзоцитоз дофамина в прилежащем ядре (пресинаптическое торможение). Подавление выброса дофамина в nucleus accumbens сопровождается развитием синдрома отмены (дисфория, тревожность и др.). Такие эффекты вызывают каппа-агонисты. Активация ДА-ергической мезолимбической системы награды связана с мю- и дельта 1 -опиоидными рецепторами, а дельта 2 -агогнисты могут инициировать эффекты вознаграждения и без участия дофаминовой нейротрансмиссии. Считается, что дофаминергический мезолимбический путь - общая мишень для веществ, влияющих на мотивации (аддиктивные или наркогенные агенты).

Опиоидные анальгетики – это вещества природного или синтетического происхождения, которые являются агонистами опиоидных рецепторов, то есть стимуляторами эндогенных опиопептидов в центральной нервной системе (ЦНС).

Как уже говорилось выше, опиоидные анальгетики являются агонистами опиоидных рецепторов . Разберем подробнее опиоидные рецепторы.

Опиоидные рецепторы разделяются на три основных подтипа:

ОР1 (δ или дельта),
ОР2 (к или каппа),
ОР3 (μ или мю).

В обезболивании участвуют все эти три типа рецеторов. Расположены они в ЦНС, но самую главную роль играют именно ОР3 (мю) рецеторы. Возбуждение мю рецепторов приводит к угнетению дыхания, эйфории и физической лекарственной зависимости. Периферические опиоидные рецепторы регулируют моторику кишечника. При стимуляции опиоидных рецепторов кишечника развивается обстипация (запор).

Все типы опиоидных рецепторов связаны с особым G-белком. Передача сигнала с мембранного рецептора осуществляется через:

ингибирование аденилатциклазы,
модулирование уровня внутриклеточного кальция,
изменение проницаемости калиевых каналов.

Опиоидные анальгетики нарушают нейронную передачу болевого импульса за счет того, что уменьшается выброс в синаптическую щель медиаторов боли (глютамат, ацетилхолин, норэпинефрин, серотонин и субстанция П) и стабилизируется постсинаптическая нейрональная мембрана из-за открытия калиевых каналов.

В последние годы обнаружено, что опиоидные анальгетики (эндогенные и экзогенные) могут вызывать анальгезию посредством действия также и на периферические ткани. В окончаниях периферических чувствительных нервов обнаружены мю-рецепторы. Боль воспалительного характера тоже чувствительна к периферическому действию опиоидных анальгетиков. Так, назначение в коленный сустав опиодных анальгетиков при артроскопической хирургии на коленном суставе приносило уменьшение боли. Поэтому сейчас ведутся работы по поиску опиоидных анальгетиков с селективным периферическим действием для лечения воспалительных болей.

Эндогенные опиоидные анальгетики отличаются по сродству к опиоидным рецепторам – леу-энкефалин имеет высокое сродство к дельта рецепторам, а динорфин – к каппа. С целью снижения риска лекарственной зависимости и угнетения дыхания целенаправленно производился поиск лекарственных веществ с преимущественным действием на каппа-рецепторы. Примером таких веществ являются, например, опиоидные анальгетики буторфанол и налбуфин. Однако они вызывают дисфорию и довольно слабы.

Классификация опиоидных анальгетиков

Опиоидные анальгетики и их антагонисты могут разделяться:

по химическому строению и происхождению,
по влиянию на опиоидные рецепторы.

Для врача-практика незаменима именно вторая, так называемая клиническая классификация.

По химическому строению и происхождению

Природные опиоидные анальгетики (производные фенантрена): морфин, кодеин.

Синтетические опиоидные анальгетики :

Производные фенантрена: героин, оксиморфон, гидроморфон налбуфин, бупренорфин;
Производные пиперидина: промедол (тримеперидин), меперидин, пиритрамид, фентанил, лофентанил, карфентанил, суфентанил и др.;
Фенилгептиламины: мептазинол, метадон;
Бензоморфаны: пентазоцин;
Морфинаны: леворфанол, буторфанол, декстрометорфан;
Циклогексанолы: трамадол.

