Генные мутации как причина наследственных болезней человека. Классификация наследственных болезней человека. Генные болезни. Фенотипическое проявление генных мутаций — ферментопатии

Любая мутация гена ведет к изменению структуры или количества белка.

Начало любой генной болезни связано с первичным эффектом мутантного аллеля .

Основная схема генных болезней включает ряд звеньев:

мутантный аллель → измененный первичный продукт → цепь биохимических процессов в клетке → органы → организм

В результате мутации гена на молекулярном уровне возможны следующие варианты:

синтез аномального белка;
выработка избыточного количества генного продукта;
отсутствие выработки первичного продукта;
выработка уменьшенного количества нормального первичного продукта.

Не заканчиваясь на молекулярном уровне в первичных звеньях, патогенез генных болезней продолжается на клеточном уровне. При различных болезнях точкой приложения действия мутантного гена могут быть как отдельные структуры клетки - лизосомы , мембраны, митохондрии , пероксисомы , так и органы человека.

Клинические проявления генных болезней, тяжесть и скорость их развития зависят от особенностей генотипа организма, возраста больного, условий внешней среды (питание, охлаждение, стрессы, переутомление) и других факторов.

Особенностью генных (как и вообще всех наследственных) болезней является их гетерогенность. Это означает, что одно и то же фенотипическое проявление болезни может быть обусловлено мутациями в разных генах или разными мутациями внутри одного гена. Впервые гетерогенность наследственных болезней была выявлена С. Н. Давиденковым в 1934 г.

Моногенные формы генных заболеваний наследуются в соответствии с законами Г. Менделя . По типу наследования они делятся на аутосомно-доминантные, аутосомно-рецессивные и сцепленные с Х- или Y-хромосомами.

Классификация

К генным болезням у человека относятся многочисленные болезни обмена веществ . Они могут быть связаны с нарушением обмена углеводов , липидов , стероидов, пуринов и пиримидинов , билирубина , металлов и др. Пока ещё нет единой классификации наследственных болезней обмена веществ.

Болезни аминокислотного обмена

Самая многочисленная группа наследственных болезней обмена веществ. Почти все они наследуются по аутосомно-рецессивному типу. Причина заболеваний - недостаточность того или иного фермента, ответственного за синтез аминокислот. К ним относится:

фенилкетонурия - нарушение превращения фенилаланина в тирозин из-за резкого снижения активности фенилаланингидроксилазы;
алкаптонурия - нарушение обмена тирозина вследствие пониженной активности фермента гомогентизиназы и накоплением в тканях организма гомотентизиновой кислоты;
глазно-кожный альбинизм - обусловлен отсутствием синтеза фермента тирозиназызы.

Нарушения обмена углеводов

галактоземия - отсутствие фермента галактозо-1-фосфат-уридилтрансферазы и накопление в крови галактозы ;
гликогеновая болезнь - нарушение синтеза и распада гликогена .

Болезни, связанные с нарушением липидного обмена

болезнь Ниманна-Пика - снижение активности фермента сфингомиелиназы, дегенерация нервных клеток и нарушение деятельности нервной системы;
болезнь Гоше - накопление цереброзидов в клетках нервной и ретикуло-эндотелиальной системы, обусловленное дефицитом фермента глюкоцереброзидазы.

Наследственные болезни пуринового и пиримидинового обмена

Болезни нарушения обмена соединительной ткани

синдром Марфана («паучьи пальцы», арахнодактилия) - поражение соединительной ткани вследствие мутации в гене, ответственном за синтез фибриллина;
мукополисахаридозы - группа заболеваний соединительной ткани, связанных с нарушеним обмена кислых гликозаминогликанов.
Фибродисплазия - заболевание соединительной ткани, связанное с её прогрессирующим окостенением в результате мутации в гене ACVR1

Наследственные нарушения циркулирующих белков

гемоглобинопатии - наследственные нарушения синтеза гемоглобина . Выделяют количественные (структурные) и качественные их формы. Первые характеризуются изменением первичной структуры белков гемоглобина, что может приводить к нарушению его стабильности и функции (серповидноклеточная анемия). При качественных формах структура гемоглобина остается нормальной, снижена лишь скорость синтеза глобиновых цепей (талассемия).

Наследственные болезни обмена металлов

Синдромы нарушения всасывания в пищеварительном тракте

непереносимость лактозы и др.

См. также

Литература

Бочков Н. П. Клиническая генетика. - М.: Медицина, 1997.
Тоцкий В. М. Генетика. - Одесса: Астропринт, 2002.

Wikimedia Foundation . 2010 .

Генные болезни

Генные болезни -это большая группа заболеваний, возникающих в результате повреждения ДНК на уровне гена. Термин употребляется в отношении моногенных заболеваний, в отличие от более широкой группы-наследственные заболевания.

Причины генных патологий

Большинство генных патологий обусловлено мутациями в структурных генах, осуществляющих свою функцию через синтез полипептидов-белков. Любая мутация гена ведёт к изменению структуры или качества белка

Начало любой генной болезни связано с первичным эффектом мутантного аллеля

Основная схема генных болезней включает ряд звеньев:

мутантный аллель > измененный первичный продукт > цепь биохимических процессов в клетке > органы > организм

В результате мутации гена на молекулярном уровне возможны следующие варианты:

* синтез аномального белка;
* выработка избыточного количества генного продукта;
* отсутствие выработки первичного продукта;
* выработка уменьшенного количества нормального первичного продукта.

Не заканчиваясь на молекулярном уровне в первичных звеньях, патогенез генных болезней продолжается на клеточном уровне. При различных болезнях точкой приложения действия мутантного гена могут быть как отдельные структуры клетки -- лизосомы, мембраны, митохондрии, пероксисомы, так и органы человека.

Моногенные формы генных заболеваний наследуются в соответствии с законами Г. Менделя. По типу наследования они делятся на аутосомно-доминантные, аутосомно-рецессивные и сцепленные с Х- или Y-хромосомами.

1. Аутосомно-доминантные моногенные болезни. Известно более 3700 таких болезней. Как правило, они обусловлены дефектами структурных белков или нарушениями регуляции экспрессии генов.

Эти болезни поражают мужчин и женщин с одинаковой частотой. Исключение составляют аутосомные дефекты, наследование которых зависит от пола. Так, синдромы Опица и Опица-Фриаса встречаются главным образом у мужчин и распознаются по наличию гипоспадии. Алопеция считается доминантным признаком, но проявляется преимущественно у мужчин (а у женщин наблюдается при нарушениях метаболизма стероидных гормонов, например при избытке тестостерона).

Для аутосомно-доминантных болезней характерен фенотипический полиморфизм (даже внутри одной семьи). Полиморфизм зависит от пенетрантности и экспрессивности аллеля. Пенетрантностью аллеля называют частоту его проявления в популяции. Экспрессивностью аллеля называют выраженность его проявления у одной особи. При полной пенетрантности аллеля признак наблюдается у всех особей популяции. При неполной пенетрантности признак наблюдается не у всех особей. Организм, несущий дефектный аллель с низкой экспрессивностью, может иметь нормальный фенотип. При неполной пенетрантности или низкой экспрессивности аллель "теряется" в одном или нескольких поколениях и может быть принят за новую мутацию при последующем проявлении.

Мутация доминантного гена в половых клетках проявляется, как правило, уже в первом поколении потомков. Поэтому вновь возникающие мутации считаются основной причиной аутосомно-доминантных болезней. Показано, что риск некоторых болезней этой группы повышен у детей пожилых отцов. Таким образом, возраст отца является фактором, предрасполагающим к возникновению мутаций доминантных генов.

Болезнь, обусловленная дефектом доминантного гена с нормальной экспрессивностью, обычно проявляется во всех поколениях одной семьи. Исключение составляют случаи, когда мутация доминантного гена детальна или существенно снижает фертильность (как за счет нарушения образования гамет, так и за счет снижения выживаемости плода). Вероятность наследования дефектного гена ребенком составляет:

* 100%, если хотя бы один из родителей гомозиготен по доминантному гену;
* 75%, если оба родителя гетерозиготны;
* 50%, если один родитель гетерозиготен, а второй гомозиготен по рецессивному гену.

Наследование гена аутосомно-доминантной болезни не зависит от пола ребенка и тяжести болезни у родителя. Нельзя прогнозировать тяжесть болезни у ребенка по фенотипу родителя. У здоровых родителей, уже имеющих одного ребенка с аутосомно-доминантным заболеванием, повторный риск рождения ребенка с тем же заболеванием низок.

Гиперплазия и неоплазия эндокринных желез, подобно другим семейным опухолевым болезням, обычно наследуется аутосомно-доминантно. Примеры: синдромы МЭН типа I, IIа и IIb; факоматоз; синдром Горлина-Гольца (базальноклеточный невус).

2. Аутосомно-рецессивные болезни. Известно более 1600 таких болезней. Поскольку экспрессия рецессивного аллеля в присутствии нормального аллеля невозможна, больные всегда являются гомозиготными по рецессивному аллелю. Если болезнь определяется экспрессией двух разных генов, детерминирующих один и тот же признак, больной может быть дигетерозиготен по двум рецессивным аллелям. Летальные рецессивные гены редко встречаются в природных популяциях.

Признаки аутосомно-рецессивных болезней проявляются только у гомозигот или смешанных гетерозигот, то есть когда изменены оба аллеля одного гена. Различают фенотипических гомозигот (больных), которые могут быть как гомозиготами, так и смешанными гетерозиготами, и молекулярных гомозигот с идентичными мутациями в обеих аллелях.

Аутосомно-рецессивные болезни чаще всего обусловлены дефектами ферментов, реже - дефектами структурных белков. Именно поэтому многие врожденные нарушения обмена веществ попадают в эту группу болезней.

Эти болезни поражают мужчин и женщин с одинаковой частотой. Исключение составляют аутосомные дефекты, наследование которых зависит от пола. генный болезнь наследование мутация

Для рецессивных генов характерна полная пенетрантность и высокая экспрессивность. Фенотипический полиморфизм выражен в меньшей степени, чем при аутосомно-доминантном наследовании.

Проявление аутосомно-рецессивного заболевания у ребенка здоровых родителей может быть следствием вновь появившейся мутации рецессивного аллеля. Подтвердить это можно только путем молекулярно-генетического исследования хромосом родителей. Если такое исследование недоступно, оба родителя считаются гетерозиготами.

По определению, аллель, вызывающий аутосомно-рецессивную болезнь, находится на одной из 44 аутосом, поэтому заболеванию подвержены и мужчины, и женщины.

Чаще всего в семье есть только один больной, но в некоторых семьях их несколько, например:

* родители здоровы;
* больны только родные братья или сестры (происходит горизонтальное наследование - вертикального наследования обычно нет);
* мужчины и женщины болеют одинаково часто, за исключением болезней, ограниченных полом;
* кровное родство родителей повышает риск заболевания у детей.

Многообразие рецессивных аллелей и обязательное наличие двух мутантных аллелей для проявления признаков заболевания определяют особенности аутосомнорецессивного наследования:

* чем реже встречается мутантный аллель в популяции, тем больше вероятность, что больные - дети от близкородственных браков;
* если оба родителя - носители одного аутосомно-рецессивного аллеля, вероятность, что их дети будут больны, составляет 25%, гетерозиготны (носители) - 50% и здоровы (не унаследуют мутантный аллель) - 25%;
* если один из родителей болен, а другой гетерозиготен, то вероятность заболевания для каждого из их детей составляет 50%, как при доминантном наследовании;
* если у обоих родителей имеется одинаковая рецессивная болезнь, то все их дети будут больны.

Проявления аутосомно-рецессивных болезней в целом более однородны, чем проявления доминантных болезней, и первые чаще диагностируют в детском возрасте. Однако многие аутосомно-рецессивные заболевания проявляются лишь у взрослых, в том числе гемохроматоз, недостаточность альфа1-антитрипсина, гемоглобинопатии, некоторые формы гиперлипопротеидемий и лизосомные болезни накопления с поздним началом.

Поскольку вероятность заболевания такова, что у родителей- гетерозигот только один из четырех детей будет больным, аутосомно-рецессивные болезни в семье встречаются относительно редко, особенно если семьи невелики.

Рассмотрим, например, 16 семей, в которых оба родителя - гетерозиготы по одной рецессивной болезни, такой, как муковисцидоз. Если в каждой семье по два ребенка, то по теории вероятности в 9 из 16 семей больных детей не будет, в 6 семьях будет по одному больному и одному здоровому ребенку, и только в одной семье оба ребенка будут больны.

Из-за тенденции к снижению числа детей в семье врачи обычно наблюдают единичные случаи рецессивной болезни в семье и могут не распознать ее наследственный характер. Однако характерная клиническая картина рецессивных болезней и возможность их выявления с помощью биохимических или молекулярно-генетических исследований помогают поставить правильный диагноз, даже если другие члены семьи здоровы.

