Озельтамивир в каких препаратах содержится. Фармакологическая группа вещества Осельтамивир. Беременность и период лактации

Брутто-формула

Фармакологическая группа вещества Осельтамивир

Нозологическая классификация (МКБ-10)

Код CAS

Характеристика вещества Осельтамивир

Производное аминоциклогексенкарбоновой кислоты.

Осельтамивира фосфат — белое кристаллическое вещество. Молекулярная масса 410,40.

Фармакология

Осельтамивир — пролекарство, при пероральном приеме подвергается гидролизу и превращается в активную форму — осельтамивира карбоксилат. Механизм действия осельтамивира карбоксилата связан с ингибированием нейраминидазы вирусов гриппа типа А и В. Нейраминидаза — поверхностный гликопротеин вируса гриппа, является одним из ключевых ферментов, участвующих в репликации вирусов гриппа А и В. Известно 9 антигенных подтипов нейраминидазы вируса гриппа типа А — N1, N2 и т.д., которые, наряду с 16 антигенными подтипами гемагглютинина — H1, H2 и т.д., определяют разные штаммы одного типа вируса. В человеческой популяции одновременно циркулирует несколько штаммов вируса гриппа типа А с гемагглютинином 1-5 и нейраминидазой 1 и 2, основными из которых являются H3N2 и H1N1.

При ингибировании нейраминидазы нарушается способность вирусных частиц проникать внутрь клетки, а также выход вирионов из инфицированной клетки, что приводит к ограничению распространения инфекции в организме.

Противовирусная активность осельтамивира карбоксилата in vitro оценивалась на культурах клеток с использованием лабораторных штаммов и клинических изолятов вируса гриппа. Показано, что концентрации осельтамивира карбоксилата, необходимые для ингибирования вируса гриппа, очень вариабельны и зависят от метода, используемого для тестирования, и тестируемого вируса. Значения IC 50 и IC 90 (концентрации, необходимые для ингибирования активности фермента на 50 и 90%) лежат в диапазоне от 0,0008 до >35 мкМ и от 0,004 до >100 мкМ соответственно (1 мкМ=0,284 мкг/мл). Взаимосвязь между противовирусной активностью in vitro в культуре клеток и ингибированием репликации вируса у человека не установлена.

Резистентность. Изоляты вируса гриппа типа А со сниженной чувствительностью к осельтамивира карбоксилату были подвергнуты пассажу in vitro , в присутствии увеличивающихся концентраций осельтамивира карбоксилата. Генетический анализ этих изолятов показал, что снижение чувствительности к осельтамивира карбоксилату связано с мутациями, приводящими к изменениям аминокислот как вирусной нейраминидазы, так и гемагглютинина. Мутациями, которые приводили к резистентности in vitro , были I222T и H274Y нейраминидазы N1 вируса гриппа типа А и I222T и R292K нейраминидазы N2 вируса гриппа типа А. Для нейраминидазы N9 вируса гриппа типа А у птиц были типичны мутации E119V, R292K и R305Q; для гемагглютинина вируса гриппа А H3N2 — мутации А28Т и R124М, для гемагглютинина реассортантного вируса человека/птиц H1N9 — мутация Н154Q (реассортация — построение генома дочернего вируса из геномов разных родителей, в данном случае вируса птичьего гриппа и вируса гриппа человека).

Изучение резистентности в клинических исследованиях (заражение естественным путем) у инфицированных вирусом гриппа пациентов показало, что в 1,3% (4/301) клинических изолятов, полученных по окончании лечения от взрослых и подростков, и 8,6% (9/105) — от детей 1-12 лет, были выявлены разновидности со сниженной чувствительностью нейраминидазы вируса к осельтамивира карбоксилату in vitro . Мутациями вируса гриппа А, приводившими к снижению чувствительности, были H274Y в нейраминидазе N1 и E119V и R292K в нейраминидазе N2. Для полной характеристики риска возникновения резистентности к осельтамивира фосфату при клиническом использовании информации недостаточно.

При постконтактном и сезонном профилактическом применении осельтамивира фосфата определение резистентности было ограничено вследствие низкой суммарной частоты возникновения вирусной инфекции.

Перекрестная резистентность. Наблюдалась перекрестная резистентность между занамивиррезистентными мутантными штаммами и осельтамивир-резистентными мутантными штаммами гриппа in vitro , частоту которой установить не удалось.

Иммунный ответ. Исследований взаимодействия с противогриппозной вакциной не проводили. В исследованиях с естественным и экспериментальным заражением гриппом лечение осельтамивира фосфатом не влияло на обычный процесс антителообразования в ответ на инфекцию.

Канцерогенность, мутагенность, влияние на фертильность

Длительные исследования по оценке канцерогенного действия осельтамивира пока не завершены. Однако 26-недельное исследование кожной канцерогенности осельтамивира карбоксилата у FVB/Tg.AC трансгенных мышей показало отрицательные результаты. Животные получали 40, 140, 400 или 780 мг/кг/сут в двух разделенных дозах. Наивысшая доза отражала максимально возможную дозу, исходя из растворимости вещества в соответствующем растворителе. Контроль (тетрадеканоилфорбол-13 ацетат, 2,5 мг на дозу 3 раза в неделю) давал положительный результат (индуцировал канцерогенез).

Не выявлено мутагенных свойств осельтамивира в тесте Эймса, тесте хромосомных аберраций на лимфоцитах человека с/без метаболической активации, в микроядерном тесте на мышах. Позитивный результат получен в тесте клеточных трансформаций на SHE (Syrian Hamster Embryo) клетках. Осельтамивира карбоксилат не проявлял мутагенных свойств в тесте Эймса, тесте на клетках лимфомы мышей L5178Y с/без метаболической активации; в тесте на SHE клетках результат был негативным.

В исследовании репродуктивности у крыс самкам крыс вводили осельтамивира фосфат в дозах 50, 250 и 1500 мг/кг/сут в течение 2 нед до спаривания, в период спаривания и до 6-го дня беременности; самцы крыс получали осельтамивир в течение 4 нед до спаривания, в период спаривания и в течение 2 нед после спаривания. Указаний на влияние любой из изученных доз на фертильность, спаривание, раннее эмбриональное развитие получено не было. Наивысшая доза была примерно в 100 раз выше системной экспозиции у человека (AUC 0-24 ч) осельтамивира карбоксилата.

Токсикология у животных

В двухнедельном исследовании введение 7-дневным крысятам осельтамивира фосфата в однократной дозе 1000 мг/кг приводило к смерти, обусловленной необычно высокой экспозицией пролекарства. Однако у 14-дневных крысят при дозах 2000 мг/кг не отмечалось летальных исходов, либо других существенных неблагоприятных эффектов. В последующих исследованиях было показано, что у 7-дневных умерших крысят концентрации пролекарства в мозге были примерно в 1500 раз выше таковых в мозге взрослых крыс, которые получали внутрь ту же дозу 1000 мг/кг и у которых уровень активного метаболита был примерно в 3 раза выше. Плазменные уровни пролекарства были в 10 раз выше у 7-дневных крысят по сравнению со взрослыми животными. Эти наблюдения позволяют предполагать, что концентрации осельтамивира в мозге крыс снижаются с увеличением возраста и, наиболее вероятно, отражают стадию формирования ГЭБ. При дозе 500 мг/кг/сут у 7-дневных и 21-дневных крысят неблагоприятных эффектов не наблюдалось; при этой дозе экспозиция пролекарства была примерно в 800 раз выше рассчитанной для годовалого ребенка.

Фармакокинетика

Осельтамивир быстро абсорбируется из ЖКТ после приема внутрь осельтамивира фосфата и экстенсивно конвертируется в осельтамивира карбоксилат, преимущественно под действием печеночных эстераз. По крайней мере 75% принятой дозы попадает в системный кровоток в виде осельтамивира карбоксилата, менее 5% — в неизмененном виде. После многократного приема внутрь 75 мг осельтамивира фосфата в виде капсул 2 раза в день (n=20) средние значения C max осельтамивира и осельтамивира карбоксилата составляли 65,2 и 348 нг/мл, AUC 0-12 ч — 112 и 2719 нг·ч/мл соответственно. Плазменные концентрации осельтамивира карбоксилата пропорциональны дозе при применении до 500 мг дважды в день. Одновременный прием пищи не оказывает значимого влияния на C max осельтамивира карбоксилата (551 нг/мл — при приеме натощак, 441 нг/мл — при приеме после еды) и AUC (6218 и 6069 нг·ч/мл соответственно).

Объем распределения осельтамивира карбоксилата после в/в введения 24 добровольцам варьировал в диапазоне от 23 до 26 л. Связывание осельтамивира с белками плазмы среднее (42%), осельтамивира карбоксилата — очень низкое (<3%).

In vitro исследования продемонстрировали, что ни осельтамивир, ни осельтамивира карбоксилат не являются субстратами или ингибиторами для полифункциональных оксидаз цитохрома Р450.

Более 90% абсорбировавшегося осельтамивира превращается в осельтамивира карбоксилат; при приеме внутрь T 1/2 из плазмы для осельтамивира — 1-3 ч. Осельтамивира карбоксилат в дальнейшем не метаболизируется и выводится почками (более 99%); T 1/2 из плазмы для осельтамивира карбоксилата — 6-10 ч. Почечный клиренс (18,8 л/ч) превышает скорость клубочковой фильтрации (7,5 л/ч), что свидетельствует о выведении путем канальцевой секреции, в дополнение к клубочковой фильтрации. Менее 20% принятой внутрь радиоактивной дозы элиминируется с фекалиями.

Зависимость параметров фармакокинетики от некоторых факторов

Нарушение функции почек. При назначении осельтамивира фосфата по 100 мг 2 раза в сутки в течение 5 дней пациентам с различной степенью нарушения функции почек показано, что экспозиция (AUC ) активного метаболита обратно пропорциональна снижению функции почек.

Детский возраст. Фармакокинетику осельтамивира и осельтамивира карбоксилата изучали при однократном приеме у детей в возрасте от 5 до 16 дет (n=18) и у небольшого числа пациентов в возрасте от 3 до 12 лет (n=5), включенных в клинические испытания. У детей младшего возраста выведение как пролекарства, так и его активного метаболита было более быстрым, чем у взрослых пациентов, что приводило к более низким значениям AUC при той же дозе (в мг/кг). Кажущийся общий клиренс осельтамивира карбоксилата снижался линейно с увеличением возраста (до 12 лет). Фармакокинетика осельтамивира у детей старше 12 лет сходна с таковой взрослых пациентов.

Пожилой возраст. У пациентов 65-78 лет AUC осельтамивира карбоксилата в равновесном состоянии была на 25-35% больше по сравнению с более молодыми пациентами взрослого возраста при назначении аналогичных доз осельтамивира. Значения T 1/2 у пожилых пациентов были сравнимы с наблюдавшимися у молодых пациентов. С учетом экспозиции вещества (AUC ) и переносимости у пациентов пожилого возраста коррекции дозы при лечении и профилактике не требуется.

Клинические исследования

Лечение гриппа

В двух плацебо-контролируемых двойных слепых клинических исследованиях III фазы принимали участие 1355 пациентов, которые начинали получать осельтамивира фосфат в течение срока до 40 ч после появления симптомов. В эти исследования были включены пациенты с температурой тела >37,8 °C, имеющие как минимум один респираторный симптом (кашель, ринит, боль в горле) и один общесоматический симптом (миалгия, озноб/потливость, недомогание, слабость, головная боль) в период циркуляции вируса гриппа среди населения. Из 1355 пациентов 849 (63%) имели подтвержденный диагноз гриппа. Из этих 849 пациентов 95% страдали гриппом типа А, 3% гриппом типа В и 2% гриппом неидентифицированного типа. Возраст пациентов — от 18 до 65 лет, средний возраст — 34 года, 52% мужчины, 90% принадлежали к европеоидной расе, 31% — курящие). Во время исследования пациенты оценивали степень тяжести основных симптомов гриппа как «симптом отсутствует», «слабо выражен», «средне выражен», «ярко выражен». Первичным критерием эффективности было время до разрешения симптомов гриппа, которое рассчитывали как время от начала лечения до облегчения всех симптомов гриппа (заложенность носа, боль в горле, кашель; тупая, плохо локализуемая боль; слабость, головная боль, озноб/потливость), т.е. когда все симптомы оценивались как слабо выраженные или отсутствующие.