По влиянию на опиоидные рецепторы

Чистые агонисты

Сильные агонисты: морфин, тримеперидин (промедол), меперидин, метадон, фентанил и др.;
Слабые агонисты: кодеин, пропоксифен, оксикодон, гидрокодон;

Смешанные агонисты-антагонисты и частичные агонисты : бупренорфин, буторфанол, пентазоцин, трамадол.

Чистые антагонисты опиоидных рецепторов : налоксон, налмефен, налтрексон, альвимопан, метилнатрексон.

Чистые агонисты опиоидных рецепторов устраняют эффекты опиоидных анальгетиков. Налоксон и налмефен незаменимы при угнетении дыхания, вызванном передозировкой опиоидных анальгетиков, налтрексон – при лечении опиоидной наркомании, алкоголизма. Последние два вещества не проникают в ЦНС и испольщуются для устранения вызванного опиоидами запора.

Механизм действия опиоидных анальгетиков

Опиоидные анальгетики устраняют боль путем стимуляции специфических опиоидных рецепторов, регулирующих передачу и модулирование боли и расположенных преимущественно в головном и спинном мозге. Они тормозят освобождение возбуждающих медиаторов из афферентных нейронов и угнетают передачу болевого импульса в дорсальных рогах спинного мозга, а на супраспинальном уровне – нарушают передачу и модулирование боли.

Особенно важный момент это модулирование боли в нисходящих путях, включающих передний мозговой киль, серую периакведуктуальную зону и locus ceruleus. Опиоидные анальгетики подавляют все эти нейрона и способствуют освобождению эндогенных опиопептидов, которые, в свою очередь, действуют и на другие, чем сами опиоидные анальгетики, типы рецепторов. Поэтому селективных к одному типу рецепторов анальгетиков нет.

Эффекты опиоидных анальгетиков

Прототипом опиоидных анальгетиков является морфин . Другие опиоидные анальгетики вызывают только лишь морфиноподобные эффекты. Все эффекты морфина можно разделить на центральные и периферические.

Центральные эффекты морфина

Эффекты угнетения ЦНС

Анальгезия , вызванная изменением восприятия боли, изменением реакции на боль (боль воспринимается как что-то постороннее) и эйфорией (сильнейшим чувством удовлетворения и благополучия). У здоровых людей, которые не имеют боли, иногда может быть и дисфория. Наиболее выраженным действием обладают сильные агонисты мю-рецепторов.

Угнетение дыхания , вызванное снижением чувствительности дыхательного центра к углекислому газу. Частота дыхания снижается и при передозировке может быть его остановка (смерть). Снижение частоты дыхания, вызванное морфином полезно при одышке, сопровождающей отек легких (снижается страх пациента от самой одышки). Накопление углекислого газа при урежении дыхания приводит к расслаблению церебральных сосудов и повышению внутричерепного давления (а это опасно при травмах головы).

Подавление кашлевого центра не является пропорциональным анальгетическому действию. Так, слабые опиоидные анальгетики кодеин и дектрометорфан обладают сильным противокашлевым действием.

Сон , которые объясняется последствием устранения болей – пациент успокаивается и засыпает.

Эффекты возбуждения ЦНС

Рвота (вследствие стимуляции хеморецепторов пусковой зоны рвотного центра) чаще бывает у пациентов, находящихся в движении, и не сопровожлается неприятными ощущениями. При хроничеком использовании рвоты нет.

Миоз (сужение зрачка), вызванный стимулирующим влиянием парасимпатической иннервации на тонус ядра глазодвигательного нерва. Этот эффект сохраняется при хроническом применении (т.е. отсутствует привыкание). Миоз, брадипнож (редкое дыхание) и кома являются надежными диагностическими симптомами передозировки опиодными анальгетиками.

Судороги. Это крайне редкий эффект меперидина, тримепиридина (промедола) при их передозировке на фоне почечной недостаточности из-за накопления токсических метаболитов.

Ригидность мышц туловища снижает объем дыхательных движений и может нарушить дыхание пациента. Она наиболее выражена при быстром внутривенном назначении больших доз опиоидных анальгетиков с высокой липидной растворимостью (фентанил и близкие к нему вещества). Для снятия ригидности (причина ее – опиоидные анальгетики действуют на супраспинальном уровне) назначаются курареподобные миорелаксанты.