Наследование аутосомно-рецессивных болезней может быть ограничено полом, например мужской псевдогермафродитизм при недостаточности 5альфа-редуктазы.

Болезнь, обусловленная рецессивным генетическим дефектом, может не проявляться во всех поколениях одной семьи (родители и дети пробанда часто здоровы). Вероятность аутосомно-рецессивной болезни у ребенка составляет:

* 100%, если оба родителя гомозиготны по рецессивному гену;
* 50%, если один родитель гомозиготен, а второй гетерозиготен по рецессивному гену;
* 25%, если оба родителя гетерозиготны по рецессивному гену;
* поторный риск рождения больного ребенка у гетерозиготных родителей также составляет 25%. Носителями рецессивного аллеля являются примерно две трети здоровых детей таких родителей. Вероятность наличия у обоих родителей одного и того же рецессивного аллеля возрастает при браках между родственниками (особенно при кровно-родственных браках). У супружеских пар, в которых один родитель с неизвестным генотипом здоров, а второй является гетерозиготой, риск рождения больного ребенка невелик. Однако риск значительно возрастает, если брак близкородственный или если мутантный рецессивный ген сильно распространен среди населения (например, в случае муковисцидоза или фенилкетонурии).

Большинство эндокринных болезней, связанных с дефицитом гормонов, врожденные нарушения метаболизма белков и синтеза гликогена, а также лизосомные болезни накопления наследуются аутосомно-рецессивно. Наследственные нарушения биосинтеза тиреоидных гормонов и различные формы ВГКН - примеры аутосомно-рецессивных болезней, при которых гиперплазия эндокринных желез развивается вторично (вследствие нарушения механизмов отрицательной обратной связи). Успешность лечения аутосомно-рецессивных болезней зависит от точности диагноза. Для многих болезней этой группы разработаны молекулярно-генетические пробы на гетерозиготность (носительство мутантных генов) и методы пренатальной диагностики.

3. Болезни, сцепленные с Х- или Y-хромосомами. Болезни, сцепленные с полом, в подавляющем большинстве случаев обусловлены мутациями генов на Х-хромосоме, поскольку Y-хромосома несет небольшое число генов. С Y-хромосомой сцеплены некоторые нарушения половой дифференцировки.

На Yp1a локализуется ген SRY, кодирующий фактор развития яичка. Этот ген клонирован; он содержит 900 нуклеотидов и характеризуется высоким консерватизмом у разных млекопитающих. Мутации гена SRY изменяют генетический пол и нарушают формирование гонадного пола.

1) Болезни X-сцепленные: общие сведения.

Описано более 370 болезней, сцепленных (или предположительно сцепленных) с Х-хромосомой. Тяжесть заболевания зависит от пола. Полные формы болезни проявляются преимущественно у мужчин, поскольку они гемизиготны по генам, локализованным на Х-хромосоме. Если мутация затрагивает рецессивный сцепленный с Х-хромосомой ген (XR-болезнь), то гетерозиготные женщины здоровы, но являются носительницами гена (а гомозиготы в большинстве случаев летальны). Если мутация затрагивает доминантный сцепленный с Х-хромосомой ген (XD-болезнь), то у гетерозиготных женщин болезнь проявляется в легкой форме (а гомозиготы летальны). Важнейшее свойство болезней, сцепленных с Х-хромосомой, - невозможность их передачи от отца к сыну (поскольку сын наследует Y-, а не Х-хромосому отца).

Гены, вызывающие Х-сцепленные болезни, расположены на Х-хромосоме, поэтому такие болезни по-разному проявляются у лиц разного пола. Так как у женщин две Х-хромосомы, то проявления мутантного гена зависят от многих факторов: гетерозиготна или гомозиготна женщина по мутантному гену, доминантна или рецессивна мутация. Дополнительный фактор - случайный характер инактивации одной Х-хромосомы в клетках женского организма. У мужчин только одна Х-хромосома, поэтому у них мутация чаще проявляется полностью, независимо от того, доминантная это мутация у женщин или рецессивная.

Таким образом, термины Х-сцепленный доминантный или Х-сцепленный рецессивный относятся только к проявлению мутации у женщин. Из-за инактивации одной Х-хромосомы у женщин трудно различить доминантные и рецессивные Х-сцепленные болезни. И при недостаточности орнитинкарбамоилтрансферазы, часто описываемой как Х-сцепленная доминантная болезнь, и при болезни Фабри, часто описываемой как Х-сцепленная рецессивная болезнь, у гетерозигот нередко имеются признаки патологии. Ввиду отсутствия четких определений эти заболевания следует рассматривать просто как Х-сцепленные, без разделения их на рецессивные и доминантные.

Такое разделение более пригодно для Х-сцепленных заболеваний, при которых гетерозиготы обычно здоровы (например, синдром Гунтера) либо имеют те же симптомы, что и гемизиготные мужчины (например, Х-сцепленный гипофосфатемический рахит).

Важная черта Х-сцепленного наследования - признак не передается по мужской линии, так как сын получает от отца Y-хромосому. Но все дочери отца, страдающего Х-сцепленной болезнью, унаследуют мутантный аллель, поскольку они обязательно получают от отца эту Х-хромосому.

Характерные черты Х-сцепленного наследования:

В отличие от вертикального наследования доминантных болезней (больны и родители, и дети) и горизонтального наследования при аутосомно-рецессивных болезнях (больны братья и сестры), наследование Х-сцепленных рецессивных болезней носит более сложный характер. Среди родственников больного мужчины та же болезнь обычно имеется у дяди с материнской стороны и у двоюродных братьев, рожденных от сестер матери.

Сыновья гетерозиготных женщин будут больны с вероятностью 50%.

* У больных мужчин все дочери гетерозиготны, а все сыновья - здоровы.
* У здоровых мужчин мутантного гена нет, и все их дети также здоровы.
* У больных гомозиготных женщин всегда болен отец, а мать - гетерозиготна.

К Х-сцепленным рецессивным болезням относятся, например, синдром Леша-Найхана, недостаточность Г-6-ФД, тестикулярная феминизация, синдром Гунтера (мукополисахаридоз типа II). Распространенная Х-сцепленная рецессивная болезнь - дальтонизм. Им страдают 8% белых мужчин, поэтому и гомозиготные женщины с этим заболеванием не редкость.

Х-сцепленное доминантное наследование:

* Больных женщин примерно вдвое больше, чем мужчин.
* Больная женщина с вероятностью 50% передает заболевание и сыновьям, и дочерям.
* Больной мужчина передает заболевание только всем дочерям.
* У женщин-гетерозигот болезнь протекает легче, а ее признаки более изменчивы, чем у мужчин.

По Х-сцепленному доминантному типу наследуется группа крови Xg (a+), а также некоторые болезни, например Х-сцепленный гипофосфатемический рахит.

Иногда Х-сцепленное доминантное наследование встречается при редких заболеваниях, летальных для плодов мужского пола:

* заболевание проявляется только у женщин, гетерозиготных по мутантному гену;
* больная женщина с вероятностью 50% передает заболевание дочерям;
* у больных женщин повышена вероятность самопроизвольных абортов, вызванных гибелью плодов мужского пола.

Пример такого заболевания - недержание пигмента.

Некоторые Х-сцепленные болезни нарушают репродуктивную функцию у женщин, а для мужчин детальны на стадии внутриутробного развития, и поэтому они возникают в основном или исключительно как спорадические заболевания у женщин вследствие новой мутации. К таким болезням относят синдром Экарди, синдром Гольца и синдром Ретта.

На Х-хромосоме есть псевдоаутосомный участок, гены которого имеют гомологичные копии на Y-хромосоме и наследуются так же, как и аутосомные.

2) Болезни Y-сцепленные. На Y-хромосоме расположено всего несколько генов, из которых самый примечательный - ген определения пола SRY, кодирующий фактор развития яичка. Транслокации между Х- и Y-хромосомами иногда приводят к появлению женщин с кариотипом XY, у которых на Y-хромосоме нет гена SRY. Наоборот, у мужчин с кариотипом XX одна из Х-хромосом несет копию гена SRY. Точечные мутации, нарушающие функцию гена SRY, также приводят к появлению женщин с кариотипом XY. Признаки, сцепленные с Y-хромосомой, из которых самый явный - мужской фенотип, передаются только от отца к сыну. Из-за небольшого количества генов на Y-хромосоме число Y-сцепленных болезней невелико, однако микроделеции в гене фактора азооспермии (AZF1), расположенном на длинном плече Y-хромосомы, выявляют у 18% мужчин с тяжелой формой олигоспермии или азооспермии.

Их объединяет этиологическая оценка, а также закономерности по переходу в семье: от поколения к поколению.

Мутация

Мутации генов – фактор развития болезней. Их наследование подчинено менделевским принципам расщепления генов. Многочисленные исследования генома и болезней, передающихся по наследству, свидетельствуют о большом многообразии изменений. Современные исследования дали описание многих видов мутаций генов, которые являются причинами генных болезней. Разные типы генных мутаций могут вызвать одни и те же патологии.

Генные и хромосомные болезни

В зависимости от уровня наследственных структур выделяют несколько видов мутаций:

генные;
хромосомные;
геномные.

Все наследственные болезни делят на две большие группы:

Хромосомные, которые определены мутациями на хромосомном уровне.
Генные, вызываемые генными мутациями.

Деление наследственных болезней на две группы неформальное. Мутации генов передаются по наследству, в то время как большинство хромосомных болезней вызвано внешними воздействиями в сочетании со структурными перестройками.

Абсолютное большинство генных болезней вызвано мутациями в генах. Любая генная мутация приводит к изменениям в количестве или структуре белка. Если попробовать определить схематически мутации генов, то первоначально будет стоять мутантный аллель, перетекающий в измененный продукт, вследствие чего проходит цепь биохимических процессов в клетке, приводящее постепенно к изменениям в тканях и органах.

Если рассматривать генные болезни на молекулярном уровне, то можно определить несколько их вариантов:

синтез аномального белка;
выработка меньшего количества белка;
выработка увеличенного количества белка;
полное отсутствие выработки.

Генные болезни появляются на молекулярном уровне, но не заканчиваются на нем, а продолжают свое развитие. Действие измененного гена может быть направлено на ткань, орган и клеточные структуры: пероксисомы, мембраны, митохондрии, лизосомы.

Важной особенностью генных патологий является то, что их проявление, включая тяжесть и скорость развития состояний, определяется на генном уровне, а также условий среды, возраста и других характеристик. Генные патологии характеризуются гетерогенностью. Проявление генного заболевания может быть обусловлено как мутациями внутри одного гена, так и изменениями разных генов.

Моногенные формы генных мутаций наследуются согласно законам Г. Менделя. Их делят по типу наследования:

аутосомно-доминантные;
аутосомно-рецессивные;
сцепленные с X и Y хромосомами.

Генные болезни классифицируются по ряду признаков. Самой большой группой генных болезней являются нарушения обмена веществ. Причиной некоторых патологий является недостаточное количество фермента, ответственного за синтез аминокислот: глазо-кожный альбинизм, фенилкетонурия, алкаптонурия. Также большая группа заболеваний непосредственно связана с обменом веществ: галактоземия, гликогеновая болезнь и др.

Генные болезни также классифицируются на следующие группы:

— Патологии, связанные с проблемами соединительной ткани.
— Наследственные патологии циркулирующих белков.
— Наследственные заболевания пуринового и пиримидинового обмена.
— Болезни, имеющие прямое отношение к проблемам обмена в эритроцитах.
— Синдромы нарушения всасывания в системе пищеварения.
— Патологии обмена металлов.

Медицинская статистика указывает на то, что генные заболевания распространены достаточно широко. В настоящее время выделено несколько тысяч генных болезней. Патологии могут быть обусловлены гаметическими мутациями – мутациями в зародышевых клетках, а могут быть вызваны переходом от предыдущих поколений. В последнем случае патологические гены присутствуют во всех клетках.

Подвиды генных заболеваний:

Большинство генных болезней имеет тяжелый характер. Патологические процессы приводят индивидуализации в очень раннем возрасте. Патологии влияют на жизнь человека. Тяжесть течения зависит от вида мутации и внешних факторов.

Установление природы заболевания возможно с помощью клинико-генеалогического метода.

Популярные статьи

Успешность конкретной пластической операции во многом зависит от того, насколько …

Лазеры в косметологии используются для эпиляции волос довольно широко, так …

Генные болезни!

Генные болезни – это большая группа заболеваний, возникающих в результате повреждения ДНК на уровне гена. Термин употребляется в отношении моногенных заболеваний, в отличие от более широкой группы - Наследственные заболевания

Причины!