В обоих исследованиях у инфицированных вирусом гриппа пациентов при приеме осельтамивира фосфата в рекомендованных дозах (75 мг 2 раза в сутки в течение 5 дней) медиана времени до разрешения симптомов достоверно снижалась на 1,3 дня в сравнении с плацебо. Эффективность лечения не зависела от пола пациентов (мужчины, женщины) и не увеличивалась при повышении дозы (150 мг 2 раза в сутки в течение 5 дней).

Исследования у пациентов пожилого возраста

Три двойных слепых плацебо-контролируемых исследования у пациентов ≥65 лет были проведены на протяжении трех последовательных сезонов. Из 741 пациента 476 (65%) были инфицированы вирусом гриппа, из них 95% — вирусом гриппа типа А, 5% — вирусом гриппа типа В. Объединенный анализ показал, что при приеме осельтамивира фосфата в рекомендованных дозах (75 мг 2 раза в сутки в течение 5 дней) медиана времени до разрешения симптомов снижалась на 1 день (статистически недостоверно).

Педиатрические исследования

Эффективность осельтамивира фосфата была показана в двойном слепом плацебо-контролируемом испытании среди детей в возрасте от 1 года до 12 лет (средний возраст 5 лет), у которых наблюдалась лихорадка (температура тела >37,8 °C), сопровождавшаяся одним из респираторных симптомов (кашель или острый ринит). Исследование проводилось в период циркуляции вируса гриппа среди населения. В этом исследовании из 698 пациентов 452 (65%) были инфицированы вирусом гриппа (50% — мужского пола, 68% принадлежали к европеоидной расе). Из этих 452 пациентов 67% были инфицированы вирусом гриппа типа А и 33% — гриппа типа В.

Первичным критерием эффективности в этом исследовании была продолжительность заболевания, которую определяли как период времени, в течение которого выполнялись 4 условия: уменьшение кашля, насморка, разрешение лихорадки, возвращение к нормальному самочувствию и обычной активности. Лечение осельтамивира фосфатом в дозе 2 мг/кг 2 раза в сутки ежедневно, начатое в первые 48 ч после возникновения симптомов, значимо снижало продолжительность заболевания на 1,5 дня по сравнению с плацебо. Эффективность лечения не зависела от пола пациентов.

Профилактика гриппа

Исследования с участием взрослых пациентов

Эффективность осельтамивира фосфата для профилактики гриппа была продемонстрирована в трех исследованиях сезонной профилактики гриппа и в исследовании постконтактной профилактики в семьях. Параметром первичной эффективности во всех исследованиях была частота возникновения лабораторно подтвержденных клинических случаев гриппа — температура в полости рта ≥37,2 °C, наличие по крайней мере одного респираторного симптома (кашель, боль в горле, заложенность носа) и как минимум одного общесоматического симптома (тупая, плохо локализуемая боль; слабость, головная боль, озноб/потливость), зарегистрированных в течение 24 ч, плюс либо вирусположительная проба, либо четырехкратное повышение титра вирусных антител.

Объединенный анализ двух исследований сезонной профилактики гриппа у здоровых невакцинированных взрослых (возраст 13-65 лет) показал, что применение осельтамивира фосфата в дозе 75 мг 1 раз в сутки ежедневно в течение 42 дней во время эпидемии гриппа в популяции снижало частоту лабораторно подтвержденных клинических случаев гриппа с 4,8% (25/519) в группе плацебо до 1,2% (6/520) в группе, получавшей осельтамивира фосфат.

Применение осельтамивира фосфата в дозе 75 мг 1 раз в сутки ежедневно в течение 42 дней для сезонной профилактики гриппа у пожилых пациентов (проживающих в домах престарелых) снижало частоту лабораторно подтвержденных клинических случаев гриппа с 4,4% (12/272) в группе плацебо до 0,4% (1/276) в группе, получавшей осельтамивира фосфат. Около 80% пациентов в этом исследовании были вакцинированы, у 14% были хронические обструктивные заболевания дыхательных путей, у 43% — заболевания сердца.

Исследование постконтактной профилактики в семьях (возраст испытуемых ≥13 лет) показало, что прием осельтамивира фосфата в дозе 75 мг 1 раз в сутки, начатый в период 48 ч с момента возникновения симптомов и продолжающийся в течение 7 дней, снижал частоту лабораторно подтвержденных клинических случаев гриппа с 12% (24/200) в группе плацебо до 1% (2/205) в группе, получавшей осельтамивира фосфат.

Педиатрические исследования

Эффективность осельтамивира фосфата для профилактики гриппа была продемонстрирована в рандомизированном открытом исследовании постконтактной профилактики в семьях среди детей от 1 года до 12 лет. Параметром первичной эффективности в этом исследовании была частота возникновения лабораторно подтвержденных клинических случаев гриппа в семьях — температура в полости рта ≥37,8 °C, в сочетании с кашлем и/или острым ринитом в течение 48 ч, а также — либо вирусположительной пробой, либо четырехкратным повышением титра вирусных антител. Применение осельтамивира фосфата в виде суспензии в дозе от 30 до 60 мг 1 раз в сутки ежедневно в течение 10 дней приводило к снижению частоты лабораторно подтвержденных клинических случаев гриппа с 17% (18/106) в группе плацебо до 3% (3/95) в группе, получавшей осельтамивира фосфат.

Применение вещества Осельтамивир

Лечение гриппа у взрослых и детей в возрасте старше 1 года. Профилактика гриппа у взрослых и подростков в возрасте старше 12 лет, находящихся в группах повышенного риска инфицирования вирусом. Профилактика гриппа у детей старше 1 года.

Противопоказания

Гиперчувствительность, почечная недостаточность.

Ограничения к применению

Выраженные нарушения функции печени (безопасность применения и фармакокинетика у данной категории больных не оценивались).

Детский возраст до 1 года (эффективность и безопасность применения не определены). Осельтамивира фосфат не показан ни для лечения, ни для профилактики гриппа у детей младше 1 года, т.к. существует неясность в отношении времени формирования ГЭБ у человека, и неизвестно клиническое значение данных, полученных на животных, для младенцев (см. «Фармакология». Токсикология у животных).

Применение при беременности и кормлении грудью

Возможно, если ожидаемый эффект терапии превышает потенциальный риск для плода (адекватных и строго контролируемых исследований безопасности применения у беременных женщин не проводили).

Эффекты на эмбрио/фетальное развитие у животных оценивали при введении крысам внутрь в дозах 50, 250 и 1500 мг/кг/сут и кроликам в дозах 50, 150 и 500 мг/кг/сут. Относительные экспозиции при этих дозах были выше экспозиции у человека в 2, 13 и 100 раз (крысы) и в 4, 8 и 50 раз (кролики) соответственно. В исследовании у крыс минимальная токсичность для материнского организма наблюдалась при дозе 1500 мг/кг/сут и не отмечалась при дозах 50 и 250 мг/кг/сут. В исследовании у кроликов токсичность для материнского организма была выраженной при дозе 500 мг/кг/сут, незначительной — при дозе 150 мг/кг/сут и отсутствовала при дозе 50 мг/кг/сут. У крыс и кроликов было отмечено дозозависимое повышение частоты незначительных нарушений скелета у потомства, подвергшегося воздействию лекарства.

Неизвестно, экскретируются ли осельтамивир и осельтамивира карбоксилат в грудное молоко женщин. Осельтамивир и осельтамивира карбоксилат экскретируются в молоко лактирующих крыс.

Побочные действия вещества Осельтамивир

Общее количество пациентов, которые участвовали в контролируемых клинических испытаниях III фазы и получали осельтамивира фосфат для лечения гриппа — 1171 человек. Побочными эффектами, наиболее часто отмечавшимися в этих исследованиях, были тошнота и рвота. Эти эффекты в большинстве случаев были слабо или умеренно выраженными и обычно возникали в первые 2 дня приема. Менее 1% пациентов преждевременно выбыли из клинических испытаний в связи с возникновением тошноты и рвоты.

Нежелательные эффекты, которые отмечались с частотой ≥1% у 1440 пациентов, получавших плацебо или осельтамивира фосфат по 75 мг 2 раза в сутки, при проведении клинических испытаний III фазы у взрослых при лечении гриппа (заражение естественным путем) представлены в таблице 1. Среди 1440 пациентов было 945 взрослых молодого возраста без сопутствующих заболеваний и 495 пациентов группы риска (пациенты пожилого возраста, пациенты с хроническими заболеваниями сердца или органов дыхания). Наиболее часто в числовом отношении у пациентов, получавших осельтамивира фосфат, по сравнению с плацебо, отмечались тошнота, рвота, бронхит, инсомния, вертиго (см. табл. 1).

Таблица 1

Наиболее частые побочные эффекты, наблюдавшиеся в плацебо-контролируемых клинических испытаниях при лечении и профилактике вирусного гриппа у взрослых

Дополнительными побочными эффектами, встречавшимися с частотой <1% у пациентов, получавших осельтамивира фосфат для лечения, были нестабильная стенокардия, анемия, псевдомембранозный колит, перелом плечевой кости, пневмония, лихорадка, перитонзиллярный абсцесс.

Общее количество пациентов, которые участвовали в профилактических исследованиях осельтамивира фосфата III фазы, — 3434 человека (подростки, здоровые взрослые, люди пожилого возраста), из них 1480 взрослых, которые получали осельтамивира фосфат в рекомендованной дозе 75 мг 1 раз в сутки ежедневно в течение 6 нед. Спектр побочных эффектов был очень похож с наблюдавшимся в исследованиях по лечению гриппа, несмотря на более длительный прием ЛС (см. табл. 1). Не было обнаружено клинически значимых различий в профиле безопасности у 942 пожилых пациентов, получавших осельтамивира фосфат или плацебо, в сравнении с пациентами молодого возраста.

В клинических исследованиях осельтамивира фосфата III фазы участвовало 1032 ребенка в возрасте от 1 года до 12 лет (включая 698 детей от 1 года до 12 лет без сопутствующей патологии и 334 ребенка-астматика в возрасте 6-12 лет); 515 детей получали для лечения осельтамивира фосфат в виде суспензии для приема внутрь.

Побочные эффекты, наблюдавшиеся у >1% детей при лечении осельтамивира фосфатом, представлены в таблице 2. Самым частым нежелательным эффектом была рвота. Другие побочные явления, фиксировавшиеся более часто у педиатрических пациентов, получавших осельтамивира фосфат, включали абдоминальную боль, носовое кровотечение, расстройства слуха, конъюнктивит. Эти эффекты в большинстве случаев встречались единожды и исчезали, несмотря на продолжение лечения; в подавляющем большинстве случаев это не влекло за собой отмену терапии.

Таблица 2

Побочные эффекты, наблюдавшиеся в плацебо-контролируемых клинических испытаниях при лечении гриппа у детей

Профиль нежелательных явлений у подростков был, в целом, таким же, как у взрослых больных и у детей в возрасте от 1 года до 12 лет.

В постмаркетинговых исследованиях осельтамивира фосфата отмечался ряд нежелательных эффектов.

Общие: отечность лица или языка, аллергия, анафилактические/анафилактоидные реакции.

Дерматологические: дерматит, сыпь, экзема, крапивница, многоформная эритема, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз (см. «Меры предосторожности»).

Желудочно-кишечные: гепатит, отклонение от нормальных значений при тестировании функции печени, желудочно-кишечное кровотечение, геморрагический колит.

Сердечные: аритмия.

Неврологические: судороги.

Метаболические: ухудшение течения диабета.

Психиатрические: делирий, включая изменение уровня сознания; спутанность сознания, аномальное поведение, бред, галлюцинации, ажитация, тревога, кошмары (см. «Меры предосторожности»).

Поскольку сообщения об этих эффектах отличались в популяции неизвестной численности, невозможно установить достоверно частоту их возникновения и причинную связь с воздействием осельтамивира фосфата.

Взаимодействие

Информация, полученная в фармакологических и фармакокинетических исследованиях осельтамивира, позволяет считать, что клинически значимые лекарственные взаимодействия маловероятны.