Периферические эффекты морфина

Запор из-за подавления перистальтики кишечника при одновременном увеличении тонуса гладкой мускулатуры толстого кишечника и спазме анального сфинктера. Все это приводит к замедлению продвижения химуса (пищевого комка), всасыванию воды и к запору. Этот эффект широко используется при поносе неинфекционного происхождения. При диарее опиоидные анальгетики считаются наиболее эффективной группой веществ. Используются родственные по химическому строению с опиоидными анальгетиками лоперамид (имодиум) и дифеноксилат. Они безопасны, так как не проникают в ЦНС и поэтому не вызывают ни эйфории, ни анальгезии, ни наркомании.

Спазм мускулатуры желчевыводящих путей (могут вызвать печеночную колику).

Повышение тонуса мочеточника, детрузора и сфинктера мочевого пузыря , что может усилить течение и (при аденоме простаты) вызвать задержку мочи.

Сердечно-сосудистая система изменяется лишь веществами с М-холиноблокирующим действием. Например, тримеперидин (промедол) и меперидин могут вызвать тахикардию . Однако на фоне стресса опиоидные анальгетики могут вызвать небольшую гипотензию из-за выделения гистамина и снижения тонуса сосудодвигательного центра.

Выделение гистамина из тучных клеток приводит к расширению сосудов кожи, из-за чего возможно незначительное снижение АД. Также могут быть кожный зуд, крапивница и бронхоспазм у астматиков.

Снижение выделительной функции почек : уменьшение почечного кровотока и гломерулярной фильтрации.

Снижение тонуса матки , что может вызвать замедление родов. Механизм этого эффекта неизвестен.

Фармакокинетика

Опиоидные анальгетики в абсолютном большинстве хорошо всасываются в ЖКТ , затем они метаболизируются в печени и в виде метаболитов (глюкуронидов и др.) выделяются с мочой. Однако существуют различия в скорости и величине всасывания в ЖКТ (поэтому опиоидные анальгетики чаще всего назначаются парентерально, это более точный метод) и особенностях метаболизма печени. Так, например, назначение большой дозы морфина на фоне почечного повреждения приводит к накоплению в организме нейротоксичного метаболита морфина (морфин-3-глюкуронид), который может вызвать судороги. Подобный эффект может быть и при накоплении метаболитов меперидина или его аналогов. При повторных назначениях больших доз опиоидных анальгетиков (особенно с высокой липофильностью, типа фентанила) возможно накопление их в жировой ткани, что создает опасность токсических эффектов.

Комбинации с опиоидными анальгетиками

Угнетающие эффекты опиоидных анальгетиков (в том числе и анальгезия) усиливаются:

нейролептиками (комбинация фентанил + дроперидол используется для нейролептанальгезии),
седативными и снотворными средствами, что повышает риск угнетения дыхания;
антидепрессантами – комбинация с ингибиторами МАО противопоказана из-за риска гиперпирексической комы;
амфетамины парадоксально усиливают анальгезию опиоидных анальгетиков.

Сравнительная характеристика опиоидных анальгетиков

Различаются опиоидные анальгетики друг от друга по длительности действия, выраженности (силе) отдельных эффектов, риску лекарственной зависимости.

По длительности действия опиоидные анальгетики подразделяются на вещества:

короткого действия (около 30 минут), например, фентанил;
средней длительности действия (около 6 часов), например, морфин;
длительного действия (около 25 часов), например, метадон.

обезболивающего действия: например, морфин примерно в 70 раз слабее фентанила;
спазма гладкой мускулатуры: меньше всего у промедола, меперидина, которые имеют сходство по строению с атропином;
противокашлевого действия: сильное – у кодеина, очень слабое – у промедола (тримеперидина).

По риску лекарственной зависимости опиоидные анальгетики подразделяются на вещества, назначение которых сопряжено:

с высоким риском наркомании (сильные агонисты);
с низким риском наркомании (смешанные агонисты-антагонисты и частичные агонисты). Хотя этой группе стараются отдать предпочтение при необходимости длительного лечения, но их эффективность не всегда достаточна для устранения болей. Кроме того, они могут вызывать нежелательные психические эффекты: галлюцинации, ночные кошмары, тревоку. При одновременном приеме с сильными агонистами опиоидных рецепротов они ведут себя как антагонисты – то есть вытесняют последние из связи с опиоидными рецепторами. При этом у наркоманов будет абстиненция, а у пациентов с болями – снижение анальгезии.
без риска наркомании: антидиарейные опиоиды (лоперамид, дифеноксилат) и противокашлевое опиоидное средство декстрометорфан. Собственно говоря, вещества этой группы не являются истинными опиоидными анальгетиками (так как не вызывают анальгезии), но очень близки к ним по химической структуре.