Большинство генных патологий обусловлено мутациями в структурных генах, осуществляющих свою функцию через синтез полипептидов - белков. Любая мутация гена ведет к изменению структуры или количества белка.

Начало любой генной болезни связано с первичным эффектом мутантного аллеля.

Основная схема генных болезней включает ряд звеньев:

мутантный аллель → измененный первичный продукт → цепь биохимических процессов в клетке → органы → организм В результате мутации гена на молекулярном уровне возможны следующие варианты:

синтез аномального белка;

выработка избыточного количества генного продукта;

отсутствие выработки первичного продукта;

выработка уменьшенного количества нормального первичного продукта.

Не заканчиваясь на молекулярном уровне в первичных звеньях, патогенез генных болезней продолжается на клеточном уровне. При различных болезнях точкой приложения действия мутантного гена могут быть как отдельные структуры клетки - лизосомы, мембраны, митохондрии, пероксисомы, так и органы человека.

Общая частота генных болезней в популяции составляет 1-2%. Условно частоту генных болезней считают высокой, если она встречается с частотой 1 случай на 10000 новорожденных, средней – 1 на 10000 - 40000 и далее – низкой. Моногенные формы генных заболеваний наследуются в соответствии с законами Г. Менделя. По типу наследования они делятся на аутосомно-доминантные, аутосомно-рецессивные и сцепленные с Х- или Y-хромосомами.

Классификация!

К генным болезням у человека относятся многочисленные болезни обмена веществ. Они могут быть связаны с нарушением обмена углеводов, липидов, стероидов,пуринов и пиримидинов, билирубина, металлов и др. Пока еще нет единой классификации наследственных болезней обмена веществ.

Болезни аминокислотного обмена

фенилкетонурия - нарушение превращения фенилаланина в тирозин из-за резкого снижения активности фенилаланингидроксилазы;

алкаптонурия - нарушение обмена тирозина вследствие пониженной активности фермента гомогентизиназы и накоплением в тканях организма гомотентизиновой кислоты;

глазно-кожный альбинизм - обусловлен отсутствием синтеза фермента тирозиназы.

Нарушения обмена углеводов

галактоземия - отсутствие фермента галактозо-1-фосфат-уридилтрансферазы и накопление в крови галактозы;

гликогеновая болезнь - нарушение синтеза и распада гликогена.

Болезни, связанные с нарушением липидного обмена

болезнь Ниманна-Пика - снижение активности фермента сфингомиелиназы, дегенерация нервных клеток и нарушение деятельности нервной системы;

болезнь Гоше - накопление цереброзидов в клетках нервной и ретикуло-эндотелиальной системы, обусловленное дефицитом фермента глюкоцереброзидазы.

Наследственные болезни пуринового и пиримидинового обмена

Синдром Леша-Найхана.

Болезни нарушения обмена соединительной ткани

синдром Марфана («паучьи пальцы», арахнодактилия) - поражение соединительной ткани вследствие мутации в гене, ответственном за синтез фибриллина;

мукополисахаридозы - группа заболеваний соединительной ткани, связанных с нарушеним обмена кислых гликозаминогликанов.

Фибродисплазия - заболевание соединительной ткани,связанное с ее прогрессирующим окостенением в результате мутации в гене ACVR1

Наследственные нарушения циркулирующих белков

гемоглобинопатии - наследственные нарушения синтеза гемоглобина. Выделяют количественные (структурные) и качественные их формы. Первые характеризуются изменением первичной структуры белков гемоглобина, что может приводить к нарушению его стабильности и функции (серповидноклеточная анемия). При качественных формах структура гемоглобина остается нормальной, снижена лишь скорость синтеза глобиновых цепей (талассемия).

Наследственные болезни обмена металлов

болезнь Коновалова-Вильсона и др.

Синдромы нарушения всасывания в пищеварительном тракте

муковисцидоз; непереносимость лактозы и др.

Гемофилия!

Гемофи́лия - наследственное заболевание, связанное с нарушением коагуляции (процессом свёртывания крови ); при этом заболевании возникают кровоизлияния в суставы, мышцы и внутренние органы, как спонтанные, так и в результате травмы или хирургического вмешательства. При гемофилии резко возрастает опасность гибели пациента от кровоизлияния в мозг и другие жизненно важные органы, даже при незначительной травме. Больные с тяжёлой формой гемофилии подвергаются инвалидизации вследствие частых кровоизлияний в суставы (гемартрозы ) и мышечные ткани (гематомы ). Гемофилия относится к геморрагическим диатезам, обусловленным нарушением плазменного звена гемостаза (коагулопатия).

Гемофилия появляется из-за изменения одного гена в хромосоме X. Различают три типа гемофилии (A, B, C).

Гемофилия A (рецессивная мутация в X-хромосоме ) вызывает недостаточность в крови необходимого белка - так называемого фактора VIII (антигемофильного глобулина). Такая гемофилия считается классической, она встречается наиболее часто, у 80-85 % больных гемофилией. Тяжёлые кровотечения при травмах и операциях наблюдаются при уровне VIII фактора - 5-20 %.

Гемофилия B (рецессивная мутация в X-хромосоме) недостаточность фактора крови IX (Кристмаса). Нарушено образование вторичной коагуляционной пробки.

Гемофилия С (аутосомный рецессивный, либо доминантный (с неполной пенетрантностью) тип наследования, то есть встречается как у мужчин так и у женщин) недостаточность фактора крови XI , известна в основном у евреев-ашкеназов . В настоящее время гемофилия С исключена из классификации, так как её клинические проявления значительно отличаются от А и В.

Обычно болезнью страдают мужчины (наследование, сцепленное с полом ), женщины же обычно выступают как носительницы гемофилии и могут родить больных сыновей или дочерей-носительниц. Общеизвестным является мнение, что женщины не болеют гемофилией, однако это мнение ошибочно. Такое событие крайне маловероятно, но оно может случиться с вероятностью 50 % в случае, если отец девочки страдает гемофилией, а мать является носительницей. В данном случае возникают серьезные проблемы в момент полового созревания, когда у девочек начинаются менструации. По некоторым данным, самой распространённой практикой в данном случае является хирургическая стерилизация, однако имеют место исключения. Всего в мире задокументировано порядка 60 случаев гемофилии (типа A или B) у девочек. В связи с тем, что современная медицина существенно продлевает среднюю продолжительность жизни больных гемофилией, то определенно можно сказать, что случаи гемофилии у девочек будут встречаться всё чаще. Кроме того, примерно в 15-25 % случаев обследование матерей мальчиков, страдающих гемофилией, не выявляет указанных мутаций генов, что означает появление мутации в момент формирования родительской половой клетки. Таким образом, данный факт может быть дополнительной причиной гемофилии у девочек, даже при здоровом отце. На данный момент в России зарегистрирован один такой случай.

Самой известной носительницей гемофилии в истории была королева Виктория ; по-видимому, эта мутация произошла в её генотипе de novo, поскольку в семьях её родителей страдающие гемофилией не зарегистрированы. Теоретически, это могло бы произойти и в том случае, если бы отцом Виктории являлся в действительности не Эдуард Август, герцог Кентский , а какой-либо другой мужчина (больной гемофилией), однако никаких исторических свидетельств в пользу этого не существует. Гемофилией страдал один из сыновей Виктории (Леопольд, герцог Олбани ), а также ряд внуков и правнуков (родившихся от дочерей или внучек), включая российского царевича Алексея Николаевича . По этой причине данное заболевание получило такие названия: «викторианская болезнь» и «царская болезнь». Так же иногда в царских фамилиях для сохранения титула допускались браки между близкими родственниками, отчего частота встречаемости гемофилии была выше.

Ведущими симптомами гемофилии А и В являются повышенная кровоточивость с первых месяцев жизни; подкожные, межмышечные, субфасциальные, забрюшинные гематомы, обусловленные ушибами, порезами, различными хирургическими вмешательствами; гематурия; обильные посттравматические кровотечения; гемартрозы крупных суставов, с вторичными воспалительными изменениями, которые приводят к формированию контрактур и анкилозов .

Наиболее распространенное заблуждение о гемофилии - это то, что больной гемофилии может истечь кровью от малейшей царапины, что неверно. Проблему составляют крупные ранения и хирургические операции, удаление зубов, а также спонтанные внутренние кровоизлияния в мышцы и суставы, обусловленные, по-видимому, уязвимостью стенок сосудов у больных гемофилией.

Для диагностики гемофилии применяется: коагулограмма, определение времени свёртываемости, добавление образцов плазмы с отсутствием одного из факторов свёртывания.

Хотя болезнь на сегодняшний день неизлечима, её течение контролируется с помощью инъекций недостающего фактора свёртываемости крови, чаще всего выделенного из донорской крови. Некоторые гемофилики вырабатываютантитела против замещающего белка , что приводит к увеличению необходимой дозы фактора или применению заменителей, таких как свиной фактор VIII. В целом современные гемофилики при правильном лечении живут столько же, сколько и здоровые люди.

На настоящий момент для лечения используются концентраты факторов свертывания как полученные из донорской крови, так и рекомбинантные(выращенные искусственным путем у животных).

Носительницы гена гемофилии на сегодня практически не имеют возможности заранее спланировать рождение больного или здорового ребенка, за исключением, возможно, процедуры экстракорпорального оплодотворения (ЭКО) при соблюдении определенного ряда условий. Также, при соблюдении определенных условий, возможно диагностировать наличие гемофилии у плода с 8 недели беременности . Такое исследование можно провести в ряде медицинских учреждений России, однако самый большой опыт пренатальной диагностики гемофилии накоплен в НИИ акушерства и гинекологии им. Отта в Санкт-Петербурге.

Поиск лечения

Группе генетиков удалось вылечить лабораторных мышей от гемофилии при применении генотерапии . Учёные для лечения использовали аденоассоциированные вирусы (AAV), которые способны инфицировать как делящиеся, так и неделящиеся клетки, вставляя свой геном в геном человека. Вирусы не вызывают никаких заболеваний.

Принцип лечения заключается в вырезании мутированной последовательности ДНК с помощью фермента, носителем которого является AAV , и последующей вставке в это место здорового гена уже вторым вирусом AAV . Для устранения мутированной последовательности генетики использовали искусственные ферменты - нуклеазы (ZFN).

Печень лабораторных мышей инфицировали вирусами AAV . Как известно, печень синтезирует белки плазмы, в частности фактор свёртывания IX , который кодируется геном F9. Если исправить последовательность F9, то фактор свёртывания начнёт вырабатываться в печени , как у здоровой особи.

После генотерапии у мышей уровень фактора в крови вырос до нормы. За 8 месяцев не было выявлено никаких побочных эффектов .

Дополнительные мероприятия (помимо заместительной терапии)

При остром гемартрозе: 1) иммобилизация сустава; 2) при массивном кровоизлиянии - аспирация крови из сустава, кортикостероиды внутрисуставно, но только после предварительной коррекции свертывания препаратами, содержащими VIII фактор при гемофилии А и IХ фактор при гемофилии В.

При травме мягких тканей: 1) хирургический гемостаз - ушивание раны, прошивание сосудов, тампонады; 2) гемостатическая губка с тромбином; 3) сосудосуживающие препараты местно; 4) ε -АКК или контрикал для профилактики развития фибринолиза в участке тромбирования травмы.

Экстракцию зуба следует проводить на фоне заместительной терапии препаратами фактора, при выраженном кровотечении - ушивание лунки.

При носовом кровотечении - тампонада носа.

В 1989 году в России была создана Межрегиональная благотворительная общественная организация инвалидов «Общество больных гемофилией», которая защищает интересы больных и оказывает им разностороннюю поддержку. В 2005 году благодаря разработке и внедрению системы дополнительного лекарственного обеспечения (ДЛО) пациенты с гемофилией смогли рассчитывать на достаточное лечение. Следующим шагом, направленным на улучшение качества жизни больных, стало включение данного заболевания в 2007 году в программу «7 нозологий», финансируемую государством. Эти меры позволяют людям, страдающим гемофилией, получать необходимое лекарственное обеспечение и квалифицированную медицинскую помощь. В России сегодня существует 4 федеральных центра, где проводится систематическое наблюдение и стационарное лечение (включая оперативное) больных с гемофилией. Крупнейшим учреждением подобного профиля является Гематологический научный центр РАМН, отделение реконструктивно-восстановительного лечения больных гемофилией, где осуществляется 95 % операций, необходимых больным данным заболеванием. 150-200 операций в год!!

Диагноз ставят, как и во всем мире, основываясь на семейных анамнестических данных, первых клинических проявлениях и лабораторной диагностике параметров гемостаза. Диагноз по ДНК, наиболее точный, чаще проводится лишь как подтверждающий.