Лекарственные взаимодействия, обусловленные конкуренцией с эстеразами, под действием которых осельтамивира фосфат превращается в активное вещество, в литературе подробно не освещаются. Низкая степень связывания осельтамивира карбоксилата с белками позволяет предположить, что взаимодействие, обусловленное вытеснением ЛС из связи с белками, маловероятно.

Циметидин, являющийся неспецифическим ингибитором изоферментов системы цитохрома Р450 и конкурентом за почечную тубулярную секрецию оснований и катионных ЛС, не влияет на плазменные уровни осельтамивира и осельтамивира карбоксилата.

Одновременное применение с пробенецидом приводит к увеличению AUC активного метаболита примерно в 2 раза (в связи со снижением активной анионной тубулярной секреции в почках), однако коррекции дозы не требуется.

Не обнаружено фармакокинетического взаимодействия при одновременном приеме осельтамивира с амоксициллином, парацетамолом, антацидами (магния и алюминия гидроксид, кальция карбонат).

Передозировка

В настоящее время случаев передозировки не описано. Разовые дозы осельтамивира фосфата вызывали тошноту и/или рвоту.

Лечение: симптоматическая терапия. Специфического антидота нет.

Пути введения

Внутрь.

Меры предосторожности вещества Осельтамивир

Данных об эффективности осельтамивира фосфата при каких-либо заболеваниях, вызванных другими возбудителями, кроме вирусов гриппа типа А и В, нет.

Эффективность препарата у пациентов, начавших лечение спустя 40 ч после возникновения симптомов, не установлена.

Эффективность при лечении пациентов с хроническими заболеваниями сердца и/или органов дыхания не установлена. Не наблюдалось различий в частоте возникновения осложнений между группами, получавшими для лечения осельтамивира фосфат и группами, получавшими плацебо, у этой категории больных. Нет доступной информации относительно лечения гриппа у пациентов с тяжелым состоянием здоровья или состоянием, требующим госпитализации.

Безопасность и эффективность повторных курсов лечения или профилактики не установлена.

Эффективность при лечении и профилактике у иммунокомпрометированных больных не установлена.

Следует учитывать, что тяжелая бактериальная инфекция может начинаться с гриппоподобных симптомов, сопровождать грипп или являться его осложнением. Осельтамивира фосфат не показан для предотвращения таких осложнений.

Серьезные кожные реакции/реакции гиперчувствительности. В постмаркетинговых наблюдениях при применении осельтамивира фосфата были отмечены редкие случаи анафилаксии и тяжелых кожных реакций, включая токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса-Джонсона, многоформную эритему. При возникновении таких реакций следует прекратить прием осельтамивира и провести соответствующее лечение.

Нейропсихиатрические осложнения. При гриппе могут проявляться различные неврологические и поведенческие симптомы, которые могут включать такие как галлюцинации, делирий, аномальное поведение, в некоторых случаях приводя к фатальному исходу. Эти осложнения могут наблюдаться при установлении энцефалита или энцефалопатии, но могут наблюдаться и без очевидных тяжелых заболеваний.

Имеются постмаркетинговые сообщения (главным образом из Японии) о развитии у пациентов с гриппом, принимавших осельтамивира фосфат, таких проявлений, как делирий и аномальное поведение, приведших к травме, и в нескольких случаях — к летальному исходу. Эти осложнения наблюдались в основном у детей и подростков и часто характеризовались внезапным появлением и быстрым разрешением. Связь этих нежелательных явлений с приемом препарата не была установлена. Следует, однако, внимательно наблюдать за пациентами с гриппом с целью выявления нейропсихиатрических симптомов.

Производитель: Ф.Хоффманн-Ля Рош Лтд.

Анатомо-терапевтическо-химическая классификация: Oseltamivir

Номер регистрации: № РК-ЛС-5№004497

Дата регистрации: 29.11.2011 - 29.11.2016

Инструкция

• русский

Торговое название

Международное непатентованное название

Осельтамивир

Лекарственная форма

Порошок для приготовления суспензии для приёма внутрь 12мг/1мл

Состав

Один грамм порошка

активное вещество - осельтамивира фосфата 39,40 (эквивалентно осельтамивиру) (30.00),

вспомогательные вещества: сорбитол, титана диоксид Е 171, натрия бензоат, камедь ксантановая, натрия цитрат, натрия сахарин, ароматизатор Пермасил PHS-142000, Тутти Фрутти.

*порошок после разведения в воде содержит осельтамивира 12 мг/мл.

Описание

Гранулят или комок из гранулята от белого до светло-желтого цвета. Восстановленная суспензия - непрозрачная жидкость от белого до светло-желтого цвета.

Фармакотерапевтическая группа

Противовирусные препараты прямого действия. Ингибиторы нейраминидазы.

Код АТСJ05AH02

Фармакологические свойства

Фармакокинетика

После перорального приема осельтамивира фосфат легко всасывается в желудочно-кишечном тракте и в высокой степени превращается в активный метаболит под действием печеночных эстераз. Концентрации активного метаболита в плазме определяются в пределах 30 минут, достигают почти максимального уровня через 2-3 часа после приема и существенно (более, чем в 20 раз) превышают концентрации про-лекарства. Не менее 75% принятой внутрь дозы попадает в системный кровоток в виде активного метаболита, менее 5% - в виде исходного препарата. Плазменные концентрации как про-лекарства, так и активного метаболита пропорциональны дозе и не зависят от приема пищи.

Средний объем распределения (Vss) активного метаболита составляет примерно 23 литров. Связывание активного метаболита с белками плазмы крови незначительно (около 3%). Связывание про-лекарства с белками плазмы крови составляет 42%, что недостаточно, чтобы служить причиной существенных лекарственных взаимодействий.

Осельтамивира фосфат в высокой степени превращается в активный метаболит под действием эстераз, находящихся преимущественно в печени и кишечнике. Ни осельтамивира фосфат, ни активный метаболит не являются субстратами или ингибиторами изоферментов системы цитохрома Р450.

Всосавшийся осельтамивир выводится, главным образом (>90%), путем превращения в активный метаболит. Активный метаболит не подвергается дальнейшей трансформации и выводится с мочой (>99%). У большинства пациентов период полувыведения активного метаболита из плазмы составляет 6-10 часов. Активный метаболит выводится полностью (>99%) путем почечной экскреции. Почечный клиренс (18,8 л/час) превышает скорость клубочковой фильтрации (7,5 л/час), что указывает на то, что препарат выводится еще и путем канальцевой секреции. С калом выводится менее 20% принятого внутрь радиоактивно меченного препарата.

Больные с поражением почек

При назначении Тамифлю по 100 мг 2 раза в сутки в течение 5 дней больным с различной степенью поражения почек площади под кривой «концентрации активного метаболита в плазме - время» (AUC) обратно пропорциональны снижению функции почек.

Больные с поражением печени

Исследование in vitro показали, что у пациентов с печеночной патологией величина AUC осельтамивира фосфата значительно не повышена, а AUC активного метаболита не снижена.

Больные старческого возраста

У больных старческого возраста (65-78 лет) AUC активного метаболита в равновесном состоянии была на 25-35% выше, чем у более молодых пациентов при назначении аналогичных доз Тамифлю. Период полувыведения препарата у пожилых существенно не отличался от такового у более молодых пациентов взрослого возраста. С учетом данных по AUC препарата и переносимости, больным старческого возраста коррекции дозы при лечении и профилактике гриппа не требуется.

Дети

Фармакокинетику Тамифлю изучали у детей от 1 года и до 16 лет в фармакокинетическом исследовании с однократным приемом препарата и в клиническом исследовании у небольшого числа детей в возрасте 3-12 лет. У детей младшего возраста выведение про-лекарства и активного метаболита шло быстрее, чем у взрослых, что приводило к более низким AUC по отношению к конкретной дозе. Прием препарата в дозе 2 мг/кг дает такую же AUC осельтамивира карбоксилата, какая достигается у взрослых после однократного приема капсулы с 75 мг препарата (что эквивалентно примерно 1 мг/кг). Фармакокинетика осельтамивира у детей старше 12 лет такая же, как у взрослых.

У детей 6-12 месяцев назначение осельтамивира в дозировке 3 мг/кг дважды в сутки обеспечивает плазменный уровень активного метаболита, аналогичный уровню, демонстрирующему клиническую эффективность у детей старшего возраста и взрослых.

Фармакодинамика

Противовирусный препарат. Осельтамивира фосфат является про-лекарством, его активный метаболит (осельтамивира карбоксилат) конкурентно и избирательно ингибирует нейраминидазу вирусов гриппа типа А и В - фермент, катализирующий процесс высвобождения вновь образованных вирусных частиц из инфицированных клеток, их проникновения в клетки эпителия дыхательных путей и дальнейшего распространения вируса в организме.

Осельтамивира карбоксилат действует вне клеток. Угнетает рост вируса гриппа in vitro и подавляет репликацию вируса и его патогенность in vivo , уменьшает выделение вирусов гриппа А и В из организма. Его концентрации, необходимые для подавления активности фермента на 50% (IC50), находятся у нижней границы наномолярного диапазона.

При приеме Тамифлю с целью пост-контактной (7 дней) и сезонной (42 дня) профилактики гриппа резистентности к препарату не отмечается.

Частота транзиторного выделения вируса гриппа со сниженной чувствительностью нейраминидазы к осельтамивира карбоксилату у взрослых больных гриппом составляет 0.4%. Элиминация резистентного вируса из организма пациентов, получающих Тамифлю, происходит без ухудшения клинического состояния больных.

Показания к применению

лечение гриппа типа А и В у взрослых и детей

профилактика гриппа у взрослых и детей

Способ применения и дозы

Тамифлю принимается внутрь, во время еды или независимо от приема пищи. У некоторых пациентов переносимость препарата улучшается, если его

Приготовление суспензии:

1. Осторожно несколько раз постучать пальцем по закрытому флакону с тем, чтобы порошок распределился на дне флакона.

2. Отмерить 52 мл воды, используя мерный стаканчик, заполняя его до указанного уровня.

3. Добавить все 52 мл воды во флакон, закрыть колпачком и хорошо встряхивать в течение 15 секунд.

4. Снять колпачок и вставить в горлышко флакона адаптер.

5. Плотно завинтить флакон колпачком для обеспечения правильного расположения адаптера.

Рекомендуется на этикетке бутылки написать дату окончания срока годности приготовленной суспензии. Перед применением флакон с приготовленной суспензией необходимо взбалтывать. Для дозировки суспензии прилагается дозирующий шприц с метками, указывающими уровни доз 30 мг, 45 мг и 60 мг.

После приготовления суспензию хранить при 25°С в течение 10 дней или при температуре от 2°С до 8°С в течение 17 дней.

Стандартный режим дозирования

Лечение

Лечение нужно начинать в первый или второй день появления симптомов гриппа.

Для дозирования суспензии можно использовать шприц, отградуированный в мг, необходимое количество суспензии отбирается из флакона дозирующим шприцем, переносится в мерный стаканчик и принимается внутрь.

Профилактика

Дозирование в особых случаях

Больные с поражением почек

Лечение гриппа. Больным с клиренсом креатинина более 30 мл/мин коррекция дозы не требуется. У больных с клиренсом креатинина от 10 до 30 мл/мин дозу Тамифлю следует уменьшить до 75 мг один раз в сутки в течение 5 дней.

Пациентам, находящимся на хроническом гемодиализе, Тамифлю может быть назначен в дозе 30 мг перед сеансом диализа. Для поддержания концентрации осельтамивира в плазме Тамифлю в дозе 30 мг должен назначаться после каждого сеанса гемодиализа. При перитонеальном диализе Тамифлю назначается в дозе 30 мг перед сеансом диализа, а затем в течение 5 дней по 30 мг в сутки. У пациентов с терминальной стадией хронической почечной недостаточности (клиренс креатинина менее 10 мл/мин), не находящихся на гемодиализе, фармакокинетика осельтамивира не изучалась.

Профилактика гриппа. Больным с клиренсом креатинина более 30 мл/мин коррекция дозы не требуется. У больных с клиренсом креатинина от 10 до 30 мл/мин дозу Тамифлю следует уменьшить до 75 мг через день или же до 30 мг каждый день. Пациентам, находящимся на хроническом гемодиализе, Тамифлю может быть назначен в дозе 30 мг перед сеансом диализа. Для поддержания концентрации осельтамивира в плазме Тамифлю в дозе 30 мг должен назначаться через один сеанс гемодиализа, в конце процедуры. При перитонеальном диализе Тамифлю назначается в дозе 30 мг перед сеансом диализа, а затем каждые 7 дней по 30 мг.