Показания к применению опиоидных анальгетиков

Опиоидные анальгетики применяются в слудющих случаях:

Cильная острая боль (инфаркт миокарда, травмы, ожоги, колики) и сильная хроническая боль невоспалительного характера (рак). Обезболивание должно быть адекватно силе боли и время от времени пересматриваться в сторону увеличения или уменьшения дозировок. например, при печеночной или почечной колике после введение опиоидов боль может, наоборот, увеличиваться, а не уменьшаться. Это объясняется увеличением спазма гладкой мускулатуры. Поэтому при коликах важно увеличить дозу опиоидов, которая и вызовет эффективное обезболивание. При неоперабельном раке возможно даже пойти на риск создания лекарственной зависимости у таких пациентов (большие дозы веществ, постоянное введение), но добиться эффективного обезболивания.

В иных случаях предпочтение отдается сильным агонистам (при острой боли) и частичным агонистам при хронической боли (из-за малого риска наркомании). Следует учитывать, что частичные агонисты уступают по эффективности сильным агонистам

Обезболивание при хирургических операциях (премедикация и непосредственно во время операции). Особенно часто используются фентанил и его производные.

Отек легких (уменьшение частоты дыхания снижает страх пациента) и снижение преднагрузки и постнагрузки на сердце (из-за расширения венозных и артериальных сосудов). Наиболее часто применяют морфин.

Боль при родах . В СНГ используется аналог зарубежного меперидина – тримеперидин (промедол). Он слабо, по сравнению с морфином, угнетает дыхание плода. Кроме того, его метаболизм (быстрое деметилирование) безопасен для плода, по сравнению с метаболизмом морфина (медленная конъюгация в печени). В отличие от других опиоидных анальгетиков тримеперидин и меперидин не ослабляют, а усиливают родовую деятельность.

Кашель : кодеин, декстрометорфан;

Диарея (не инфекционная): дифеноксилат (реасек), лоперамид (имодиум).

Побочные эффекты опиоидных анальгетиков

Опиоидные анальгетики оказывают побочные эффекты, которые являются продолжением их фармакологического действия: угнетение дыхания, запор, лекарственная зависимость, тошнота, рвота и (токсические дозы тримеперидина, меперидина, трамадола, реже – морфина) судороги. У агонистов могут быть психотомиметические реакции (галлюцинации, ночные кошмары и тревога).

Противопоказания

Соответственно побочным эффектам, опиоидные анальгетики противопоказаны при:

угнетении дыхания (кроме пациентов на ИВЛ);
при приступе бронхиальной астмы или при ее тяжелой форме даже вне приступа;
при паралитическом илеусе.

Лекарственная зависимость и опиоидные анальгетики

Причина лекарственной зависимости до конца не выяснена. Среди возможных причин – изменение функционирования опиоидных рецепторов при постоянном назначении опиоидных анальгетиков (снижение числа рецепторов и их сродства к агонистам), дисфункция структурного взаимодействия цепочки: рецептор – G-белок – вторичные клеточные медиаторы – ионные каналы. В частности, большое значение придается специфическому комплексу с ионными каналами – NMDA-рецептору (обнаружено, что кетамин, антагонист NMDA-рецептора блокирует развитие привыкания и физической зависимости).

Характеристика лекарственной зависимости опиодной наркомании. Она очень тяжелая (психическая и физическая) и сопровождается выраженным привыканием (толерантностью) ко всем эффектам опиоидных анальгетиков, за исключением миоза и запоров. Зависимому от них человеку (наркоману) требуется все большая и большая доза опиоидных анальгетиков, а прекращение их приема вызывает крайне тяжелый (но обычно не смертельный абстинентный синдром).