Для больных гемофилией в России разработан специальный паспорт, в котором за основу взяты международные аналоги. В паспорте указан тип гемофилии, что нужно делать при кровотечениях, адрес клиники, куда везти больного, если он без сознания, круглосуточный телефон. Такая информация является актуальной и для скоропомощных бригад, и для правоохранительных органов.

В России проблемами гемофилии занимается Гематологический научный центр РАМН, в котором создано специальное отделение для амбулаторной помощи больным, страдающим гемофилией, с круглосуточными выездными бригадами. Кроме того, существуют благотворительные организации и фонды помощи, список которых можно посмотреть на сайте Всероссийского общества гемофилии hemophilia.ru.

Остается нерешенной проблема финансирования. Во всем мире лечение осуществляется на бесплатной основе. В нашей стране помощь тоже бесплатна, но выделяемых денег не хватает для оказания лечебных услуг в полном объеме. Однако следует отметить, что до 2005 года примерно 10% детского населения России имело доступ к концентратам факторов крови, а к 2007 году этот показатель составил 70-80%.

Дальтонизм! Дальтони́зм , цветовая слепота - наследственная, реже приобретённая особенность зрения человека и приматов, выражающаяся в неспособности различать один или несколько цветов. Названа в честь Джона Дальтона, который впервые описал один из видов цветовой слепоты на основании собственных ощущений в 1794 году.

Причины нарушения!

У человека в центральной части сетчатки расположены цветочувствительные рецепторы - нервные клетки, которые называются колбочками. Каждый из трёх видов колбочек имеет свой тип цветочувствительного пигмента белкового происхождения. Один тип пигмента чувствителен к красному цвету с максимумом 552-557 нм [ источник не указан 106 дней ] , другой - к зелёному (максимум около 530 нм), третий - к синему (426 нм). Люди с нормальным цветным зрением имеют в колбочках все три пигмента (красный, зелёный и синий) в необходимом количестве. Их называют трихроматами.

Наследственная природа!

Передача дальтонизма по наследству связана с X-хромосомой и практически всегда передаётся от матери-носителя гена к сыну, в результате чего в двадцать раз чаще проявляется у мужчин, имеющих набор половых хромосом XY. У мужчин дефект в единственной X-хромосоме не компенсируется, так как «запасной» X-хромосомы нет. Разной степенью дальтонизма страдают 2-8 % мужчин, и только 0,4 % женщин.

Некоторые виды дальтонизма следует считать не «наследственным заболеванием», а скорее - особенностью зрения. Согласно исследованиям британских учёных , люди, которым трудно различать красные и зелёные цвета, могут различать множество других оттенков. В частности, оттенков цвета хаки, которые кажутся одинаковыми людям с нормальным зрением. Возможно, в прошлом такая особенность давала её носителям эволюционные преимущества, например, помогала находить пищу в сухой траве и листьях.

Приобретенный!

Это заболевание, которое развивается только на глазу, где поражена сетчатка или зрительный нерв. Этому виду дальтонизма свойственно прогрессирующее ухудшение и трудности в различении синего и жёлтого цветов.

Причинами появления приобретенных нарушений цветовосприятия являются:

Возрастные изменения - помутнение хрусталика (катаракта). Снижается и зрение вдаль, и цветовосприятие;

Нарушение цветового зрения, вызванные приемом различных медикаментов (постоянное или временное);

Травмы глаза, затрагивающие сетчатку или зрительный нерв.

Известно, что И. Е. Репин, будучи в преклонном возрасте, пытался исправить свою картину «Иван Грозный и сын его Иван 16 ноября 1581 года». Однако окружающие обнаружили, что из-за нарушения цветового зрения Репин сильно исказил цветовую гамму собственной картины, и работу пришлось прервать.

Виды клинические проявления!

Клинически различают полную и частичную цветовую слепоту.

Реже всего наблюдается полное отсутствие цветного зрения .

Частичная цветовая слепота

Красные рецепторы нарушены - наиболее частый случай:

Дихромия

Протанопия (protanomaly, deuteranomaly)

Синий и жёлтый участок спектра не воспринимаются:

Дихромия - тританопия (tritanopia) - отсутствие цветовых ощущений в сине-фиолетовой области спектра, встречается крайне редко. При тританопии все цвета спектра представляются оттенками красного или зелёного.

Дейтеранопия - слепота на зелёный цвет

Аномалии по трём цветам (tritanomaly)

Диагностика!

Характер цветового восприятия определяется на специальных полихроматических таблицах Рабкина. В наборе имеется 27 цветных листов - таблиц, изображение на которых (обычно цифры) состоит из множества цветных кружков и точек, имеющих одинаковую яркость, но несколько различных по цвету. Человеку с частичной или полной цветовой слепотой (дальтонику), не различающему некоторые цвета на рисунке, таблица кажется однородной. Человек с нормальным цветовосприятием (нормальный трихромат) способен различить цифры или геометрические фигуры, составленные из кружков одного цвета.

Дихроматы: различают слепых на красный цвет (протанопия), у которых воспринимаемый спектр укорочен с красного конца, и слепых на зелёный цвет (дейтеранопия). При протанопии красный цвет воспринимается более тёмным, смешивается с тёмно-зелёным, тёмно-коричневым, а зелёный - со светло-серым, светло-жёлтым, светло-коричневым. При дейтеранопии зелёный цвет смешивается со светло-оранжевым, светло-розовым, а красный - со светло-зелёным, светло-коричневым. Проф ограничение! - Слайд Лечение - слайд

Этиология

Генные болезни - разнородная по клиническим проявлениям группа заболеваний, обусловленных мутациями на генном уровне. Основой для объединения их в одну группу служат этиологическая генетическая характеристика и соответственно закономерности наследования в семьях и популяциях. Коль скоро мутации в индивидуальных генах являются этиологическим фактором генных болезней, то закономерности их наследования соответствуют менделевским правилам расщепления в потомстве, т.е. формальная генетика генных наследственных болезней ничем не отличается от «поведения» в семьях любых менделирующих признаков. «Поведение» некоторых патологических генов может отклоняться от менделевско-моргановских правил в связи с фенотипическими эффектами (летальность, стерильность). Необходимо, однако, сразу сделать пояснения в отношении содержания понятий «генные мутации» и «менделирующая наследственность» у человека.

Во-первых, согласно многочисленным исследованиям разных наследственных болезней и генома человека в целом, можно говорить о многообразии видов мутаций в одном и том же гене, которое является причиной наследственных болезней. У человека описаны виды генных мутаций, обусловливающие наследственные болезни: миссенс, нонсенс, сдвиг рамки считывания, делеции, вставки (инсерции), нарушения сплайсинга, увеличение числа (экспансия) тринуклеотидных повторов. Любой из этих видов мутаций может вести к наследственным болезням. Даже одна и та же генная болезнь может быть обусловлена разными мутациями. Например, в гене муковисцидоза описано около 200 вызывающих болезнь мутаций (всего их около 1000) следующих типов: делеции, миссенс, нонсенс, сдвиг рамки считывания, нарушения сплайсинга. Для гена фенилкетонурии известно более 30 патологических мутаций (миссенс, нонсенс, делеции, нарушения сплайсинга).

Во-вторых, современная генетика, принимая в полной мере менделизм, делает поправки в определенных случаях. Это условность понятий о доминантности и рецессивности, неоднород-

ность проявления аллеля, унаследованного от отца или матери (импринтинг), сложное взаимодействие генов, гонадный мозаицизм и т.д. Более того, установлено, что мутации в разных частях одного гена ведут к различным болезням. Например, мутации в разных частях REТ -онкогена ведут к 4 клинически разным наследственным болезням: двум формам полиэндокринного аденоматоза (ZA) и (ZB), семейной медуллярной тиреоидной карциноме, семейной болезни Гиршпрунга.

Мутации, вызывающие наследственные болезни, могут затрагивать структурные, транспортные и эмбриональные белки, ферменты.

Существует несколько уровней регуляции синтеза белков: претранскрипционный, транскрипционный, трансляционный. Можно предположить, что на всех этих уровнях, обусловленных соответствующими ферментативными реакциями, могут возникать наследственные аномалии. Если принять, что у человека примерно 30 000-40 000 генов и каждый ген может мутировать и контролировать синтез белка с другим строением, а многим генам свойственно еще явление альтернативного сплайсинга, то, казалось бы, должно быть не меньшее число наследственных болезней. Более того, по современным данным, в каждом гене может возникать до нескольких сотен вариантов мутаций (разные типы в различных участках гена). На самом деле более чем для 50% белков изменения генетической природы (первичная структура) приводят к гибели клетки и мутация не реализуется в наследственную болезнь. Такие белки называются мономорфными. Они обеспечивают основные функции клетки, консервативно сохраняя стабильность видовой организации этой клетки.

Так или иначе, число генных болезней действительно велико. Уже сейчас их тысячи (около 5000, по данным 2004 г.), если рассматривать болезни с клинической (фенотипической) точки зрения, а в генетическом смысле их в несколько раз больше.

При рассмотрении генных болезней как менделирующих признаков организма речь идет о так называемых полных формах, т.е. формах, обусловленных гаметическими (в зародышевых клетках) мутациями. Это могут быть новые или унаследованные от предыдущих поколений мутации. Следовательно, в этих случаях патологические гены присутствуют во всех клетках организма. Однако теоретически можно представить возможность появления и мозаичных, а не только полных форм, подобно хромосомным болезням. Любые мутации, в том числе и генные, могут возникать на

ранних стадиях дробления зиготы в одной из клеток, и тогда индивид будет мозаичен по данному гену. В одних клетках у него будет функционировать нормальный аллель, в других - мутантный или патологический. Если эта мутация доминантная, то она проявится в соответствующих клетках и, очевидно, приведет к развитию менее тяжелой болезни. Если возникшая мутация в одной из клеток на ранних стадиях развития зародыша рецессивная, то ее эффект проявится только у гомозиготы. Вероятность появления двух рецессивных мутаций в одном и том же локусе гомологичных хромосом в одной соматической клетке чрезвычайно мала.

Проблема мозаичных форм генных болезней и в генетическом, и в клиническом плане исследована недостаточно. Частота возникновения мозаичных форм не может быть высокой, поэтому выявлять их трудно. Современные молекулярно-генетические методы позволяют диагностировать мозаицизм на клеточном или тканевом уровне. В одной и той же ткани обнаруживают клетки, несущие разные генотипы по изучаемой патологической мутации. Соматические мутации, появляющиеся на ранних стадиях развития организма, дают больший эффект, чем мутации на поздних. В последние годы соматический мозаицизм был доказан при 30 генных болезнях, среди которых нейрофиброматоз I типа, миотоническая дистрофия, миодистрофия Дюшенна, гемофилия А и В, синдром Альпорта, синдром Марфана, синдром андрогенной нечувствительности, туберозный склероз и др. Соматический мозаицизм был обнаружен также при злокачественных новообразованиях (колоректальный рак и рак предстательной железы).

С мозаичными формами генных болезней не следует путать мозаицизм гонад. Мозаицизм гонад - частный случай органного мозаицизма, возникающего на более поздних стадиях эмбрионального развития в процессе органогенеза. Мозаицизм гонад у клинически здорового индивида может обусловить несколько случаев рождения детей с полной формой доминантной наследственной болезни.

На рис. 4.1 приведена родословная одной французской семьи с 3 детьми с ахондроплазией из 4 при здоровых родителях.

Ахондроплазия - аутосомно-доминантное заболевание с полной пенетрантностыо гена. Клиническая и рентгенологическая диагностика этой болезни (в частности, в упомянутой выше семье) не вызывает сомнений. Объяснить семейные случаи можно гонадным мозаицизмом у отца, поскольку больные дети родились

Рис. 4.1. Родословная семьи с 3 случаями ахондроплазии в одном поколении от двух браков.

I: 1 - рост 163 см; 2 - рост 166 см; 3 - рост 164 см; клинических и радиологических признаков ахондроплазии не имели.

II: 1 - родилась от неродственного брака (мать 17 лет, отец 30 лет). Ахондроплазия заподозрена при рождении, позже подтверждена; 2 - здоровый мальчик; 3 - больная ахондроплазией. Диагноз установлен после рождения; 4 - во втором браке отца диагноз ахондроплазии у его ребенка был установлен внутриутробно на 7-м месяце (сначала с помощью УЗИ, затем рентгенографически). При рождении диагноз подтвержден.

в двух его браках. Возможно еще одно объяснение подобных случаев: болезнь возникла в результате премутации в одном из аллелей этого гена у родителя, которая реализуется в мутацию при прохождении через мейоз. Однако в гене ахондроплазии премутантных состояний пока не обнаружено.