Больные с поражением печени

Больные пожилого возраста

Коррекция дозы при лечении и профилактике гриппа не требуется.

Побочные действия

Очень часто (> 10%)

тошнота, рвота

головная боль

Часто (1- 1 0 %)

боли в спине

кашель, носовые кровотечения, заложенность носа, назофарингит, бронхит, средний отит, синусит, бронхоспазм,

диарея, боли в эпигастральной области

• раздражительность, утомляемость

Нечасто (1-0,1%)

бессонница

аллергические реакции (дерматит)

конъюнктивит

лифоаденопатия

Редко (<0,1%)

реакции гиперчувствительности (включая дерматит, сыпь, экзему, мульморфную эритему, анафилактические реакции), синдром Стивенса-Джонсона

желудочно-кишечные кровотечения

гепатит, увеличение уровня печеночных ферментов

судороги, делириозные состояния, перевозбуждение.

Противопоказания

Повышенная чувствительность к осельтамивира фосфату или любому компоненту препарата

Хроническая почечная недостаточность (постоянный гемодиализ, хронический перитонеальный диализ, клиренс креатинина ≤10 мл/мин)

Дети до 6 месяцев

Лекарственные взаимодействия

Информация, полученная в фармакологических и фармакокинетических исследованиях осельтамивира фосфата, позволяет считать клинически значимые лекарственные взаимодействия маловероятными.

Лекарственные взаимодействия, обусловленные конкуренцией и связыванием с активными центрами эстераз, превращающих осельтамивира фосфат в активное вещество, в литературе подробно не освещаются. Низкая степень связывания осельтамивира и активного метаболита с белками не дают оснований предполагать наличие взаимодействий, связанных с вытеснением лекарственных средств из связи с белками.

Ни осельтамивира фосфат, ни активный метаболит не являются предпочтительным субстратом для полифункциональных оксидаз системы цитохрома Р450 или для глюкуронилтрансфераз. Формальной основы для взаимодействия с пероральными контрацептивами нет.

Циметидин, неспецифический ингибитор изоферментов системы цитохрома Р450, не влияет на плазменные концентрации осельтамивира и его активного метаболита.

Маловероятны клинически значимые межлекарственные взаимодействия, связанные с конкуренцией за канальцевую секрецию, принимая во внимание резерв безопасности для большинства подобных препаратов, пути выведения активного метаболита осельтамивира (клубочковая фильтрация и анионная канальцевая секреция), а также выводящую способность каждого из путей.

Одновременное назначение пробенецида приводит к увеличению AUC активного метаболита примерно в 2 раза. Однако, коррекции дозы при одновременном применении с пробенецидом не требуется.

Одновременный прием с амоксициллином не влияет на плазменные концентрации обоих препаратов. Фармакокинетических взаимодействий между осельтамивиром, его основным метаболитом не обнаружено при одновременном приеме с парацетамолом, ацетилсалициловой кислотой, циметидином или антацидными средствами (магния и алюминия гидроксид, кальция карбонат).

При назначении Тамифлю вместе с часто применяющимися препаратами, такими как ингибиторы АПФ (эналаприл, каптоприл), тиазидные диуретики, антибиотики (пенициллин, цефалоспорины, азитромицин, эритромицин и доксициклин), блокаторы Н2-рецепторов к гистамину (ранитидин, циметидин), бета-блокаторами (пропранолол), ксантинами (теофиллин), симпатомиметиками (псевдоэфедрин), опиатами (кодеин), кортикостероидами, ингаляционными бронхолитиками и анальгетиками (аспирин, ибупрофен и парацетамол). Изменений характера или частоты нежелательных явлений при этом не наблюдалось.

Особые указания

Данных по эффективности Тамифлю при любых заболеваниях, вызванных другими возбудителями, кроме вирусов гриппа А и В, нет. В одном флаконе Тамифлю (30 г порошка для приготовления суспензии для приема внутрь) содержится 25.713 г сорбитола. При приеме 45 мг Тамифлю 2 раза в сутки в организм поступает 2.6 г сорбитола, что превышает дневную норму сорбитола для пациентов с наследственной непереносимостью фруктозы.

Дети 6-12 месяцев

Эффективность Тамифлю у детей младше 1 года не установлена. Однако имеются ограниченные данные по фармакокинетике у детей 6-12 месяцев, согласно которым назначение осельтамивира в дозировке 3 мг/кг дважды в сутки обеспечивает плазменный уровень активного метаболита, аналогичный уровню, демонстрирующему клиническую эффективность у детей старшего возраста и взрослых.

Беременность и период лактации

Контролируемых клинических исследований по оценке безопасности Тамифлю у беременных не проводилось. Тамифлю следует назначать во время беременности или лактации только в том случае, если возможные преимущества от его применения превышают потенциальный риск для плода или грудного ребенка и проведена оценка безопасности, патогенности конкретного штамма вируса гриппа и состояния здоровья беременной женщины.

Особенности влияния на способность управлять транспортными средствами или потенциально опасными механизмами

Не влияет.

Передозировка

В настоящее время случаев передозировки не описано, однако предполагаемыми симптомами острой передозировки будут тошнота со рвотой или без нее. Разовые дозы Тамифлю до 1000 мг переносились хорошо, за исключением тошноты и рвоты.

Форма выпуска и упаковка

Тамифлю (Tamiflu).

Осельтамивир состав и форма выпуска

Осельтамивира фосфат. Капсулы (75 мг); порошок для приготовления суспензии для приема внутрь (в 1 г - 30 мг, в 1 мл готовой суспензии - 12 мг).

Осельтамивир фармакологическое действие

Противовирусный препарат. Осельтамивира фосфат является пролекарством, его активный метаболит (осельтамивира карбоксилат) - эффективный и селективный ингибитор нейраминидазы вирусов гриппа типа А и В - фермента, катализирующего процесс высвобождения вновь образованных вирусных частиц из инфицированных клеток, их проникновения в клетки эпителия дыхательных путей и дальнейшего распространения вируса в организме.

Тормозит рост вируса гриппа in vitro и подавляет репликацию вируса и его патогенность in vivo, уменьшает выделение вирусов гриппа А и В из организма. Значительно сокращает период клинических проявлений гриппозной инфекции, уменьшает их тяжесть и снижает частоту развития осложнений гриппа, требующих применения антибиотиков (бронхита, пневмонии, синусита, среднего отита), укорачивает время выделения вируса из организма и уменьшает площадь под кривой «вирусные титры-время».

У детей в возрасте 1-12 лет осельтамивир значительно снижает продолжительность заболевания (на 35,8 ч), частоту острого среднего отита. Выздоровление и возвращение к обычной активности наступает почти на 2 дня раньше.

При приеме с целью профилактики осельтамивир существенно (на 92%) и достоверно снижает заболеваемость гриппом среди контактировавших лиц, на 76% - частоту клинически установленного гриппа во время вспышки заболевания, уменьшает частоту выделения вируса и предотвращает передачу вируса от одного члена семьи к другому. У детей от 1 года до 12 лет профилактический прием препарата снижает частоту лабораторно подтвержденного гриппа с 24% до 4%.

Осельтамивир не влияет на образование противогриппозных антител, в т. ч. на выработку антител в ответ на введение инактивированной вакцины против гриппа. При приеме препарата с целью профилактики (7 дней), профилактики контактировавших в семье (10 дней) и сезонной профилактики (42 дня) случаев резистентности к препарату не отмечено. У взрослых пациентов и подростков была обнаружена резистентность к осельтамивиру в 0,32% случаев.

У всех пациентов наблюдалось временное носительство осельтамивир-резистентного вируса. Это не влияло на элиминацию вируса. Было обнаружено несколько различных подтип-специфичных мутаций нейраминидазы вирусов. Степень снижения чувствительности зависела от типа мутации. Не было обнаружено мутаций, снижающих чувствительность нейраминидазы вируса гриппа типа В in vitro.

Осельтамивир фармакокинетика

После приема препарата внутрь осельтамивира фосфат полностью абсорбируется из ЖКТ и под действием печеночных и кишечных эстераз в значительной степени биотрансформируется в активный метаболит. Концентрация активного метаболита в плазме определяется в пределах 30 мин после приема препарата внутрь, достигается через 2-3 ч и существенно (более чем в 20 раз) превышает концентрацию пролекарства. Концентрация как пролекарства, так и активного метаболита в плазме пропорциональна дозе и не зависит от приема пищи.

Vd активного метаболита составляет примерно 23 л. После перорального введения осельтамивира фосфата его активный метаболит обнаруживался в легких, промывных водах бронхов, слизистой оболочке полости носа, среднем ухе и трахее в концентрациях, обеспечивающих противовирусный эффект.

Связывание активного метаболита с белками плазмы незначительно (около 3%). Связывание пролекарства с белками плазмы составляет 42% (что недостаточно, чтобы служить причиной существующего лекарственного взаимодействия). Т1/2 активного метаболита составляет 6-10 ч.

Осельтамивира фосфат в высокой степени биотрансформируется в активный метаболит под действием эстераз, находящихся преимущественно в печени и кишечнике. Ни осельтамивира фосфат, ни активный метаболит не являются субстратами или ингибиторами изоферментов системы цитохрома Р450 . Осельтамивир выводится главным образом (более 90%) в виде активного метаболита почками, путем клубочковой фильтрации и канальцевой секреции. С калом выводится менее 20% препарата.

Осельтамивир показания

Лечение гриппа у взрослых и детей в возрасте старше 1 года, у взрослых и подростков в возрасте старше 12 лет, находящихся в группах повышенного риска инфицирования вирусом (в воинских частях и больших производственных коллективах, у ослабленных больных), профилактика гриппа у детей старше 1 года.

Осельтамивир применение

Препарат принимают внутрь во время еды или независимо от приема пищи. Переносимость препарата можно улучшить, если принимать его во время еды. Лечение следует начинать не позже 2 сут от появления симптомов гриппа. Взрослым и подросткам в возрасте 12 лет и старше препарат назначают по 75 мг (капсулы или суспензия) 2 р/сут внутрь в течение 5 дней. Увеличение дозы более 150 мг/сут не приводит к усилению эффекта.

Детям в возрасте 8 лет и старше или с массой тела более 40 кг, которые умеют проглатывать капсулы, также можно назначить препарат в виде капсул по 75 мг 2 р/сут в качестве альтернативы к рекомендованной дозе суспензии. Детям в возрасте от 1 года до 7 лет препарат следует принимать в виде суспензии.

Осельтамивир побочное действие

На ПС: тошнота и рвота (возникают, как правило, после приема первой дозы, носят транзиторный характер и в большинстве случаев не требуют отмены препарата), диарея, боль в животе, диспепсия, желудочно-кишечные кровотечения.

Со стороны ЦНС: головокружение, головная боль, нарушения сна, слабость; у пациентов (в основном у детей и подростков), принимавших препарат с целью лечения гриппа, были зарегистрированы судороги и делирий (включая такие симптомы, как нарушение сознания, дезориентация во времени и пространстве, анормальное поведение, бред, галлюцинации, возбуждение, тревога, кошмарные сновидения).

Со стороны ДС: бронхит, кашель, возможны ринорея, инфекции верхних отделов дыхательных путей.

Дерматологические реакции: дерматит, кожная сыпь, экзема. АР: крапивница; многоформная эритема, синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз, анафилактические и анафилактоидные реакции, отек Квинке. Прочие: боли различной локализации.

У детей. Наиболее часто: рвота.
Возможны: боль в животе, носовое кровотечение, нарушения со стороны слуха, конъюнктивит (возникали внезапно, прекращались, несмотря на продолжение лечения, и в подавляющем большинстве случаев не послужили причиной прекращения лечения), тошнота, диарея, астма (включая обострения), пневмония, лимфоаденопатия, бронхит, дерматит.

Осельтамивир противопоказания

ХПН (постоянный гемодиализ, хронический перитонеальный диализ, КК менее 10 мл/мин), повышенная чувствительность к осельтамивира фосфату или любому компоненту препарата. С осторожностью следует назначать препарат при беременности и в период лактации (грудного вскармливания).