Абстинентный синдром – это признак наличия физической лекарственной зависимости. Вначале (первые 12 часов после приема последней дозы морфина) возникают признаки психической зависимости, нервозность, потливость и жажда наркотика. Они смягчаются назначением плацебо. Затем появляются признаки тяжелой физической зависимости, в большинстве своем связанные с нарушением функции вегетативной нервной системы: мидриаз, тахикардия, гусиная кожа, кишечная колика, боли в мышцащ, рвота, понос, одышка, лихорадка, зевота, тремор, чихание, слезотечение, а также анорексия и депрессия. У морфина максимум абстиненации падает на 1-2 день, а ее длительность около 5 дней. В большинстве случаев наркоман ее не выдерживает и возвращается к наркотикам.

Лечение наркомании проводят метадоном. Это длительнодействующий сильный агонист опиоидных рецепторов, близкий к морфину. Пик абстинентного синдром (значительно более мягкого, чем у морфина) – первая неделя, длительность – три недели. Вместо метадона все чаще используют частичный агонист опиоидных рецепторов бупренорфин. Оба вещества назначают в таблетках с постепенным снижением суточной дозы до полной их отмены. Длительнодействубющий (48 часов) антагонист опиоидных рецепторов налтрексон назначается внутри при лечении наркоманов. Он устраняет смысл приема наркотиков-опиоидов наркоманами, находящимися на лечении, так как блокирует опиоидные рецепторы и предотвращает все эффекты, которые осуществляют опиоидные анальгетики. Для лечения наркоманов недавно стал использоваться клонидин (клофелин), который устраняет симптомы гиперактивности симатической нервной системы, наблюдаемые при опиоидной абстиненции.

Отравление опиоидными анальгетиками

Острое отравление морфином и его аналогами устраняется внутривенным введением антагониста опиоидных анальгетиков налоксона. В течение 30 секунд он вытесняет опиоидные анальгетики из клеток дыхательного центра и восстанавливает нормальное дыхание отравленного человека. Действие его непродолжительно (1-2 часа), что требует повторного введение налоксона при отравлении длительнодействующими опиоидными анальгетиками. В последнем случае предпочтителен налмефен (длительность действия около 8-10 часов), который является производным налтрексона, но назначается только внутривенно.

Список: опиоидные анальгетики и их особенности

Морфин

Морфин относится к группе опиоидные анальгетики – их прототип. Он медленно и в индивидуально изменчивом количестве всасывается внутрь, подвергаясь сильному эффекту первого прохождения. Поэтому его парентеральное назначение дает более предсказуемый эффект. Действует длительно (около 4-6 часов). Печень новорожденных слабо, по сравнению с взрослыми, метаболизирует (конъюгация с глюкуроновой кислотой) метформин. ИЗ-за этого морфин нельзя назначать для обезболивания родов и новорожденным.

Практически идентичен морфину по свойствам, хотя не сходен с ним по строению, пиритрамид. Единственное отличие от морфина гидроморфона и оксиморфона – более длительное действие. Омнопон – новогаленовый препарат опия, содержащий морфин и другие алкалоиды опия, включая папаверин. Действует аналогично, но слабее морфина. Однако спазм гладкой мускулатуры моче и желчевыводящих путей меньше, так как он содержит в своем составе спазмолитик – папаверин.

Промедол

Тримеперидин (промедол) относится к группе опиоидные анальгетики, он слабее морфина и меньше угнетает дыхательный центр. ПОэтому это вещество считается препаратом выбора в акушерстве и педиатрии. Оно обладает слабыми М-холиноблокирующими свойствами поэтому не вызывает такого сильного спазма гладкой мускулатуры, как морфин, может вызывать тахикардию, сухость во рту и расширение зрачков. Он не имеет заметного противокашлевого действия, что может быть полезно у пациентов с заболеваниями легких, когда надо сохранить кашлевой рефлекс. также не обладает клинически значимым обстипирующим эффектом. Он лучше морфина всасывается в ЖКТ, но уступает ему по силе и длительности действия (2-4 часа). Тримеперидин близок по строению и свойствам к зарубежному аналогу меперидину. Характерный эффект передозировки этих веществ – нейротоксичность (тремор и судороги).