Современные молекулярно-генетические исследования показали, что родительский мозаицизм (в том числе гонадный) ответствен не менее чем за 5-15% случаев доминантных и Х-сцепленных рецессивных болезней. Мозаицизм гонад у здоровых родителей убедительно доказан в случаях рождения детей (по соответствующим генам) с несовершенным остеогенезом, синдромом Элерса- Данло (тип IV), гемофилией (факторы VIII и IX).

В связи с многообразием мутаций в одном и том же гене возникает вопрос об этиологической зависимости клинической картины болезни от характера мутаций. Ответ на этот вопрос неоднозначен и пока не всегда ясен. Определенно можно сказать, что в большинстве случаев такой зависимости нет, хотя в некоторых она есть. Объяснение этому можно найти в первичных механизмах развития генных

болезней, т.е. в первичных эффектах мутантных аллелей. С клинико-генетической точки зрения эти аллели называют патологическими для отличия от других мутантных состояний этого же гена, которые ведут к биологическим межиндивидуальным вариациям без патологических проявлений признака.

Первичные эффекты мутантных аллелей могут проявляться в 4-х вариантах: отсутствии синтеза полипептидной цепи (белка); синтезе аномальной по первичной структуре полипептидной цепи (белка); количественно недостаточном синтезе полипептидной цепи (белка); количественно избыточном синтезе полипептидной цени (белка).

Независимо от характера изменений первичного продукта гена эффект мутаций может выражаться в разных вариантах нарушения функций.

1. Потеря функции белка в результате либо ингибирования процессов транскрипции/трансляции, либо изменения структуры и функциональных свойств.

2. Появление новой функции. При мутациях такого типа у мутантного белка наряду с нормальной функцией появляются новые цитотоксические свойства, приводящие к гибели клеток.

3. Доминантный негативный эффект проявляется тогда, когда первичный продукт мутантного аллеля ингибирует функцию нормальных белков.

4. Изменение дозы гена (делеции или дупликации) может приводить к нарушению пространственной структуры молекулярного продукта.

На основе первичного эффекта мутантного аллеля развертывается весь сложнейший патогенез генной болезни, проявляющийся в разнообразных фенотипических эффектах или клинической картине.

Результатом действия патологической мутации (фенотипический эффект) может быть прежде всего летальность на ранних стадиях развития зародыша, до имплантации. Механизмы такой летальности еще не выяснены, но ее существование у человека не вызывает сомнений. Это проявляется в виде несостоявшегося зачатия (имплантации) у фертильных женщин при нормальной половой жизни. У молодых женщин зачатие наступает в среднем через 3 мес регулярной половой жизни (без контрацепции). Примерно 50% несостоявшихся зачатий обусловлены гибелью зиготы по генетическим причинам (генные, хромосомные и геномные мутации). Если развитие эмбриона с патологической генной му-

тацией не остановилось на ранних стадиях, то фенотипические эффекты в зависимости от вовлеченного гена и характера мутации формируются в виде 3 вариантов: дизморфогенеза (врожденные пороки развития), нарушенного обмена веществ, смешанных эффектов (дизморфогенез и аномальный обмен веществ).

Влияние патологических мутаций начинает реализовываться в разные периоды онтогенеза - от внутриутробного до пожилого возраста. Большая часть патологических мутаций проявляется внутриутробно (до 25% всей наследственной патологии) и в допубертатном возрасте (45%). Еще 20% проявляется в пубертатном и юношеском возрасте, и лишь 10% моногенных болезней развивается в возрасте старше 20 лет.

Для понимания природы генных болезней очень важно иметь представление о том, что клиническая картина заболевания может сформироваться вследствие включения разных патогенетических звеньев, которые могут быть обусловлены фенотипическими эффектами мутаций разных генов. Следовательно, в одну группу будут включены разные с генетической точки зрения заболевания (мутации в разных локусах). Такие случаи называются генокопиями. Наряду с этим, хотя и редко, могут встречаться фенокопии генных болезней. Это те случаи, при которых повреждающие внешние факторы, действующие, как правило, внутриутробно, вызывают болезнь, по клинической картине в общих чертах сходную с наследственной. Противоположное состояние, когда при мутантном генотипе индивида в результате средовых воздействий (лекарства, питание и т.п.) болезнь не развивается, называют нормокопированием.

Понятия о гено- и фенокопиях помогают установить правильный диагноз, а также более точно определить прогноз здоровья пациента или вероятность рождения больного ребенка. Понимание принципов нормокопирования дает врачу возможность предупредить развитие болезни у ребенка, унаследовавшего патологический ген.

Классификация

Как и для любой группы заболеваний, классификация генных болезней условна и многокомпонентна. В основу классификации генных болезней можно положить генетический, клинический или патогенетический принцип.

В соответствии с генетическим принципом классификации генные болезни можно подразделить на группы согласно типам наследования: аутосомно-доминантные, аутосомно-рецессивные, Х-сцепленные доминантные, Х-сцепленные рецессивные, У-сцепленные (голандрические) и митохондриальные. Отнесение болезни к той или иной группе помогает врачу сориентироваться относительно ситуации в семье и определить вид медико-генетической помощи. Выше (см. главу 3) были рассмотрены характеристики наследования каждой из этих групп.

Клинический принцип классификации генных болезней учитывает систему или орган, наиболее вовлеченный в патологический процесс. Так, различают наследственные болезни нервные, нервно-мышечные, кожные, глазные, опорно-двигательного аппарата, эндокринные, крови, сердечно-сосудистой системы, психические, мочеполовой системы, желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), легких. Для некоторых групп болезней установились даже специальные термины: нейрогенетика, дерматогенетика, офтальмогенетика. Условность клинического принципа классификации очевидна. Некоторые болезни у одних больных больше проявляются в одной системе, у других - в другой. Например, муковисцидоз может преимущественно поражать или ЖКТ, или легкие. Нейрофиброматоз I типа может выражаться либо кожными изменениями (пигментные пятна, нейрофибромы), либо опухолями нервных стволов и мозга. Несмотря на некоторую условность, клиническая классификация помогает врачу соответствующего профиля концентрировать внимание на наследственных болезнях, встречающихся в его практике.

Патогенетическая классификация наследственных болезней подразделяет их на 3 группы в зависимости от того, в чем проявляется основное патогенетическое звено. Патогенез болезни может привести к нарушенному обмену веществ, аномалиям морфогенеза или комбинации того и другого. В соответствии с этим различают наследственные болезни обмена веществ, врожденные пороки развития (моногенной природы) и комбинированные состояния. Наследственные болезни обмена веществ в свою очередь подразделяют по типам обмена (углеводный, аминокислотный, обмен витаминов, липидов, металлов и др.).

Общие закономерности патогенеза

Начало патогенеза любой генной болезни и его ключевая точка связаны с первичным эффектом мутантного аллеля, поэтому прин-

ципиальные звенья патогенеза генных болезней можно представить следующим образом: мутантный аллель → патологический первичный продукт (качественно или количественно) → цепь последующих биохимических процессов → клетки → органы → организм. Это главная и общая закономерность развития генных болезней при всем их многообразии.

Мутации могут вызывать болезни через множество различных механизмов. Они могут затрагивать посттрансляционный процессинг, формирование клеточных компартментов, функцию белка и взаимодействие первичных продуктов. Молекулярные основы патогенеза большинства болезней еще не полностью понятны. Предстоит проследить последствия мутации от эффектов на молекулярном уровне до физиологии и клиники болезни.

Функция большинства генов определяется трехразмерной структурой их белковых продуктов. Хотя многие патологические мутации в генах локализованы в некодирующих областях, большинство охарактеризованнных мутаций поражает структуру и функцию белков. В целом речь при этом идет о болезнях, ассоциированных с одним геном и высокой пенетрантностью. Большие делеции, вставки или инверсии в протеинкодирующих областях гена почти неизбежно нарушают функцию белка. Наследуемые болезни обусловлены патологическими мутациями, не ведущими к смерти гетерозиготного носителя до репродуктивного возраста.

Патогенез болезни на молекулярном уровне

В зависимости от контролируемого конкретным геном продукта и от характера его нарушения при мутации соответствующим образом развертывается патогенез болезни на молекулярном уровне.

Если в результате мутации будет вырабатываться избыточное количество продукта, то патогенез болезни в целом будет обусловлен усиленной генной активностью. Существование такого варианта можно предполагать, но в конкретных формах наследственных болезней он еще не обнаружен.

При другом варианте патологического эффекта мутантного гена синтезируется аномальный белок. За этим следуют нарушения той системы (клетки, органа), функции которой обеспечиваются нормальным белком. Эти нарушения первоначально развертываются

на молекулярном уровне. Примером такого варианта патогенеза болезни может быть серповидно-клеточная анемия. В результате замены в кодоне гуанин-урацил-аденин урацила аденином синтезируется цепь молекулы глобина с глютамином, заменившим валин. Замены одной аминокислоты оказывается достаточно, чтобы изменить функциональные свойства гемоглобина (пониженная растворимость, повышенная полимеризация). Такой гемоглобин уже не может выполнять кислородакцепторную функцию и кристаллизуется при недостатке кислорода, а эритроциты приобретают серповидную форму (отсюда и название болезни), склеиваются, тромбируют капилляры и т.д. (рис. 4.2).

Третий вариант патологического эффекта мутантного аллеля - отсутствие выработки первичного продукта. Этот вариант, очевидно, встречается наиболее часто. Естественно, что в этих случаях нарушается тот или другой процесс нормального биохимического гомеостаза. Это выражается в накоплении токсичных продуктовпредшественников (рис. 4.3). На схеме представлены результаты наследственных нарушений аминокислот фенилаланина и тирозина. При фенилкетонурии в крови накапливаются фенилаланин и продукты его патологического метаболизма (1), поскольку он из-за отсутствия фенилаланингидроксилазы не превращается в тирозин. Нарушение обмена тирозина приводит к патологии образования меланина (2) или тироксина (4). Недостаточность синтеза оксидазы гомогентизиновой кислоты (сущность мутации в этом гене) ведет к накоплению гомогентизиновой кислоты в кро-

Рис. 4.2. Мазок крови больного серповидно-клеточной анемией (справа) по сравнению с нормой (слева). Патология: серповидные эритроциты, пойкилоцитоз, анизоцитоз, склеенные эритроциты. Пояснения в тексте.

Рис. 4.3. Биохимические «блоки» при наследственных нарушениях обмена аминокислот.

1 - фенилкетонурия; 2 - альбинизм; 3 - алкаптонурия; 4 - врожденная недостаточность тироксина (дисгормоногенез).

ви (3), которая из-за высокой концентрации откладывается в хрящах, клапанах сердца. В конечном счете с возрастом это приводит к артритам и порокам сердца. Возможны и другие (обходные) пути обмена, часто также с патологическим исходом. В результате отсутствия первичного продукта гена может задерживаться какойлибо важный процесс, постоянно осуществляющийся в организме. Так, мутации генов, детерминирующих синтез ферментов репарации ДНК, приводят к невозможности восстановления постоянно возникающих нарушений в структуре ДНК, что обусловливает развитие злокачественных новообразований (пигментная ксеродерма, атаксия-телеангиэктазия).

Известен и 4-й вариант первичного патологического эффекта мутантного аллеля - выработка уменьшенного количества нормального первичного продукта (β-талассемия, акаталазия). Патогенез таких заболеваний очень различен, поскольку наряду с нормальным путем обмена веществ будут протекать и патологические процессы.

Выше были описаны общие закономерности патогенеза генных болезней на молекулярном уровне на примерах нарушения

обмена веществ. Тот же самый принцип патогенеза (мутантный аллель → патологический первичный продукт) действует и для генов морфогенетического контроля, мутации в которых приводят к врожденным порокам развития (полидактилия, синдромы Холт-Орама, Крузона, Нунан, Лоренса-Муна, Меккеля, Робертса, Эллиса-Ван-Кревельда, Гольтца; рис. 4.4 и 4.5). Начальное звено врожденного порока развития связано с нарушением диф-

Рис. 4.4. Синдром Крузона. Мать и сын.

Рис. 4.5. Синдром Меккеля (энцефалоцеле).

ференцировки клеток. Запрограммированные в геноме дифференцировка клеток, а затем и органогенез осуществляются путем смены процессов активации и выключения определенных генов в строго ограниченных временных (по отношению к онтогенезу) промежутках. Если первичный продукт морфогенетического гена аномальный, то необходимая для дальнейшего правильного развития органа дифференцировка клеток не последует. Естественно, что морфогенетических генов много, они действуют в разные периоды онтогенеза. Соответственно мутации в них будут приводить к специфическим врожденным порокам развития.