Есть противопоказания. Проконсультируйтесь с врачом.

Уже на протяжении нескольких лет в пик сезона гриппа (февраль-март) Москва остается без Тамифлю. Это неудивительно, ибо дистрибуцией препарата в России занимается (внезапно...) производитель Арбидола (бурные аплодисменты...). По опыту прошлых лет, препарат снова появляется в аптеках, когда гриппа уже практически нет. Запасайтесь заблаговременно!

Препараты, содержащие Осельтамивир или Озельтамивир (Oseltamivir, код АТХ (ATC) J05AH02):

Коммерческие названия за границей (за рубежом) - Agucort, Antiflu, Fluvir, Fluhalt, GPO-A-Flu, Omiflu, Rimivat, Virobin.

Номидес: отзыв врача

Первый дженерик Тамифлю в России. Набираем в поиске "фармасинтез отзывы".

Сайт Антиджоб (http://antijob.net/black_list/oao_lauo_farmasintezrauo_/):

"Производство только упаковочное. Оборудование индийское, работать стабильно не может, постоянно выходит из строя, ломается, расстраивается, в результате заменяется ручным трудом. Отношение к работникам отвратительное. О качестве продукта стоит только догадываться... Директор - индус. В низовых звеньях персонал, мягко говоря, не очень адекватен (алкоголики, психически неадекватные люди и т.д.)."

Из интереса посмотрел на том же сайте Антиджоб отзывы о компании, в которой работаю я (федеральная сеть клиник с сотнями сотрудников): отрицательный отзыв ОДИН. А на небольшую иркутскую фирму - десятки плохих отзывов.

В общем, полагаю, что из индийских субстанций (веществ) в Иркутске под мудрым руководством индуса на плохом оборудовании делаются таблетки. На мой скромный взгляд - препарат - "индус", только хуже, в силу привычного российского бардака.

Тамифлю и российские препараты от гриппа - отзыв врача

Начну издалека.

В Америке есть организация с названием FDA (Food and Drug Administration - управление по пищевым продуктам и лекарствам). К созданию ее привел высокий уровень юридической грамотности американского населения. Частые суды потребителей с производителями продуктов и лекарств и огромные суммы штрафов и компенсаций вынудили руководство страны создать орган, регламентирующий продажу в США продуктов и лекарств.

Если производитель получил разрешение FDA на продажу в США - на момент действия разрешения он практически застрахован от судебных исков в отношении своей продукции.

Чтобы получить разрешение, нужно потратить большие деньги на исследование продукции на реальных пациентах в течении длительного времени, так называемые рандомизированные двойные слепые плацебо-контролируемые исслеования. В том числе и по этой причине цена разработки и регистрации нового лекарства в США очень высока - около миллиарда долларов.

Я не идеализирую FDA, не ошибается только тот, кто ничего не делает, а объем работы этого ведомства очень велик. Однако эта организация, например, остановила продажи в США не одного десятка лекарств, у которых после начала коммерческой реализации выявлены опасные свойства.

К сожалению, похожего органа в России нет. И денег таких у российских производителей лекарств нет. И исследования лекарств в российских клиниках многие международные фармацевтические компании прекратили из-за дороговизны и недостоверности (проще говоря, из-за коррупции, необязательности исполнения требований исследования и подтасовки результатов).

Поэтому в России можно зарегистрировать препарат без всяких плацебо-контролируемых рандомизированный исследований (то есть без строгого доказательства эффективности и безопасности).

И - о чудо - Вы уже видите этот препарат на прилавках аптек.

А с экрана телевизора сто раз в день вещают о его чудесных свойствах.

И вот Вы - уже вполне созревший покупатель чудодейственного лекарства.

На этом вступление заканчиваю и перехожу собственно к препаратам для лечения респираторных вирусных инфекций.

Большинство из них - российского производства (смотрите производителя в соответствующей графе таблицы), никакой FDA их не регистрировал, никаких многолетних исследований на тысячах пациентов никто не проводил. Однако стоят все они сотни рублей за упаковку.

Честно говоря, начиная лечение этими препаратами, Вы берете всю ответственность на себя и фактически проводите опыты на себе. Серьезных побочных эффектов российских препаратов вроде не отмечено, однако эффективность не доказана, и, как было сказано в телевизионной рекламе Арбидола, "препарат может помочь". Домысливаю - а может и не помочь...

Есть такое понятие - эффект плацебо (пустышки). То есть прием любой не содержащей полезного вещества таблетки может в некотором проценте случаев привести к улучшению состояния. Вот только плацебо за сотни рублей не всякой российской семье по карману. Выбирайте плацебо подешевле, господа.

Особо скажу о препаратах гомеопатических. В аннотации к Анаферону заявлено, что он содержит "антитела к человеческому интерферону с содержанием не более 10 в минус 15 степени Нанограммов". Сожалею, но, во-первых, это намного меньше веса одной молекулы, во-вторых, интерферон - это защитное вещество, а антитела - это продукт борьбы организма с вредными чужеродными молекулами. Стало быть, "антитела к интерферону" - это продукт убийств организмом собственных защитных молекул. Давайте стряхнем лапшу с ушей, господа.

Анаферон взрослый и анаферон для детей имеют абсолютно одинаковую дозировку (читайте инструкции). А во "взрослой" инструкции написано, что детям взрослый препарат противопоказан. Это называется плюрализм в отдельно взятой голове и неприкрытое желание срубить бабла на любви к детям.

И еще в инструкции к Анаферону радует продолжительность курса лечения - до 6 месяцев!!! То есть рядовой гражданин "для профилактики гриппа" должен купить 9 упаковок замечательного средства средней ценой по 150 рублей!!! Тамифлю уже дешевле.

Вот такой замечательный препарат Анаферон .

Маленький штрих к российским препаратам. Если Вы прочитаете аннотацию к Тамифлю, прямо в инструкции увидите описание исследований на тысячах пациентов, подробнейший режим дозирования для всех категорий больных.

Описаний исследований на тысячах пациентов ни в одной российской аннотации я не нашел.

А, например, в инструкции к российскому Ремантадину написано следующее:

Режим дозирования:

Индивидуальный, в зависимости от показаний, возраста пациента и применяемой схемы лечения.

ТОЧКА!!! ВСЕ, БОЛЬШЕ О ДОЗАХ НИЧЕГО НЕТ!!! То есть я, врач, не могу узнать из приведенной официальной инструкции, как пользоваться этим чудодейственным лекарством. Это, наверно, признак большого уважения российской компании к врачам и пациентам и доказательство высокой эффективности препарата.

Поэтому, когда я либо мои родственники начинаем болеть, покупаем все-таки Тамифлю, зарегистрированный в "буржуйской" организации FDA.

Тамифлю (Осельтамивир) - инструкция по применению. Препарат рецептурный, информация предназначена только для специалистов здравоохранения!

Клинико-фармакологическая группа:

Противовирусный препарат

Фармакологическое действие

Противовирусный препарат. Осельтамивира фосфат является пролекарством, его активный метаболит осельтамивира карбоксилат (ОК) эффективный и селективный ингибитор нейраминидазы вирусов гриппа типа А и В - фермента, катализирующего процесс высвобождения вновь образованных вирусных частиц из инфицированных клеток, их проникновения в клетки эпителия дыхательных путей и дальнейшего распространения вируса в организме.

Тормозит рост вируса гриппа in vitro и подавляет репликацию вируса и его патогенность in vivo, уменьшает выделение вирусов гриппа А и В из организма. Исследования клинических изолятов вируса гриппа показали, что концентрация ОК, необходимая для ингибирования нейраминидазы на 50% (IC50), составляет 0.1-1.3 нМ для вируса гриппа А и 2.6 нМ для вируса гриппа В. Согласно данным опубликованных исследований медиана значений IC50 для вируса гриппа В несколько выше и составляет 8.5 нМ.

Клиническая эффективность

Клиническая эффективность Тамифлю® продемонстрирована в исследованиях экспериментального гриппа у человека и в исследованиях III фазы при инфекции гриппа, возникшей в естественных условиях. В проведенных исследованиях Тамифлю® не влиял на образование противогриппозных антител, в том числе на выработку антител в ответ на введение инактивированной вакцины против гриппа.

Исследования естественной гриппозной инфекции

В клинических исследованиях III фазы, проведенных в Северном полушарии в 1997-1998 годах во время сезонной инфекции гриппа, пациенты начинали получать Тамифлю® не позднее 40 ч после появления первых симптомов гриппозной инфекции. 97% пациентов были инфицированы вирусом гриппа А и 3% пациентов - вирусом гриппа В. Тамифлю® значительно сокращал период клинических проявлений гриппозной инфекции (на 32 ч). У пациентов с подтвержденным диагнозом гриппа, принимавших Тамифлю®, тяжесть заболевания, выраженная как площадь под кривой для суммарного индекса симптомов, была на 38% меньше по сравнению с пациентами, получавшими плацебо. Более того, у молодых пациентов без сопутствующих заболеваний Тамифлю® снижал примерно на 50% частоту развития осложнений гриппа, требующих применения антибиотиков (бронхита, пневмонии, синусита, среднего отита). В этих клинических исследованиях III фазы были получены четкие доказательства эффективности препарата в отношении вторичных критериев эффективности, относящихся к антивирусной активности: Тамифлю® вызывал как укорочение времени выделения вируса из организма, так и уменьшение площади под кривой "вирусные титры-время".

Данные, полученные в исследовании по терапии Тамифлю® у больных пожилого и старческого возраста, показывают, что прием Тамифлю® в дозе 75 мг 2 раза в сутки в течение 5 дней сопровождался клинически значимым уменьшением медианы периода клинических проявлений гриппозной инфекции, аналогичным таковому у взрослых пациентов более молодого возраста, однако различия не достигли статистической значимости. В другом исследовании больные гриппом старше 13 лет, имевшие сопутствующие хронические заболевания сердечно-сосудистой и/или дыхательной систем, получали Тамифлю® в том же режиме дозирования или плацебо. Отличий в медиане периода до уменьшения клинических проявлений гриппозной инфекции в группах Тамифлю® и плацебо не было, однако период повышения температуры при приеме Тамифлю® сокращался примерно на 1 день. Доля пациентов, выделяющих вирус на 2 и 4 дни, становилась значительно меньше. Профиль безопасности Тамифлю® у пациентов группы риска не отличался от такового в общей популяции взрослых пациентов.

Лечение гриппа у детей

У детей в возрасте 1-12 лет (средний возраст 5.3 года), имевших лихорадку (более 37.8°С) и один из симптомов со стороны дыхательной системы (кашель или ринит) в период циркуляции вируса гриппа среди населения, было проведено двойное слепое плацебо-контролируемое исследование. 67% пациентов были инфицированы вирусом гриппа А и 33% пациентов - вирусом гриппа В. Препарат Тамифлю® (при приеме не позднее 48 ч после появления первых симптомов гриппозной инфекции) значительно снижал продолжительность заболевания (на 35.8 ч) по сравнению с плацебо. Продолжительность заболевания определялась как время до купирования кашля, заложенности носа, исчезновения лихорадки, возвращения к обычной активности. В группе детей, получавших Тамифлю®, частота острого среднего отита снижалась на 40% по сравнению с группой плацебо. Выздоровление и возвращение к обычной активности наступало почти на 2 дня раньше у детей, получавших Тамифлю®, по сравнению с группой плацебо.

В другом исследовании участвовали дети в возрасте 6-12 лет, страдающие бронхиальной астмой; 53.6% пациентов имели гриппозную инфекцию, подтвержденную серологически и/или в культуре. Медиана продолжительности заболевания в группе пациентов, получавших Тамифлю®, значительно не снижалась. Но к последнему 6 дню терапии Тамифлю® объем форсированного выдоха за 1 сек (ОФВ1) повышался на 10.8% по сравнению с 4.7% у пациентов, получавших плацебо (р=0.0148).

Профилактика гриппа у взрослых и подростков

Профилактическая эффективность Тамифлю® при естественной гриппозной инфекции А и В была доказана в 3 отдельных клинических исследованиях III фазы.