Метадон

Метадон относится к группе опиоидные анальгетики, полностью всасывается в ЖКТ, обладает более длительным действием (период полувыведения около 24 часов), чем морфин и не уступает ему по силе, но из-за медленного наступления эффекта вызывает меньшую эйфорию. Длительное действие и хорошая всасываемость при приеме внутрь делают его основным препаратов для освобожления наркоманов от страданий, вызванных абстинентным синдромом (так как из-за длительного действия метадон вызывает значительно более мягкий абстинентный синдром, чем морфин и другие сильные агонисты опиоидных рецепторов). При этом метадон дают в постепенно убывающей суточной дозе. Леворфанол очень похож по свойствам на метадон, но более сильный.

Фентанил

Фентанил относится к группе опиоидные анальгетики, действует значительно сильнее, чем морфин, но кратковременно (до 30 минут). Часто используют вместе с нейролептиков дроперидолом, который усиливает его действие. Эта комбинация используется для обезболивания хирургических операций (нейролептаналгезия). Близки по свойствам к фентанилу фальентанил, суфентанил, ремифентанил.

Кодеин

Кодеин относится к группе опиоидные анальгетики – слабый аналог опиоидных рецепторов, поэтому редко и только при длительном применении в больших дозах создает угрозу развития наркомании. как и другие слабые агонисты (гидрокодон, оксикодон, пропоксифен) применяется в комбинации с парацетамолом или аспирином для устранения несильных болей. Отлично всасывается в ЖКТ. Высоко эффективен при кашле в тех дозах, которые не вызывают анальгезии, однако в настоящее время он вытеснен декстометорфаном, так как последний вообще не вызывает наркомании.

Пентазоцин

Пентазоцин относится к группе опиоидные анальгетики – действует кратковременно, всасывание из ЖКТ неполное. Он относится к агонистам-антагонистам опиоидных рецепторов, то есть одни рецепторы (каппа) возбуждает, а другие (мю) блокирует. В отличие от морфина пентазоцин вызывает тахикардию и повышение АД (противопоказан при ишемической болезни сердца). У наркоманов вызывает абстиненцию, то есть действует как антагонист опиоидных рецепторов. Часто вызывает дисфорию (из-за возбуждения сигма рецепторов), поэтому редко развивается наркомания. Химически близок к пентазоцину дезоцин (однако, он прежде всего, агонист мю, а затем каппа рецепторов).

Бупренорфин

Бупренорфин относится к группе опиоидные анальгетики, имеет большое сродство к мю рецепторам, но возбуждает их слабо. На дельта и каппа рецепторы он действует как антагонист. ТО есть он относится к агонистам-антагонистам опиоидных рецепторов, поэтому рик развития наркомании невелик. Бупренорфин обладает длительным действием и применяется также для лечения опиоидной наркомании. Действует длительно, около 9 часов. Можно давать под язык. Риск развития наркомании от самого бупренорфина невысок. Он не вызывает запоров, не влияет на ССС, но часто при использовании пентазоцина. Применяется при послеоперационных болях, сильных болях в органах брюшной полости.

Трамадол

Трамадол (трамал) относится к группе опиоидные анальгетики, по химическому строению напоминает кодеин. По сравнению с морфином, это относительно селективный, но слабый агонист (=частичный агонист) мю рецепторов. Кроме того, эффекты трамадола связаны также и с усилением серотонинергических процессов (блокадой обратного нейронального захвата серотонина) в ЦНС. Трамадол не влияет на дыхательный центр и на ССС. Имеет значительное седативное действие (нельзя назначать водителям и т.п.). При использовании высоких доз (400 мг) может возникнуть лекарственная зависимость. Специфический побочный эффект трамадола – повышение риска судорог из-за снижения судорожного порога. Абстинентный синдром также сопровождается судорогами. Применение аналогично другим частичным агонистам, а также назначается при атипичных болях (хроническая невропатическая боль), вызванных разрушением нервных волокон (герпетическая, диабетическая невропатия и так далее).

Героин

Героин (диацетилморфинон) относится к группе опиоидные анальгетики – из-за высокой липофильности очень быстро проникает в ЦНС и вызывает сильнейшую эйфорию. Поэтому к нему очень быстро развивается зависимость, из-за чего в медицине он не применяется.