Клеточный уровень патогенеза генных болезней

Патогенез генных болезней не заканчивается на молекулярном уровне даже в первичных звеньях. Для многих болезней главное звено патогенеза - клетка. Во всех генетических процессах клетка - дискретная самостоятельно регулируемая единица, и в ней осуществляются все процессы реализации генетической информации (транскрипция, трансляция, синтез белка). Это не только биологическая аксиома. Клеточный уровень патогенеза генных болезней означает, что в определенных типах клеток разыгрываются основные патологические процессы, присущие конкретной нозологической форме. Клетка как бы не выпускает из себя патологические явления, а принимает на себя удар первичного патогенного эффекта гена. Точкой приложения первичного действия мутантного гена являются отдельные структуры клетки, разные при различных болезнях (лизосомы, пероксисомы, мембраны, митохондрии).

Патогенетические процессы на клеточном уровне развертываются при болезнях накопления (или лизосомных) в связи с нарушением активности лизосомных ферментов. Так, накопление в клетках,

а затем и в основном межклеточном веществе гликозаминогликанов (мукополисахаридов) приводит к развитию тяжелых заболеваний - мукополисахаридозов. Причина избыточного содержания полимеров - гликозаминогликанов - заключена в отсутствии их деградации в лизосомах. Нарушение деградации гликозаминогликанов связано с дефектами в группе специфических ферментов, катализирующих весь цикл деградации.

Другим примером болезней накопления могут служить гликогенозы. В клетках печени и мышц накапливаются полимеры гликогена, которые не подвергаются деградации даже тогда, когда организму необходима глюкоза в крови. Патогенез гликогенозов принципиально такой же, как и мукополисахаридозов. В клетках печени и мышц отсутствует определенный фермент (их уже известно много), который участвует в цикле расщепления гликогена до глюкозы.

Другие внутриклеточные структуры - пероксисомы - также могут быть точкой приложения первичного действия мутантного гена. В этих случаях развиваются так называемые пероксисомные болезни. Описано уже 18 нозологических форм. Основное патологическое звено при всех пероксисомных болезнях локализовано в пероксисомах в виде биохимических нарушений, обусловленных генными мутациями. Биохимическая сущность многих пероксисомных болезней уже раскрыта на уровне мутантных ферментов. Клинически болезни проявляются в виде множественных врожденных пороков развития, в целом сходных при разных нозологических формах (множественные черепно-лицевые дизморфии, катаракта, кожные складки на шее, почечные кисты и др.). Пероксисомные болезни являются примером наследственных болезней обмена, при которых множественные пороки развития объясняются молекулярным дефектом.

Различают 3 группы пероксисомных болезней: генерализованные с измененным числом пероксисом (пример - цереброгепаторенальный синдром, или синдром Целлвегера); с неизмененным числом пероксисом и нарушением нескольких биохимических функций (пример - целлвегерподобный синдром); с неизмененным числом пероксисом и нарушением единственной биохимической функции (пример - болезнь Рефсума).

Мембраны как структуры клеток также могут быть ключевыми элементами патогенеза генных болезней. Так, отсутствие специфических белковых молекул-рецепторов на клеточной поверхности, связывающих липопротеиды низкой плотности (ЛПНП), приводит к семейной гиперхолестеринемии.

Синдром полной нечувствительности к андрогенам (синоним: синдром тестикулярной феминизации) вызывается мутациями в Х-сцепленном гене, который кодирует синтез внутриклеточного рецептора андрогенов. Отсутствие чувствительности клеток к андрогенам приводит к развитию женского фенотипа при хромосомном наборе XY. У таких больных, несмотря на женское строение наружных половых органов, имеются семенники в брюшной полости и нормальный уровень андрогенов в крови.

Клиника витамин D-резистентного рахита (аутосомно-доминантное заболевание) обусловлена дефектом рецепторов 1,25-ди- гидроксихолекальциферола.

При муковисцидозе нарушается регуляция транспорта хлоридов через мембраны эпителиальных клеток. Такая регуляция в норме осуществляется белком-продуктом гена, названным кистофиброзным трансмембранным регулятором (КФТР). Одни мутации в гене КФТР ведут к снижению синтеза данного белка из-за незавершенности процессинга РНК, другие - к качественным изменениям мембранных хлорных каналов. Одна первичная биохимическая аномалия (нарушение транспорта хлоридов) обусловливает возникновение мультиорганного патологического процесса (прогрессирующее поражение дыхательных путей, хронические синуситы, недостаточность экзокринной секреторной функции поджелудочной железы, стерильность у мужчин).

Клеточный уровень патогенеза генных болезней может проявляться не только в конкретных органеллах, но и в виде нарушения скоординированности функций клетки. Так, мутации, затрагивающие области онкогенов, ведут к снятию контроля размножения клеток (репрессия антионкогенов) и соответственно к злокачественному росту (наследственный рак толстой кишки, ретинобластома).

Клетка может быть главным звеном при реализации патогенеза на молекулярном уровне. Так, прекращение синтеза мышечного белка дистрофина при мутациях в соответствующем гене приводит к постепенной деградации мышечных клеток. Это спусковой крючок патогенеза тяжелой наследственной болезни - миопатии Дюшенна.

Органный уровень патогенеза

Органный уровень патогенеза наследственных болезней, безусловно, производный от молекулярного и клеточного. В ре-

зультате первичных или вторичных процессов при разных болезнях мишенью патологического процесса служат различные органы. Например, отложение меди в печени и экстрапирамидной системе мозга при гепатолентикулярной дегенерации (болезнь Вильсона-Коновалова) - первичный процесс, а гемосидероз паренхиматозных органов при первичном гемохроматозе или талассемии развивается вторично вследствие усиленного распада эритроцитов. При алкаптонурии отложение гомогентизиновой кислоты в хрящах суставных поверхностей и клапанах сердца - вторичный процесс, обусловленный высокой концентрацией гомогентизиновой кислоты в крови (она не превращается в малеилацетоуксусную кислоту в результате мутационно обусловленного отсутствия оксидазы гомогентизиновой кислоты). Это ведет к медленному развитию пороков сердца и тугоподвижности суставов (примерно к 40 годам).

Организменный уровень

В целом организме взаимосвязь патогенетических процессов проявляется сочетанно на молекулярном, клеточном и органном уровнях. Патологический процесс, запущенный первичным эффектом мутантного аллеля, приобретает целостность с закономерными межиндивидуальными вариациями. Тяжесть и скорость развития болезни при прочих равных условиях (пол ребенка, одинаковый характер мутации) зависят от генотипа организма (соматический мозаицизм, гены-модификаторы) и условий среды.

Патогенез любой наследственной болезни у разных индивидов хотя и сходен по первичным механизмам и этапам, но формируется строго индивидуально.

Главные черты клинической картины

Общие характеристики клинической картины обусловлены генетической природой болезней этой группы, т.е. принципами экспрессии, репрессии и взаимодействия генов. В то же время очевидно, что в полном объеме все общие черты клинической картины при одном заболевании наблюдать трудно. Знание общих черт генных болезней поможет заподозрить наследственную болезнь даже в спорадическом случае.

Ниже приведены 3 главные характеристики генных болезней и их биологические основы: особенности клинической картины, клинический полиморфизм, генетическая гетерогенность.

Особенности клинической картины. К таким особенностям относятся многообразие проявлений, разный возраст начала болезни, прогредиентность клинической картины и хроническое течение, тяжесть течения, обусловливающая инвалидность с детства и меньшую продолжительность жизни.

Симптоматика каждой генной болезни очень многообразна. Как правило, патологическим процессом затрагивается не одна система или орган, а несколько органов уже на первичных этапах формирования болезни. Это касается болезней, проявляющихся в нарушении процессов эмбрионального развития (врожденные пороки развития), наследственных болезней обмена веществ и комбинированных болезней. Биологической основой многообразных проявлений генных болезней служит генный контроль первичных механизмов обмена или морфогенетических процессов.

Для некоторых групп болезней вовлечение в патологический процесс многих органов и тканей обусловлено тем, что первичный дефект локализован в клеточных или межклеточных структурах многих органов. Например, при наследственных болезнях соединительной ткани нарушен синтез специфического для каждой болезни белка той или иной волокнистой структуры. Поскольку соединительная ткань есть во всех органах и тканях, то и многообразие клинической симптоматики при этих болезнях - следствие аномалии соединительной ткани. Так, при синдроме Марфана в патологический процесс вовлечены мышечно-скелетная система, глаза, сердечно-сосудистая система, наружные покровы, легкие, ЦНС; при синдроме Элерса-Данло - кожа, суставы, глаза, сердце, сосуды, грудная клетка, мозг, зубы.

Наряду с понятными механизмами многообразных проявлений генных болезней имеются примеры необычайно широкого клинического проявления болезни с пока неизвестными механизмами. Нейрофиброматоз I типа проявляется пигментными пятнами, кожными, подкожными и плексиформными нейрофибромами, костными изменениями, опухолями нервных стволов и головного мозга, снижением способности к обучению. Эти многообразные проявления пока не удается связать в единый патогенетический комплекс, хотя уже известны структура гена и его первичный продукт. Не исключается, что в этом и других подобных случаях речь идет о первичной плейотропии, т.е. множественных эффектах гена в разных органах.

Другая черта клинической картины генных болезней, помимо многообразия проявлений, - разный возраст начала болезней. Для этой группы в целом возраст начала практически не ограничен: от ранних стадий эмбрионального развития (врожденные пороки развития) до пожилого возраста (хорея Гентингтона, болезнь Альцгеймера). 25% всех генных болезней развиваются внутриутробно, т.е. как врожденная патология. За первые 3 года жизни проявляется еще почти 50% генных болезней (в сумме с внутриутробным формированием - 70% всех болезней). На конец пубертатного периода приходится 99%.

Возраст дебюта различен при многих генных заболеваниях. Например, хорея Гентингтона (аутосомно-доминантное заболевание) может начинаться в любом возрасте: от детского (описаны случаи начала заболевания в 6-летнем возрасте) и до 60-летнего, средний возраст начала заболевания 38 лет. Клиническая картина миотонической дистрофии (аутосомно-доминантное заболевание) может возникать внутриутробно (врожденная форма), в юношеском возрасте (ювенильная), у взрослых (классическая). Возможна мягкая форма с поздним началом.

Возраст начала заболевания различен и при рецессивных болезнях. Муковисцидоз может развиваться внутриутробно (меконеальный илеус), в грудном возрасте или после 3-7 лет жизни.

Биологическая основа разного возраста начала в целом для группы генных болезней заключается в строгих временных закономерностях онтогенетической регуляции экспрессии генов. Функционирование каждого гена в норме начинается и заканчивается в строго определенное в отношении онтогенеза время и в строго определенных клетках. Это правило относится и к мутантному гену.

Причинами разного возраста начала одной и той же болезни могут быть индивидуальные характеристики генома больного. Действие других генов на эффект мутантного гена (взаимодействие генов) может менять время развития болезни. Какие-то комбинации генов будут способствовать более раннему проявлению действия патологических генов, какие-то - тормозить его. Небезразличны для времени проявления патологических генов и условия среды в онтогенезе индивида, особенно во внутриутробном периоде.

Все это больше гипотетические предположения о причинах разного возраста начала конкретной генной болезни. Вместе с тем молекулярно-биологические исследования позволяют конкрети-

зировать биологические основы клинических проявлений отдельных форм генных болезней в разном возрасте. Так, установлено, что сроки развития хореи Гентингтона могут быть связаны с импринтингом соответствующего гена у отца (унаследовавшие ген от отцов заболевают раньше), а при миотонической дистрофии - с числом тринуклеотидных повторов, определяемых в мейозе у женщин (чем больше повторов, тем раньше развивается болезнь и тем тяжелее она протекает).

Генным болезням свойственны прогредиентность клинической картины, а также затяжное течение с рецидивами.

При многих болезнях клиническая картина и тяжесть течения усиливаются по мере развития патологического процесса. Приведем несколько примеров.

Нейрофиброматоз I типа начинается с возникновения безобидных пигментных пятен цвета кофе с молоком, веснушек в подмышечных и паховых областях. Затем появляются единичные нейрофибромы, опухоли или костные изменения и т.д. При фенилкетонурии прогрессируют умственная отсталость, гипомеланоз кожи и волос. Нарушение свертываемости крови при гемофилии с возрастом не ослабевает, а усиливается. При GМ2-ганглиозидозе с 6-месячного возраста начинает развиваться демиелинизация нервных волокон, что продолжается вплоть до летального исхода в возрасте 2-4 лет. Затяжное или хроническое течение имеют многие генные болезни (муковисцидоз, болезнь Рандю-Ослера-Вебера, гепатолентикулярная дегенерация и др.).