В исследовании III фазы взрослые и подростки, которые были в контакте с больным членом семьи, начинали прием Тамифлю® в течение двух дней после возникновения симптомов гриппа у членов семьи и продолжали его в течение 7 дней, что достоверно уменьшало частоту случаев гриппа у контактировавших лиц на 92%.

В двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании у непривитых и в целом здоровых взрослых в возрасте 18-65 лет прием Тамифлю® во время эпидемии гриппа существенно снижал заболеваемость гриппом (на 76%). Участники этого исследования принимали препарат в течение 42 дней.

В двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании у лиц пожилого и старческого возраста, находившихся в домах для престарелых, 80% из которых были привиты перед сезоном, когда проводилось исследование, Тамифлю® достоверно снижал заболеваемость гриппом на 92%. В том же исследовании Тамифлю® достоверно (на 86%) уменьшал частоту осложнений гриппа: бронхита, пневмонии, синусита. Участники данного исследования принимали препарат в течение 42 дней.

Во всех трех клинических исследованиях на фоне приема Тамифлю® гриппом заболело около 1% пациентов.

В этих клинических исследованиях Тамифлю® также значительно уменьшал частоту выделения вируса и предотвращал передачу вируса от одного члена семьи к другому.

Профилактика гриппа у детей

Профилактическая эффективность Тамифлю® при естественной гриппозной инфекции была продемонстрирована в исследовании у детей от 1 года до 12 лет после контакта с заболевшим членом семьи или с кем-то из постоянного окружения. Основным параметром эффективности в этом исследовании была частота лабораторно подтвержденной гриппозной инфекции. В исследовании у детей, получавших Тамифлю® (порошок для приготовления суспензии для приема внутрь) в дозе 30-75 мг 1 раз в сутки в течение 10 дней, и не выделявших вирус исходно, частота лабораторно подтвержденного гриппа уменьшилась до 4% (2/47) по сравнению с 21% (15/70) в группе плацебо.

Резистентность

При приеме Тамифлю® с целью постконтактной профилактики (7 дней), профилактики контактировавших в семье (10 дней) и сезонной профилактики (42 дня) случаев резистентности к препарату не отмечено.

Риск возникновения резистентности к препарату при использовании с целью лечения гриппа изучался всесторонне. По данным всех спонсированных Рош клинических исследований по терапии гриппозной инфекции при приеме Тамифлю® у взрослых пациентов/подростков была обнаружена резистентность к осельтамивиру в 0.32% случаев (4/1245) с помощью фенотипирования и в 0.4% случаев (5/1245) с помощью фенотипирования и генотипирования, а у детей от 1 года до 12 лет в 4.1% (19/464) и в 5.4% (25/464) случаев, соответственно. У всех пациентов наблюдалось временное носительство ОК-резистентного вируса. Это не влияло на элиминацию вируса и не вызывало ухудшения клинического состояния.

Было обнаружено несколько различных подтип-специфичных мутаций нейраминидазы вирусов в исследованиях in vitro или в литературных источниках. Степень снижения чувствительности зависела от типа мутации, так при мутации I222V в N1 чувствительность снижалась в 2 раза, а при R292K в N2 - в 30 000 раз. Не было обнаружено мутаций, снижающих чувствительность нейраминидазы вируса гриппа типа В in vitro.

У пациентов, получавших терапию осельтамивиром, зарегистрированными мутациями нейраминидазы N1 (включая H5N1 вирусы), приводящими к резистентности/снижению чувствительности к ОК, были H274Y, N294S (1 случай), E119V (1 случай), R292K(1 случай), и мутациями нейраминидазы N2 - N294S (1 случай) и SASG245-248del (1 случай). В одном случае была обнаружена мутация G402S вируса гриппа В, выразившаяся в снижении чувствительности в 4 раза, и в одном случае - мутация D198Nс 10-кратным снижением чувствительности у ребенка с иммунодефицитом.

Вирусы с резистентным генотипом нейраминидазы в различной степени отличаются по устойчивости от природного штамма. Вирусы с мутацией R292K в N2 у животных (мышей и хорьков) по инфекционности, патогенности и контагиозности значительно уступают вирусам с мутацией Е119V в N2 и D198N в В и незначительно отличаются от "дикого" штамма. Вирусы с мутацией Н274Y в N1 и N294S в N2 занимают промежуточное положение.

У пациентов, не получавших осельтамивир, обнаружены возникающие в природных условиях мутации вируса гриппа А/Н1N1, которые обладали сниженной чувствительностью к препарату in vitro. Степень снижения чувствительности к осельтамивиру и частота встречаемости подобных вирусов могут отличаться в зависимости от сезона и региона.

Результаты доклинических исследований

Доклинические данные, полученные на основании стандартных исследований по изучению фармакологической безопасности, генотоксичности и хронической токсичности, не выявили особой опасности для человека.

Канцерогенность: результаты трех исследований по выявлению канцерогенного потенциала (двух 2-летних исследований на крысах и мышах для осельтамивира и одного 6-ти месячного исследования на трансгенных мышах Tg:AC для активного метаболита) были отрицательными.

Мутагенность: стандартные генотоксические тесты для осельтамивира и активного метаболита были отрицательными.

Влияние на фертильность: осельтамивир в дозе 1500 мг/кг/сутки не влиял на генеративную функцию у самцов и самок крыс.

Тератогенность: в исследованиях по изучению тератогенности осельтамивира в дозе до 1500 мг/кг/сутки (на крысах) и до 500 мг/кгсутки (на кроликах) влияния на эмбрио-фетальное развитие не обнаружено. В исследованиях по изучению антенатального и постнатального периодов развития у крыс при введении осельтамивира в дозе 1500 мг/кг/сутки наблюдалось увеличение периода родов: предел безопасности между экспозицией для человека и максимальной не оказывающей эффекта дозой у крыс (500 мг/кг/сутки) для осельтамивира выше в 480 раз, а для его активного метаболита - в 44 раза. Экспозиция у плода составляла 15-20% от таковой у матери.

Прочее: осельтамивир и активный метаболит проникают в молоко лактирующих крыс.

Примерно у 50% протестированных морских свинок при введении активной субстанции осельтамивира в максимальных дозах наблюдалась сенсибилизация кожи в виде эритемы. Также выявлено обратимое раздражение глаз у кроликов.

В то время как осельтамивир фосфат в очень высоких однократных пероральных дозах (657 мг/кг и выше) не оказывал влияния на взрослых крыс, данные дозы оказывали токсическое действие на незрелых 7-дневных детенышей крыс, в т.ч. приводили к гибели животных. Нежелательных эффектов не наблюдалось при хроническом введении в дозе 500 мг/кг/сут с 7 по 21 день постнатального периода.

Фармакокинетика

Всасывание

Осельтамивира фосфат легко всасывается из ЖКТ и в высокой степени превращается в активный метаболит под действием печеночных и кишечных эстераз. Концентрации активного метаболита в плазме определяются в пределах 30 мин, время достижения Cmax составляет 2-3 ч, и более чем в 20 раз превышают концентрации пролекарства. Не менее 75% принятой внутрь дозы попадает в системный кровоток в виде активного метаболита, менее 5% - в виде исходного препарата. Плазменные концентрации как пролекарства, так и активного метаболита пропорциональны дозе и не зависят от приема пищи.

Распределение

Vss активного метаболита - 23 л.

По данным исследований, проведенных на животных, после приема внутрь осельтамивира фосфата его активный метаболит обнаруживался во всех основных очагах инфекции (легких, промывных водах бронхов, слизистой оболочке полости носа, среднем ухе и трахее) в концентрациях, обеспечивающих противовирусный эффект.

Связывание метаболита с белками плазмы составляет 3%. Связывание пролекарства с белками плазмы - 42%, что недостаточно, чтобы служить причиной существенного лекарственного взаимодействия.

Метаболизм

Осельтамивира фосфат в высокой степени превращается в активный метаболит под действием эстераз, находящихся преимущественно в печени. Ни осельтамивира фосфат, ни активный метаболит не являются субстратами или ингибиторами изоферментов системы цитохрома Р450.

Выведение

Выводится (>90%) в виде активного метаболита преимущественно почками. Активный метаболит не подвергается дальнейшей трансформации и выводится почками (>99%) путем клубочковой фильтрации и канальцевой секреции. Почечный клиренс (18.8 л/ч) превышает скорость клубочковой фильтрации (7.5 л/ч), что указывает на то, что препарат выводится еще и путем канальцевой секреции. Через кишечник выводится менее 20% принятого препарата. T1/2 активного метаболита составляет 6-10 ч.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

Больные с поражением почек

При применении Тамифлю® (100 мг 2 раза в сутки в течение 5 дней) у больных с различной степенью поражения почек AUC обратно пропорциональна снижению функции почек.

Лечение. Больным с КК более 30 мл/мин коррекции дозы не требуется. У больных с КК от 10 до 30 мл/мин дозу Тамифлю® следует уменьшить до 75 мг 1 раз в сутки в течение 5 дней. Рекомендации по дозированию у пациентов, находящихся на постоянном гемодиализе или хроническом перитонеальном диализе по поводу терминальной стадии хронической почечной недостаточности, и для больных с КК менее 10 мл/мин отсутствуют.

Профилактика. Больным с КК более 30 мл/мин коррекции дозы не требуется. У больных с КК от 10 до 30 мл/мин рекомендуется уменьшить дозу Тамифлю® до 75 мг через день; или капсулы 30 мг ежедневно или 30 мг суспензии ежедневно. Рекомендации по дозированию у пациентов, находящихся на постоянном гемодиализе или хроническом перитонеальном диализе по поводу терминальной стадии хронической почечной недостаточности, и для больных с КК менее 10 мл/мин отсутствуют.

Больные с поражением печени

Полученные in vitro и в исследованиях на животных данные об отсутствии значительного повышения AUC осельтамивира фосфата при нарушении функции печени легкой и средней степени тяжести были подтверждены и в клинических исследованиях. Безопасность и фармакокинетика осельтамивира фосфата у пациентов с тяжелым нарушением функции печени не изучалась.

У больных пожилого и старческого возраста (65-78 лет) экспозиция активного метаболита в равновесном состоянии на 25-35% выше, чем у более молодых пациентов при назначении аналогичных доз Тамифлю®. T1/2 препарата у больных пожилого и старческого возраста существенно не отличался от такового у более молодых пациентов. С учетом данных по экспозиции препарата и его переносимости больными пожилого и старческого возраста коррекции дозы при лечении и профилактике гриппа не требуется.

Фармакокинетику Тамифлю® изучали у детей от 1 до 16 лет в фармакокинетическом исследовании с однократным приемом препарата и в клиническом исследовании по изучению многократного приема препарата у небольшого числа детей в возрасте 3-12 лет. У детей младшего возраста выведение пролекарства и активного метаболита происходит быстрее, чем у взрослых, что приводит к более низким AUC по отношению к конкретной дозе. Прием препарата в дозе 2 мг/кг обеспечивает такую же AUC осельтамивира карбоксилата, какая достигается у взрослых после однократного приема капсулы с 75 мг препарата (что эквивалентно примерно 1 мг/кг). Фармакокинетика осельтамивира у детей старше 12 лет такая же, как у взрослых.

Показания к применению препарата ТАМИФЛЮ®

• лечение гриппа у взрослых и детей в возрасте старше 1 года;
• профилактика гриппа у взрослых и подростков в возрасте старше 12 лет, находящихся в группах повышенного риска инфицирования вирусом (в воинских частях и больших производственных коллективах, у ослабленных больных);
• профилактика гриппа у детей старше 1 года

Режим дозирования

Препарат принимают внутрь, во время еды или независимо от приема пищи. Переносимость препарата можно улучшить, если принимать его во время еды.

Взрослые, подростки или дети, которые не могут проглотить капсулу, также могут получать лечение Тамифлю® в форме порошка для приготовления суспензии для приема внутрь.

В случаях, когда Тамифлю® в форме порошка для приготовления суспензии для приема внутрь отсутствует, или при наличии признаков "старения" капсул, необходимо открыть капсулу и высыпать ее содержимое в небольшое количество (максимально 1 чайная ложка) подходящего подслащенного продукта питания (шоколадный сироп с нормальным содержанием сахара или без содержания сахара, мед, светло-коричневый сахар или столовый сахар, растворенный в воде, сладкий десерт, сгущенное молоко с сахаром, яблочное пюре или йогурт) для того, чтобы скрыть горький вкус. Смесь необходимо тщательно перемешать и дать пациенту целиком. Следует проглотить смесь сразу же после приготовления.