Пропоксифен

Пропоксифен относится к группе опиоидные анальгетики – производное метадона. Слабый анальгетик (даже слабее кодеина). Он применяется внутрь, чаще всего, в комбинации с парацетамолом или (аспирином). При передозировке возникают угнетение дыхания и кардиотоксические эффекты.

Буторфанол

Буторфанол относится к группе опиоидные анальгетики – более сильный анальгетик, чем петназоцин. Буторфанол и налбуфин преимущественно стимулируют каппа рецепторы. Эти два вещества имеют небольшой риск лекарственной зависимости и угнетения дыхания, однако вызывают дисфорию и довольно слабы. Применяют буторфанол, чаще всего, при послеоперационных болях. По неизвестной причине он значительно более эффективен у женщин, чем у мужчин.

Налбуфин

Налбуфин относится к группе опиоидные анальгетики – сильный агонист каппа рецепторов и антагонист мю рецепторов, меньше угнетающий дыхание, чем морфин. Не влияет на ССС (безопасен при ИБС).

Опиоидные пептиды и наркотические анальгетики взаимодействуют с метаботропными опиоидными рецепторами трех типов - µ, κ и δ (табл.39 и 40):

· µ-опиоидные рецепторы вызывают супраспинальную (µ 1) и спинальную (µ 2) анальгезию, седативный эффект, эйфорию, лекарственную зависимость, гипотермию, регулируют процессы обучения и памяти, аппетит, суживают зрачки, угнетают дыхательный центр (µ 2), увеличивают тонус гладкой мускулатуры (µ 2);

· к-опиоидные рецепторы вызывают супраспинальную (к 3) и спинальную (к 1) анальгезию, седативный, психотомиметический эффекты, спазм гладких мышц, регулируют питьевую и пищевую мотивации, угнетают дыхание, повышают диурез (к,);

· δ-опиоидные рецепторы вызывают супраспинальную (δ 1 , δ 2) и спинальную (δ 2) анальгезию, гипотермию, регулируют познавательную деятельность, настроение, двигательную активность, обоняние, моторику желудочно-кишечного тракта, функции сердечно-сосудистой системы, угнетают дыхание, оказывают центральное гипотензивное действие.

Таблица 39. Лиганды опиоидных рецепторов

Примечание. 1 - DAMG O - энкефалин

2 - СТОР - D-Фен-Цис-Тир- D-Трп-Орн-Тре-Пен-Тре-NH 2

3 - Nor-BNI - нор- биналторфимин

4 - DPDPE - энкефалин

Таблица 40. Функции опиоидных рецепторов

Опиоидные рецепторы имеют 65 % одинаковых аминокислот. Они посредством G -белков ингибируют аденилатциклазу и тормозят синтез цАМФ, а также вызывают гиперполяризацию мембран, открывая калиевые каналы (µ, δ) и блокируя кальциевые каналы (к). В синапсах, передающих болевые импульсы, опиоидные рецепторы локализованы на пресинаптической и постсинаптической мембранах. Воздействие опиоидных пептидов и наркотических анальгетиков на опиоидные рецепторы пресинаптической мембраны С -волокон уменьшает выделение медиаторов ноцицептивных сигналов. Постсинаптические рецепторы, вызывая гиперполяризацию нейронов, блокируют проведение импульсов в ноцицептивной системе.

Молекула опиоидных рецепторов включает внеклеточный NН 2 -домен, семь трансмембранных доменов и внутриклеточную СОО-терминаль. Полипептидная цепь рецепторов свернута в спираль. Внеклеточный NН 2 -домен имеет несколько мест для гликозилирования по остаткам аспарагина. Первая и вторая внеклеточные петли соединены дисульфидным мостиком между остатками цистеина. Зона связывания лигандов состоит из участков селективности и «кармана» связывания. Участки селективности расположены выше наружной поверхности мембраны и сформированы аминокислотными остатками внеклеточных петель и верхушек трансмембранных доменов. «Карман» находится ниже наружной поверхности мембраны. Он ограничен спиральными петлями трансмембранных доменов. Опиоидные пептиды взаимодействуют как с участками селективности, так и с «карманом». Наркотические анальгетики связываются только с «карманом». При этом азот молекулы лиганда вступает в связь с остатками ароматических аминокислот рецептора.