Как видно из приведенных примеров, прогредиентность клинической картины и хроническое течение наблюдаются при генных болезнях с разными типами наследования. Первичная биологическая основа этой характеристики - непрерывность функционирования патологического гена (либо отсутствие его продукта). К этому присоединяются вторичные процессы (воспаление, дистрофия, нарушенный обмен веществ, гиперплазия и т.д.), которые усиливают первично запущенный патологический процесс.

Естественно, что прогредиентность присуща не всем болезням. При развитии некоторых болезней к определенному возрасту достигается конечный фенотип. Например, при ахондроплазии болезнь полностью формируется по мере роста костей (нарушен хондрогенез) пропорционально возрасту. Развитие болезни как бы запрограммировано без прогредиентности.

Течение большинства генных болезней тяжелое, что приводит к инвалидизации в детском возрасте и сокращению продолжительно-

сти жизни. Тяжесть течения болезни не всегда связана с врожденным характером заболевания. Такие тяжелые формы, как хорея Гентингтона, гепатолентикулярная дегенерация, миотоническая дистрофия, первичная кардиомиопатия, развиваются у взрослых. Чем важнее место, которое занимает моногенно детерминируемый процесс в обеспечении жизнедеятельности, тем клинически тяжелее проявляется мутация в соответствующем локусе.

Клинический полиморфизм и его причины. Одна из основных и наиболее старых аксиом клинической медицины сводится к тому, что болезнь любой этиологии (инфекционной, травматической, алиментарной, гормональной и др.) проявляется неодинаково у разных индивидов, поэтому нужно лечить не болезнь, а больного. В ряде случаев клиническая картина одного и того же заболевания варьирует от стертых форм до тяжелейших клинических проявлений. Формирование клинической картины связывают с особенностями действия этиологических факторов (например, вирулентность возбудителя), исходного состояния организма (иммунный статус, обмен веществ), сопутствующих условий (стресс, температура). Кроме того, признается роль врожденных характеристик организма в патогенезе и клинической картине болезней.

Казалось бы, можно ожидать более или менее унифицированной клинической картины какой-либо нозологической формы генных болезней, поскольку этиологический фактор для всех больных с этой формой одинаков (мутация в соответствующем гене), а патогенез развертывается на фоне жестко детерминированного контроля генной активности. Такой вывод подсказывал общегенетический взгляд на моногенно детерминируемые события. Однако клиническая практика показала другое: симптоматика наследственных болезней очень различна. При накоплении наблюдений одних и тех же нозологических форм оказалось, что клинический полиморфизм генных болезней выражен не меньше, чем ненаследственной патологии.

При многих заболеваниях, достаточно хорошо изученных на клиническом, генетическом и молекулярном уровнях, нет строгой корреляции между генотипом и фенотипом. Неясно, почему заболевания, вызванные строго доказанными одними и теми же мутациями на молекулярном уровне, имеют разные клинические проявления иногда даже у идентичных близнецов. Нужны дальнейшие исследования с анализом генных сетей, активности факторов транскрипции, транспортных белков и других модификаторов экспрессии генов.

Клинический полиморфизм генных болезней проявляется в разных сроках начала заболевания, полноте и тяжести симптома-

тики (глубина патологического процесса), продолжительности болезни, степени инвалидности, толерантности к терапии, в сокращении продолжительности жизни. Вместе с тем следует подчеркнуть, что генные болезни не имеют плавных переходов от нормы к патологии. Даже самая легкая форма болезни обязательно имеет минимальные диагностические критерии. Генетическое правило гласит: нормальный генотип детерминирует нормальный фенотип, а мутантный генотип детерминирует мутантный фенотип (болезнь).

К настоящему времени накопился огромный фактический материал по феноменологии клинического полиморфизма отдельных форм и факторам, его определяющим. В первую очередь следует рассматривать значение характера мутации в конкретном локусе для проявления болезни или формирования фенотипа (мутантного). Первично возникшие и унаследованные от предыдущих поколений мутации имеют достаточно сходное фенотипическое проявление, т.е. длительность унаследования мутации не отражается на клиническом полиморфизме генных болезней. Как подчеркивалось выше, десятки и даже сотни разных мутаций (и даже разных типов) в одном и том же локусе ведут к одной и той же болезни. В большинстве случаев характер мутации не определяет клиническую картину болезни. Фенотип определяет первичный эффект гена (нет продукта или мало продукта).

Однако накапливается все больше данных о зависимости фенотипа (клиническая картина болезни) от генотипа (разных мутаций в одном и том же локусе). Такие формы болезней, при которых мутации не полностью блокируют выработку первичного продукта, уже известны. Расшифровка корреляций между гено- и фенотипом стала возможной благодаря молекулярно-биологическим исследованиям структуры генов, мутаций и их первичных продуктов.

Мутации в одном и том же локусе, ответственные за синтез дистрофина, приводят к двум клиническим формам: миопатии Дюшенна (тяжелая) и миопатии Беккера (легкая). Установлено, что миопатия Дюшенна развивается при полной блокаде, а Беккера - при частичной блокаде синтеза РНК для дистрофина (при миопатии Беккера делеции гена меньшего размера).

Сплайсинговые мутации, как правило, не полностью блокируют образование матричной РНК, поэтому соответствующие формы болезни бывают мягкими по клинической картине и течению.

Четкая корреляция между генотипом (характером мутации) и фенотипом (клиническая картина болезни) отмечена пока лишь

при одном виде мутаций - амплификации тринуклеотидных повторов в гене. Основные болезни этой группы и их мутационные характеристики представлены в табл. 4.1.

Чем больше повторов в мутантном аллеле, тем тяжелее протекает болезнь. Особенно четко это проявляется при умственной отсталости с ломкой Х-хромосомой и миотонической дистрофии. Поскольку экспансия повторов формируется в мейозе у одного из родителей (у мужчины или женщины при различных болезнях), это обусловливает явление антиципации - более тяжелое тече-

Таблица 4.1. Заболевания человека, обусловленные амплификацией тринуклеотидных повторов

* Кодирующая/некодирующая последовательность ДНК. ** Состояние премутации.

ние наследственной болезни в последующих поколениях. До открытия этого типа мутаций (экспансии триплетов) и молекулярно-генетического прослеживания числа повторов в поколениях явление антиципации рассматривалось как артефакт наблюдений. Теперь стало ясно, что феномен антиципации существует. Для него уже обнаружена биологическая основа при небольшой группе болезней.

Клиническая картина болезни может зависеть от «дозы» генов (число аллелей). Так, гомозиготность (два аллеля) при аутосомнодоминантных болезнях определяет более тяжелую клиническую картину, а иногда даже внутриутробную гибель плода (ахондроплазия, синдром Элерса-Данло 1-го типа). Аутосомно-рецессивные болезни проявляются в полной мере при условии гомозиготного состояния по мутантному аллелю. Однако некоторые признаки заболевания могут проявляться и у гетерозигот (один аллель, легкая форма), они усиливаются до клинических проявлений при действии провоцирующих факторов. Например, симптомы кислородной недостаточности (при подъемах на большую высоту) проявляются у гетерозигот по серповидно-клеточной болезни; беременность у гетерозигот по β-талассемии приводит к развитию анемии.

Генетические причины клинического полиморфизма могут быть обусловлены не только патологическим геном, но и генотипом в целом, т.е. генотипической средой в виде генов-модификаторов. Геном в целом функционирует как хорошо скоординированная система. Вместе с патологическим геном индивид наследует от родителей комбинации других генов, которые могут усиливать или ослаблять действие патологического гена. В правильности этого положения не приходится сомневаться, хотя реально гены-модификаторы только начинают идентифицировать. Сравнение выраженности клинической картины у членов одной семьи и разных семей показывает, что межсемейные различия больше, чем внутрисемейные, но внутрисемейные тоже существуют.

Одним из факторов вариабельности фенотипа или разной экспрессивности может быть соматический мозаицизм.

На клиническом уровне явление индивидуальной модификации действия патологического гена изучал С.Н. Давиденков на примерах наследственных болезней нервной системы. Многие «мелкие», наследуемые независимо от основного патологического гена признаки усиливают клинические проявления болезни. Это явный признак взаимодействия генов. С.Н. Давиденков (1947) высказал

гипотезу «условного тропизма патологических нервных задатков»: «Помимо своего прямого влияния на развитие нервной системы, патологический задаток обладает еще способностью усиливать эффект от других наследственных факторов, обладающих сходно направленным тропизмом».

В развитии генной болезни, как и любого наследственного признака человека, имеет значение не только генотип, но и внешняя среда. Выше рассмотрена роль таких генетических факторов, как характер мутаций патологического аллеля и генотипическая среда (взаимодействия генов), в формировании клинического полиморфизма. В то же время не вызывает сомнений влияние окружающей среды в широком смысле слова на развитие болезни. Этому положению есть много доказательств из клинической практики и специальных исследований. Приведем несколько примеров.

Симптоматика фенилкетонурии у ребенка более тяжелая, если во время его внутриутробного развития в рационе матери было много продуктов, богатых фенилаланином. Обострение наследственных миодистрофий наблюдается после стрессов, охлаждений, переутомления. Клиническая картина гемофилии у ребенка усиливается с увеличением у него кровоизлияний от падений и травм. У женщин, больных нейрофиброматозом I типа, резко усиливается рост нейрофибром при беременности.

Генетическая гетерогенность. Понятие генетической гетерогенности означает, что клиническая форма генной болезни может быть обусловлена мутациями в разных локусах или разными мутациями в одном локусе (множественные аллели). Фактически это разные нозологические формы с этиологической точки зрения, объединенные в связи с клиническим сходством фенотипа.

Генетическую гетерогенность наследственных болезней впервые подметил (и ввел этот термин) С.Н. Давиденков в 30-х годах. Некоторые высказывания о генетической гетерогенности болезней в 50-х годах принадлежат ряду авторов. В 60-х годах В. МакКьюсик сформулировал принцип изучения болезней с точки зрения их генетической гетерогенности. Этот принцип оказался чрезвычайно полезным для изучения нозологии генных болезней и их фенотипических различий.

Явление генетической гетерогенности носит общий характер, его уже можно назвать правилом, поскольку оно распространяется на все белки организма, не только на патологические, но и на нормальные варианты. С молекулярно-генетической и биохимико-генетической точек зрения вполне объяснимо, что различные

патологические гены могут иметь примерно одинаковый фенотип при клинической оценке. Конечный эффект поломки какого-либо процесса на клиническом уровне может быть обусловлен наследственным нарушением синтеза разных белков или разных вариантов одного и того же белка.

Выяснение степени генетической гетерогенности при любой наследственной болезни проходит через все этапы: описание проявлений на клиническом уровне, изучение типа наследования и локализации гена, выяснение первичного биохимического дефекта, установление молекулярной сущности мутации на уровне ДНК. Генетическая гетерогенность, обусловленная мутациями в разных локусах, - межлокусная гетерогенность - отчетливо видна на примере синдрома Элерса-Данло (10 форм), нейрофиброматоза (по меньшей мере 6 форм), гликогенозов (более 10 форм), гипертрофической кардиомиопатии (11 форм) витамин D-резистентного рахита и т.д. Гетерогенность в упомянутых формах прослеживается даже при применении клинико-генеалогического метода. В этих группах имеются и аутосомно-доминантные, и аутосомно-рецессивные, и сцепленные с Х-хромосомой варианты болезней, т.е. мутации в локусах, расположенных в разных хромосомах.

Источником генетической гетерогенности в том же локусе - внутрилокусной гетерогенности - могут быть множественный аллелизм и генетические компаунды. Разные мутантные аллели могут проявляться фенотипически неодинаково (например, разные β-талассемии, некоторые мукополисахаридозы).

Генетические компаунды, иногда неправильно называемые двойными гетерозиготами, - это сочетание двух разных патологических аллелей одного локуса у индивида. Фенотипы генетических компаундов отличаются от гомозиготных форм по обоим унаследованным аллелям (например, фенотип при гемоглобинопатии HbSC отличается от фенотипов обеих мутантных гомозигот - HbSS и НbСС).

Для некоторых групп болезней генетическая гетерогенность проявляется и на межлокусном, и на внутрилокусном уровнях (мукополисахаридозы, гликогенозы).

Расшифровка гетерогенности генных болезней интенсивно продолжается одновременно в клиническом и генетическом направлениях. Общая задача сводится к выявлению корреляции между генотипом и фенотипом.

Анализ фенотипа (клинической картины болезни) - первый этап в расшифровке генетической гетерогенности. Чем точнее изучен фенотип, тем больше возможностей в открытии новых

форм болезней, в разделении изучаемой формы на несколько нозологических единиц.

С помощью классических клинических методов открыто несколько форм нервно-мышечных дистрофий, наследственных форм карликовости. Клинико-биохимическими методами разделены наследственные несфероцитарные анемии, гемоглобинопатии, гликогенозы. Иммунологическими методами дифференцированы первичные иммунодефицитные состояния. По результатам клинико-физиологических исследований описана гетерогенность гемофилии, цветовой слепоты.