Стандартный режим дозирования

Прием препарата следует начинать не позднее 2 суток от появления симптомов гриппа.

Взрослым и подросткам в возрасте 12 лет и старше препарат назначают по 75 мг (1 капсула 75 мг, или 1 капсула 30 мг + 1 капсула 45 мг, или суспензия) 2 раза в сутки в течение 5 дней. Увеличение дозы более 150 мг в сутки не приводит к усилению эффекта.

Детям в возрасте 8 лет и старше или с массой тела более 40 кг, которые умеют проглатывать капсулы, также можно назначить Тамифлю® в виде капсул по 75 мг (1 капсула 75 мг, или 1 капсула 30 мг+1 капсула 45 мг) 2 раза в сутки.

Профилактика

Прием препарата следует начинать не позднее 2 суток после контакта с больным.

Взрослым и подросткам в возрасте 12 лет и старше Тамифлю® назначают по 75 мг (1 капсула 75 мг, или 1 капсула 30 мг+1 капсула 45 мг, или суспензия) 1 раз в сутки внутрь в течение не менее 10 дней после контакта с больным. Во время сезонной эпидемии гриппа - по 75 мг 1 раз в сутки в течение 6 недель. Профилактическое действие продолжается столько, сколько длится прием препарата.

Детям в возрасте 8 лет и старше или с массой тела более 40 кг, которые могут проглатывать капсулы, препарат также можно назначать с целью профилактики по 75 мг (1 капсула 75 мг, или 1 капсула 30 мг+1 капсула 45 мг) 1 раз в сутки.

Детям в возрасте 1 года и старше препарат в форме суспензии или капсул 30 мг и 45 мг назначают с целью профилактики в следующих дозах.

Для дозирования суспензии следует использовать прилагающийся шприц с метками 30 мг, 45 мг и 60 мг. Необходимое количество суспензии отбирают из флакона дозирующим шприцем, переносят в мерный стаканчик и принимают внутрь.

Режим дозирования в особых случаях

Больные с поражением почек

Лечение. При применении Тамифлю® у пациентов с нарушением функции почек при КК более 30 мл/мин коррекция дозы не требуется. При значениях КК от 10 до 30 мл/мин дозу следует уменьшить до 75 мг 1 раз в сутки в течение 5 дней. Рекомендации по дозированию у пациентов, находящихся на постоянном гемодиализе или хроническом перитонеальном диализе по поводу терминальной стадии хронической почечной недостаточности, и для пациентов с КК менее 10 мл/мин отсутствуют.

Профилактика. При применении Тамифлю® у пациентов с КК более 30 мл/мин коррекция дозы не требуется. При значениях КК от 10 мл/мин до 30 мл/мин рекомендуется уменьшать дозу Тамифлю® до 75 мг через день, или 30 мг суспензии ежедневно.

Рекомендации по дозированию у пациентов, находящихся на постоянном гемодиализе или хроническом перитонеальном диализе по поводу терминальной стадии хронической почечной недостаточности, и для пациентов с КК? 10 мл/мин отсутствуют.

Больные с поражение печени

Больные пожилого и старческого возраста

Пациентам старческого возраста при лечении и профилактике гриппа коррекция дозы не требуется.

Безопасность и эффективность Тамифлю® у детей в возрасте до 1 года не установлены.

Приготовление суспензии Тамифлю® из порошка

1. Осторожно несколько раз постучать пальцем по закрытому флакону с тем, чтобы порошок распределился на дне флакона.

2. Отмерить 52 мл воды, используя мерный стаканчик, заполняя его до указанного уровня.

3. Добавить 52 мл воды во флакон, закрыть колпачком и хорошо встряхивать в течение 15 сек.

4. Снять колпачок и вставить в горлышко флакона адаптер.

5. Плотно завинтить флакон колпачком для обеспечения правильного расположения адаптера.

На этикетке флакона следует указать дату окончания срока годности приготовленной суспензии. Перед применением флакон с приготовленной суспензией необходимо взбалтывать. Для дозирования суспензии прилагается дозирующий шприц с метками, указывающими уровни доз 30 мг, 45 мг и 60 мг.

Экстемпоральное приготовление суспензии Тамифлю® из капсул

В случаях, когда у взрослых, подростков и детей существует проблема с проглатыванием капсул, а Тамифлю® в форме порошка для приготовления суспензии для приема внутрь отсутствует или при наличии признаков "старения" капсул, необходимо открыть капсулу и высыпать ее содержимое в небольшое количество (максимально 1 чайная ложка) подходящего подслащенного продукта питания (как указано выше) для того, чтобы скрыть горький вкус. Смесь необходимо тщательно перемешать и дать пациенту целиком. Следует проглотить смесь сразу же после приготовления.

Капсулы 75 мг:

Если пациентам требуется доза 75 мг, то необходимо следовать следующим инструкциям:

2. Добавить небольшое количество (не более 1 чайной ложки) подходящего подслащенного продукта питания (чтобы скрыть горький вкус) и хорошо перемешать.

3. Тщательно перемешать смесь и выпить ее сразу же после приготовления. Если в емкости осталось небольшое количество смеси, то следует ополоснуть емкость небольшим количеством воды и выпить оставшуюся смесь.

Если пациентам требуются дозы 30-60 мг, то для правильного дозирования необходимо следовать следующим инструкциям:

1. Держа одну капсулу 75 мг Тамифлю® над маленькой емкостью, аккуратно раскрыть капсулу и высыпать порошок в емкость.

2. Добавить в порошок 5 мл воды с помощью шприца с метками, показывающими количество набранной жидкости. Тщательно перемешать в течение 2 минут.

3. Набрать в шприц необходимое количество смеси из емкости согласно следующей таблицы.

Нет необходимости в заборе нерастворенного белого порошка, поскольку он является неактивным наполнителем. Нажав на поршень шприца, ввести все его содержимое во вторую емкость. Оставшуюся неиспользованную смесь необходимо выбросить.

4. Во вторую емкость добавить небольшое количество (не более 1 чайной ложки) подходящего подслащенного продукта питания, чтобы скрыть горький вкус, и хорошо перемешать.

5. Тщательно перемешать смесь и выпить ее сразу же после приготовления. Если в емкости осталось небольшое количество смеси, то следует ополоснуть емкость небольшим количеством воды и выпить оставшуюся смесь.

Данную процедуру следует повторять перед каждым приемом препарата.

Капсулы 30 мг и 45 мг:

1. Определить необходимое количество капсул Тамифлю, требующееся для приготовления смеси:

*У детей с массой тела >40 кг и взрослых можно применять Тамифлю®, используя для приготовления смеси 1 капсулу 45 мг + 1 капсулу 30 мг 2 раза в сутки для лечения или 1 раз в сутки для профилактики.

2. Следует убедиться, что используется правильная доза препарата (в соответствии с вышеприведенной таблицей). Держа 1 или несколько капсул Тамифлю® над маленькой емкостью, аккуратно раскрыть 1 или несколько капсул и высыпать порошок в емкость.

3. Добавить небольшое количество (не более 1 чайной ложки) подходящего подслащенного продукта питания, чтобы скрыть горький вкус, и хорошо перемешать.

4. Тщательно перемешать смесь и выпить еесразу же после приготовления. Если в емкости осталось небольшое количество смеси, то следует ополоснуть емкость небольшим количеством воды и выпить оставшуюся смесь.

Повторяйте данную процедуру перед каждым приемом препарата.

Побочное действие

Клинические исследования по лечению гриппа у взрослых

Самыми частыми нежелательными явлениями у 2107 пациентов (включая пациентов, получавших Тамифлю® по 75 мг 2 раза в сутки и 150 мг 2 раза в сутки, плацебо) в исследованиях III фазы были тошнота и рвота. Они носили транзиторный характер, возникали, как правило, после приема первой дозы и в большинстве случаев не требовали отмены препарата. При приеме в рекомендованной дозе (75 мг 2 раза в сутки) причиной выбывания из исследования у 3 пациентов была тошнота и у 3 пациентов - рвота.

В исследованиях III фазы у взрослых частота некоторых нежелательных явлений при лечении препаратом Тамифлю® была выше, чем при приеме плацебо. Нежелательные явления, возникавшие наиболее часто при приеме рекомендованной дозы при лечении или профилактике, представлены в таблице 1. Она включает взрослых пациентов молодого возраста без сопутствующей патологии и больных группы риска, т.е. пациентов с высоким риском развития осложнений гриппа (пациентов пожилого и старческого возраста, пациентов с хроническими заболеваниями сердца или органов дыхания). При лечении Тамифлю® с частотой?1% или чаще, чем при приеме плацебо, отмечались (вне зависимости от причинной связи с исследуемым препаратом) тошнота, рвота, боли в животе и головная боль.

Таблица 1. Наиболее частые нежелательные явления, отмеченные в исследованиях по лечению и профилактике естественной гриппозной инфекции.

* - Включены нежелательные явления, наиболее часто регистрируемые в исследованиях по лечению осельтамивиром (75 мг 2 раза в сутки); реакции расположены в нисходящем порядке в зависимости от частоты возникновения в данной группе.

В исследованиях по лечению гриппа профиль нежелательных явлений у больных группы риска развития осложнений гриппа был в целом таким же, как у взрослых пациентов молодого возраста без сопутствующих заболеваний.

Клинические исследования по профилактике

В исследованиях III фазы по профилактике гриппа участвовали в общей сложности 3434 добровольца (подростки, взрослые без сопутствующих заболеваний, лица пожилого и старческого возраста), 1480 из которых получали рекомендованную дозу препарата (75 мг 1 раз в сутки) в течение 6 недель. Несмотря на большую продолжительность приема препарата, профиль нежелательных явлений был очень близок к таковому в исследованиях по лечению (таблица 1). У пациентов, принимавших Тамифлю® для профилактики несколько чаще чем в группе плацебо и чаще чем в исследованиях по терапии, отмечались боли различной локализации, ринорея, диспепсия и инфекции верхних дыхательных путей. Однако различия в частоте этих нежелательных явлений между группами Тамифлю® и плацебо составили менее 1%. Профиль безопасности у 942 пациентов пожилого и старческого возраста, получавших Тамифлю® и плацебо, клинически не отличался от такового у лиц более молодого возраста.

Исследования по лечению у детей

В исследованиях III фазы по лечению гриппа участвовали в общей сложности 1032 ребенка в возрасте 1-12 лет (включая 698 детей без сопутствующих заболеваний в возрасте 1-12 лет и 334 пациента с бронхиальной астмой в возрасте 6-12 лет). 515 пациентов получали лечение Тамифлю® в виде суспензии.

Нежелательные явления, возникавшие более чем у 1% детей, представлены в таблице 2. Наиболее часто наблюдались рвота, а также боль в животе, носовое кровотечение, нарушения со стороны органа слуха, конъюнктивит. Данные явления возникали внезапно, прекращались самостоятельно, несмотря на продолжение лечения, и в подавляющем большинстве случаев не послужили причиной прекращения лечения.

Таблица 2. Наиболее частые нежелательные явления, отмеченные в исследованиях по лечению и профилактике естественной гриппозной инфекции, у детей в возрасте 1-12 лет. Нежелательные явления, возникавшие в исследованиях III фазы у >1% детей при лечении естественной приобретенной гриппозной инфекции.

a - Объединенные данные из клинических исследований III фазы по лечению Тамифлю® естественной гриппозной инфекции.

b - Неконтролируемые исследования по сравнению лечения Тамифлю® в режиме дозирования 2 в течение 5 дней и профилактики Тамифлю® 1 раз в сутки в течение 10 дней.

с - Стандартная доза - доза в зависимости от возраста.

Включены все нежелательные явления, зарегистрированные в исследованиях по лечению осельтамивиром (75 мг 2 раза в сутки) с частотой?1%.

Исследования по профилактике у детей

В исследовании после контакта с заболевшим членом семьи или с кем-то из постоянного окружения принимали участие дети в возрасте 1-12 лет (222 и 134 пациента соответственно). Самыми частыми нежелательными явлениями были симптомы со стороны ЖКТ, особенно рвота. Тамифлю® хорошо переносился в этом исследовании, зарегистрированные симптомы соответствовали встречавшимся ранее (таблица 2).

Постмаркетинговое наблюдение

Определение частоты нежелательных эффектов: очень часто (?1/10); часто (?1/100, <1/10); нечасто (?1/1000, <1/100); редко (?1/10 000, <1/1000); очень редко (<1/10 000), частота не известна (по имеющимся данным частоту определить нельзя).

Дерматологические реакции: редко - дерматит, кожная сыпь, экзема; очень редко - многоформная экссудативная эритема, синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз.

Аллергические реакции: редко - крапивница, анафилактические и анафилактоидные реакции, отек Квинке.

Со стороны пищеварительной системы: редко - желудочно-кишечные кровотечения после приема Тамифлю® (в частности, нельзя исключить связь между явлениями геморрагического колита и приемом Тамифлю®, поскольку указанные явления исчезали как после выздоровления пациента от гриппа, так и после отмены препарата).

Со стороны печени: очень редко - гепатит, увеличение активности печеночных ферментов у пациентов с гриппоподобными симптомами, получавших Тамифлю®.

Со стороны ЦНС: у пациентов (в основном у детей и подростков), принимавших Тамифлю® с целью лечения гриппа, были зарегистрированы судороги и делирий (включая такие симптомы, как нарушение сознания, дезориентация во времени и пространстве, анормальное поведение, бред, галлюцинации, возбуждение, тревога, ночные кошмары). Эти случаи редко сопровождались опасными для жизни действиями. Роль Тамифлю® в развитии этих явлений неизвестна. Подобные психоневрологические нарушения также отмечены у пациентов с гриппом, не получавших Тамифлю®.

Со стороны органа зрения: нарушение зрения (частота неизвестна).

Со стороны сердечно-сосудистой системы: аритмия (частота неизвестна).

Противопоказания к применению препарата ТАМИФЛЮ®

• хроническая почечная недостаточность (постоянный гемодиализ, хронический перитонеальный диализ, КК менее 10 мл/мин);
• повышенная чувствительность к компонентам препарата.

С осторожностью следует назначать препарат при беременности и в период лактации (грудного вскармливания).

Применение препарата ТАМИФЛЮ® при беременности и кормлении грудью

В исследованиях по изучению репродуктивной токсичности на животных (крысы, кролики) тератогенного эффекта не наблюдалось. В исследованиях на крысах не обнаружено отрицательного воздействия осельтамивира на фертильность. Экспозиция у плода составляла 15-20% от таковой у матери.

Во время доклинических исследований осельтамивир и активный метаболит проникали в молоко лактирующих крыс. Происходит ли экскреция осельтамивира или активного метаболита с молоком у человека - неизвестно, но их количество в грудном молоке может составлять 0.01 мг/сутки и 0.3 мг/сутки соответственно.

Т.к. данных по применению препарата у беременных женщин недостаточно, Тамифлю®следует назначать при беременности или кормящим матерям только в том случае, если возможные преимущества от его применения для матери превышают потенциальный риск для плода или грудного ребенка.

Применение при нарушениях функции печени

Пациентам с нарушениями функции печени легкой и средней степени тяжести при лечении и профилактике гриппа коррекция дозы не требуется. Безопасность и фармакокинетика Тамифлю® у пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени не изучалась.

Применение при нарушениях функции почек

Пациентам с нарушениями функции почек и КК выше 30 мл/мин корректировать дозу не нужно. При значениях КК от 10 до 30 мл/мин рекомендуется уменьшить дозу Тамифлю до 75 мг 1 раз в сутки в течение 5 дней. Рекомендации по дозированию у пациентов, находящихся на постоянном гемодиализе или хроническом перитонеальном диализе по поводу терминальной стадии хронической почечной недостаточности, и для пациентов с КК < 10 мл/мин отсутствуют. Поэтому препарат противопоказан при хронической почечной недостаточности (постоянный гемодиализ, хронический перитонеальный диализ, КК менее 10 мл/мин).

Особые указания

У пациентов (в основном у детей и подростков), принимавших Тамифлю® с целью лечения гриппа, были зарегистрированы судороги и делирий-подобные психоневрологические нарушения. Эти случаи редко сопровождались опасными для жизни действиями. Роль Тамифлю® в развитии этих явлений неизвестна. Подобные психоневрологические нарушения также отмечены у пациентов с гриппом, не получавших Тамифлю®.

Данных по эффективности Тамифлю® при любых заболеваниях, вызванных другими возбудителями, кроме вирусов гриппа А и В, нет.

При лечении и профилактике гриппа у пациентов с КК от 10 до 30 мл/мин требуется коррекция дозы препарата Тамифлю®. Рекомендации по коррекции дозы у пациентов, получающих гемодиализ, перитонеальный диализ и у пациентов с КК менее 10 мл/мин отсутствуют.

В одном флаконе Тамифлю® (30 г порошка для приготовления суспензии для приема внутрь) содержится 25.713 г сорбитола. При приеме Тамифлю® в дозе 45 мг 2 раза в сутки в организм поступает 2.6 г сорбитола. У пациентов с врожденной непереносимостью фруктозы это количество превышает дневную норму сорбитола.

Использование в педиатрии

Не следует назначать Тамифлю® детям младше 1 года.

Передозировка

В настоящее время случаев передозировки не описано.

При приеме Тамифлю® в разовых дозах до 1000 мг наблюдались тошнота и рвота. Поэтому предполагаемыми симптомами острой передозировки могут быть тошнота и/или рвота. Также возможно возникновение головокружения.

Лекарственное взаимодействие

По данным фармакологических и фармакокинетических исследований клинически значимое лекарственное взаимодействие маловероятно.

Осельтамивира фосфат в высокой степени превращается в активный метаболит под действием эстераз, в основном находящихся в печени. Лекарственное взаимодействие, обусловленное конкуренцией и связыванием с активными центрами эстераз, превращающих осельтамивира фосфат в активное вещество, не представлено. Низкая степень связывания осельтамивира и активного метаболита с белками не дают оснований предполагать наличие взаимодействия, связанного с вытеснением лекарственных средств из связи с белками.

In vitro осельтамивира фосфат и активный метаболит не являются предпочтительным субстратом для полифункциональных оксидаз системы цитохрома Р450 или для глюкуронилтрансфераз. Оснований для взаимодействия с пероральными контрацептивами нет.

Циметидин, неспецифический ингибитор изоферментов системы цитохрома Р450 и конкурирующий в процессе канальцевой секреции с препаратами щелочного типа и катионами, не влияет на плазменные концентрации осельтамивира и его активного метаболита.

Маловероятно клинически значимое лекарственное взаимодействие, связанное с конкуренцией за канальцевую секрецию, принимая во внимание резерв безопасности для большинства подобных препаратов, пути выведения активного метаболита осельтамивира (клубочковая фильтрация и анионная канальцевая секреция), а также выводящую способность каждого из путей.

Пробенецид приводит к увеличению AUC активного метаболита осельтамивира примерно в 2 раза (за счет снижения активной канальцевой секреции в почках). Однако коррекции дозы при одновременном применении с пробенецидом не требуется, учитывая резерв безопасности активного метаболита.

Одновременный прием с амоксициллином не влияет на плазменные концентрации осельтамивира и его компонентов, демонстрируя слабую конкуренцию за выведение путем анионной канальцевой секреции.

Одновременный прием с парацетамолом не влияет на плазменные концентрации осельтамивира и его активного метаболита или парацетамола.

Фармакокинетического взаимодействия между осельтамивиром, его основным метаболитом не обнаружено при одновременном приеме с парацетамолом, ацетилсалициловой кислотой, циметидином или антацидными средствами (магния и алюминия гидроксид, кальция карбонат).

В клинических исследованиях III фазы Тамифлю® назначали с часто применяемыми препаратами, такими как ингибиторы АПФ (эналаприл, каптоприл), тиазидные диуретики (бендрофлуметиазид), антибиотики (пенициллин, цефалоспорины, азитромицин, эритромицин и доксициклин), блокаторы гистаминовых Н2-рецепторов (ранитидин, циметидин), бета-адреноблокаторы (пропранолол), ксантины (теофиллин), симпатомиметики (псевдоэфедрин), агонисты опиоидных рецепторов (кодеин), кортикостероиды, ингаляционные бронхолитики, ацетилсалициловая кислота, ибупрофен, парацетамол. Изменений характера или частоты нежелательных явлений при этом не наблюдалось.

Условия отпуска из аптек

Препарат отпускается по рецепту.

Условия и сроки хранения

Капсулы следует хранить при температуре не выше 25°С. Срок годности - 7 лет. По истечении 5 лет хранения препарата могут наблюдаться признаки "старения" капсул, что может привести к их повышенной хрупкости или другим нарушениям физического состояния, которые не оказывают влияния на эффективность и безопасность препарата.

Порошок для приготовления суспензии следует хранить при температуре не выше 25°С. Срок годности - 2 года.

После приготовления суспензию хранить при температуре от 2° до 8°С в течение 17 дней или при температуре не выше 25°С в течение 10 дней и не использовать по истечении срока хранения.

Препарат следует хранить в недоступном для детей месте.

Осельтамивир МНН

Международное название: Осельтамивир

Лекарственная форма: капсулы

Фармакологическое действие:

Противовирусное средство - пролекарство, активный метаболит (осельтамивира карбоксилат) селективно подавляет нейраминидазу вируса гриппа тип А и В, являющуюся гликопротеином, который катализирует расщепление связи между концевой сиаловой кислотой и сахаром, способствуя тем самым распространению вируса в дыхательных путях (выходу вирионов из инфицированной клетки и проникновению в клетки эпителия дыхательных путей, предотвращая инактивацию вируса эпителиальной слизью). Осельтамивир карбоксилат действует вне клеток и конкурентно подавляет нейраминидазу вируса. Тормозит рост вируса гриппа in vitro и подавляет репликацию вируса и его патогенность in vivo. Уменьшает выделение вирусов гриппа А и В из организма. Не влияет на выработку антител в ответ на введение инактивированной вакцины против гриппа. Частота резистентности клинических изолятов вируса составляет 2%.

Фармакокинетика:

Абсорбция - высокая, не зависит от приема пищи, обладает эффектом "первого прохождения" через печень. Под действием кишечных и "печеночных" эстераз превращается в активный метаболит. 75% принятой внутрь дозы попадает в системный кровоток в виде активного метаболита, менее 5% - в виде исходного препарата. Плазменные концентрации как пролекарства, так и активного метаболита пропорциональны дозе. Средний объем распределения активного метаболита - 23 л. Связь с белками плазмы - 3%. Выводится в виде активного метаболита преимущественно почками путем клубочковой фильтрации и канальцевой секреции. T1/2 осельтамивира - 1-3 ч. Осельтамивира карбоксилат далее не метаболизируется и выводится почками, его T1/2 - 6-10 ч. Почечный клиренс - 18.8 л/ч. Выводится через кишечник - менее 20%. У пожилых больных (65-78 лет) концентрация активного метаболита в равновесном состоянии на 25-35% выше, чем у более молодых пациентов. У пациентов с почечной недостаточностью скорость выведения осельтамивира карбоксилата обратно пропорциональна величине КК.

Показания:

Грипп (типа А и В).

Противопоказания:

Гиперчувствительность, ХПН (КК менее 10 мл/мин), печеночная недостаточность.C осторожностью. Детский возраст, беременность, период лактации.

Режим дозирования:

Внутрь, независимо от приема пищи. Для лечения прием препарата необходимо начать не позднее 2 сут от момента развития симптомов заболевания в дозе 75 мг 2 раза в сутки в течение 5 дней. Увеличение дозы более 150 мг/сут не приводит к усилению эффекта. Для профилактики гриппа типа А и В взрослым назначают внутрь, по 75 мг 1-2 раза в день в течение 6 нед (во время эпидемии гриппа). Максимальная доза взрослым 150 мг/сут. У больных с КК менее 30 мл/мин дозу уменьшают до 75 мг 1 раз в сутки в течение 5 дней, при КК менее 10 мл/мин - нет данных о применении. У пациентов с печеночной недостаточностью - безопасность и эффективность озельтамивира не установлена.