Все перечисленные методы с некоторыми усовершенствованиями в параклиническом плане и сейчас применяются для расшифровки природы наследственных болезней.

Анализ фенотипа не должен ограничиваться организменным уровнем. Перспективное направление - изучение клеточного уровня, т.е. исследование клеток в культуре ткани (клеточная гибридизация, метаболическое кооперирование, физиологическая комплементация). Генетическая гетерогенность нескольких групп болезней была открыта с помощью методов культуры клеток (мукополисахаридозы, болезни репарации ДНК).

Генетические методы включают весь арсенал генетического анализа болезни от применения клинико-генеалогического метода до секвенирования гена. Накопление родословных по какомулибо заболеванию и их генетический анализ позволяют разделять ранее описанную одну болезнь на реально существующие формы, если в этой группе встречаются мутации с доминантным и рецессивным типами наследования. Так были разделены синдром Марфана (доминантное наследование) и гомоцистинурия (рецессивное наследование), имеющие сходную клиническую картину (высокий рост, подвывих хрусталика, деформация грудной клетки). Разные типы наследования обнаружены во многих гетерогенных группах болезней (синдром Элерса-Данло, мукополисахаридозы, витамин D-резистентный рахит, амиотрофия Шарко-Мари).

Изучение аллелизма рецессивных мутаций дало возможность установить гетерогенность наследственной глухоты (у глухих родителей рождаются нормальные дети). Возможности этого подхода в настоящее время уже ограничены.

Наиболее полную информацию о гетерогенности клинической формы болезни дает применение современных методов анализа генов человека. Отнесение гена к одной или разным группам сцеп-

ления, локализация гена, его структура, сущность мутаций позволяют однозначно идентифицировать нозологические формы.

Концепция генетической гетерогенности генных болезней открывает много возможностей в понимании сущности отдельных форм и причин их клинического полиморфизма, что крайне важно для практической медицины (правильная диагностика, выбор методов лечения, медико-генетическое консультирование). Если врач не принимает во внимание генетическую гетерогенность наследственных болезней, то дает неправильные или неоправданные советы и прогнозы.

Клиника и генетика некоторых генных болезней Нейрофиброматоз (болезнь Реклингхаузена)

Это тяжелая полисистемная болезнь с аутосомно-доминантным типом наследования. Наиболее тяжело поражается нервная система, поэтому болезнь считают неврологической. Термин «нейрофиброматоз» охватывает по меньшей мере две болезни: нейрофиброматоз I типа и нейрофиброматоз II типа, сначала считавшиеся двумя формами одного и того же заболевания (периферический нейрофиброматоз и центральный нейрофиброматоз). Это яркий пример генетической гетерогенности наследственных болезней. Ниже будет описан только нейрофиброматоз I типа.

Симптоматика нейрофиброматоза I типа разнообразна, в патологический процесс вовлекается несколько систем. Диагноз нейрофиброматоза I типа можно установить при наличии не менее двух из перечисленных ниже признаков, но при условии, что они не являются симптомами какой-либо другой болезни.

1. Светло-коричневые пигментные пятна (рис. 4.6). У детей их должно быть не менее 5, а диаметр пятен не менее 5 мм. У взрослых число пятен должно быть не менее 6, а диаметр пятен не менее 15 мм. Для выявления пятен необходимо хорошее освещение. Пигментные пятна появляются в детстве, их число увеличивается с возрастом. Они встречаются у 95% больных.

2. Решающий признак - две нейрофибромы любого типа и более или одна плексиформная нейрофиброма (по данным анамнеза или клинического обследования) (рис. 4.7). Нейрофибромы могут возникать в любом участке тела, захватывая кожные нервы, часто

Рис. 4.6. Типичные светло-коричневые пятна у молодого мужчины с нейрофиброматозом I типа.

Рис. 4.7. Многочисленные нейрофибромы разных размеров у мужчины с нейрофиброматозом I типа.

располагаются по ходу нервных стволов, иногда захватывают крупные нервы и нервные сплетения (плексиформные нейрофибромы). У одного больного могут быть тысячи нейрофибром, а их масса может достигать 15 кг и более, если своевременно не сделано их иссечение. У детей таких нейрофибром мало. Их число увеличивается с возрастом, особенно у женщин при беременности. К 30-летнему возрасту нейрофибромы отмечаются у 95% больных.

3. Множественные, похожие на веснушки пигментные пятна в подмышечной ямке (рис. 4.8), паховой области, на других участках тела со складками. Они обычно возникают в детстве, их число трудно определить. Пигментные пятна обнаруживают у 80% больных.

4. Костные изменения (дисплазия крыла клиновидной кости, врожденное искривление или утончение длинных трубчатых костей, ложный сустав). Дисплазия глазницы сочетается с плексиформной нейрофибромой глазницы (рис. 4.9).

5. Глиома зрительного нерва. Эта опухоль характерна для нейрофиброматоза I типа. С помощью компьютерной томографии (КТ)

Рис. 4.8. Мелкие пигментные пятна и одно крупное пятно в подмышечной области у женщины с нейрофиброматозом I типа. Видны также нейрофибромы на шее и грудной клетке.

Рис. 4.9. Плексиформная орбитальная нейрофиброма у ребенка.

и магнитно-резонансной томографии (МРТ) обнаруживается утолщение зрительного нерва.

6. Узелки Лиша (два и более) на радужной оболочке. Узелки представляют собой гамартомные новообразования и не влияют на зрение. После полового созревания узелки Лиша наблюдаются практически у всех больных. Для обнаружения узелков глаз осматривают с помощью щелевой лампы.

7. Нейрофиброматоз I типа по приведенным выше критериям у родственника I степени родства (родитель, сибс, потомок). Нейрофиброматоз I типа относится к полностью пенетрантным аутосомно-доминантным болезням, поэтому нейрофиброматоз I типа у родственника можно использовать как диагностический критерий.

Течение заболевания прогрессирующее, с очень большим размахом клинической картины. Наряду с описанными выше симптомами (они либо врожденные, либо зависят от возраста) у 20-30% детей наблюдаются когнитивные нарушения (трудности в обуче-

нии). Наиболее опасными проявлениями становятся опухоли иногда из-за злокачественности, иногда из-за места расположения (черепные нервы, малый таз, ЖКТ). Неблагоприятное течение нейрофиброматоза I типа отмечается у 30% больных.

Наряду с основными симптомами у больных нейрофиброматозом часто встречаются осложнения: низкий рост у 25-35% пациентов, плексиформные нейрофибромы у 20%, сколиоз у 12-20%, головные боли у 20%, глиома зрительного нерва у 7%. К более редким осложнениям нейрофиброматоза I типа относятся эпилепсия у 1-2% пациентов, гидроцефалия у 2%, псевдоартроз у 3%, стеноз почечной артерии у 1-2%, феохромоцитома менее чем у 1%.

Патогенез заболевания неясен, поскольку трудно объединить разнообразнейшие проявления: пигментные пятна, костные изменения, когнитивные нарушения и т.д. Осложнения могут возникать в любой системе организма, в состав которой входят ткани, происходящие из эктодермы, мезодермы и нервной трубки. Фенотипические проявления нейрофиброматоза I типа значительно различаются даже у членов одной семьи.

Больные нейрофиброматозом I типа встречаются в практике врачей многих специальностей. Пациенты обращаются в первую очередь к дерматологам с жалобами на косметический дефект в виде пигментных пятен и нейрофибром. Наиболее часто больные нейрофиброматозом I типа являются пациентами невропатологов и нейрохирургов. Определенная часть таких больных лечится у хирургов и ортопедов.

Генетика нейрофиброматоза I типа на генеалогическом уровне была ясна уже в начале прошлого столетия. В последние годы она изучена до уровня гена. Локус нейрофиброматоза I типа расположен в коротком плече хромосомы 17q11.2. Величина гена 350 000 пар оснований, в нем 59 экзонов. Ген полностью секвенирован. Он относится к группе генов-супрессоров опухолей, чем и объясняются его опухолевые эффекты. Обнаружено более 100 типов мутаций (транслокации, делеции, вставки, точковые замены). Однако корреляция клинической картины с типом мутаций еще не установлена. Первичный продукт гена назван нейрофибромином.

Частота нейрофиброматоза I типа равна примерно 1:3500-4000 новорожденных, одинакова у обоих полов, у всех рас и этнических групп. Аутосомно-доминантный тип наследования не нарушается ни в одной популяции. Доля спорадических случаев составляет 50-70%. Частота мутаций по этому гену высокая: 1 мутация на 10 000 гамет на поколение.

Миотоническая дистрофия

Синонимы: болезнь Штайнерта, дистрофическая миотония. Миотоническая дистрофия - аутосомно-доминантное многосистемное заболевание с сильно вариабельной экспрессией гена, обусловливающей клинический полиморфизм по началу заболевания и тяжести течения. Главные клинические проявления: миотония, мышечная слабость, катаракты, аритмии сердца, облысение со лба, нарушенная толерантность к глюкозе, умственная отсталость. Мышечные судороги особенно выражены в руках, челюстях, языке (в виде фибрилляции). Одновременно постепенно усиливается мышечная слабость в связи с дегенерацией отечных мышечных клеток и атрофией волокон. Миотония и мышечная слабость у пациентов сочетаются с нарушением речи и глотания. Начальные признаки миотонической дистрофии различны. Миотония сначала выявляется только при специальном тестировании. Мышечные подергивания и слабость обычно асимметричны. В первую очередь в патологический процесс вовлекаются лицевые и височные мышцы (миотоническое лицо), затем шейные, плечевые, бедренные мышцы в направлении от проксимальных к дистальным отделам (рис. 4.10, 4.11).

Рис. 4.10. Врожденная форма миотонической дистрофии (мышечная гипотония, амимичное лицо, рот треугольной формы - миотоническое лицо).

Рис. 4.11. Взрослая пациентка с миотонической дистрофией (птоз, слабость лицевых мышц, атрофия жевательных мышц).

Наряду с нервно-мышечными симптомами при миотонической дистрофии отмечаются катаракта (очень ранний симптом), гипогонадизм (атрофия семенников), аменорея, дисменорея, кисты яичника, облысение со лба, изменения проводимости сердца с аритмией, абдоминальные симптомы (на почве холелитиаза), прогрессирующая умственная отсталость.

Тяжесть клинических проявлений очень сильно различается даже в пределах одной семьи.

Начало миотонической дистрофии возможно от пренатального периода до возраста 50-60 лет. Различают 4 формы по возрастному пику начала заболевания: врожденную, юношескую, классическую (20-30 лет) и минимальную (50-60 лет). Это объясняется различиями в числе тринуклеотидных повторов в локусе миотонической дистрофии (см. ниже).

Смерть при миотонической дистрофии наступает в возрасте 50-60 лет (при классической форме) вследствие пневмонии, сердечных осложнений или других интеркуррентных заболеваний.

Частота болезни может различаться в этносах и популяциях. Эффект родоначальника описан у канадцев французского происхождения. В Израиле распространенность болезни в среднем равна 1:6369 с различиями между общинами: у евреев-ашкенази 1:17 544, у евреев-сефардов 1:5000, у евреев-йеменитов 1:2114. Обобщенно распространенность миотонической дистрофии можно оценить как

1:7500-1:10 000.

Генетика миотонической дистрофии хорошо изучена на генеалогическом, формально-генетическом и молекулярно-генетическом уровнях. У пациентов всех стран обнаружена одна и та же мутация в гене протеинкиназы мышечной дистрофии (символ гена DM-PK), локализованном в хромосоме 19q13.3. Суть мутации - экспансия (увеличение числа) нестабильных СTG -повторов в 3"- нетранслируемой области гена. В норме число СTG -повторов колеблется от 5 до 30. При миотонической дистрофии этот показатель значительно увеличивается и составляет 50-2500 и более. Обнаружена корреляция между тяжестью и числом тринуклеотидных повторов. Чем больше повторов, тем раньше начинается заболевание и тяжелее протекает болезнь. Клиническая картина у гомозигот более тяжелая.

Во многих семьях с миотонической дистрофией в нескольких поколениях отмечается антиципация, т.е. более тяжелая манифестация болезни и в более молодом возрасте в каждом последующем поколении. Этот признак описан для миотонической дист-

рофии давно и рассматривался в 40-х годах как статистический артефакт. Однако сведения о молекулярном дефекте свидетельствуют о возможности увеличения числа триплетов в поколениях.

Описаны семьи с более чем тремя поколениями с миотонической дистрофией: в 1-м поколении - только катаракты, во 2-м поколении - умеренная слабость мышц, в 3-м поколении - врожденная форма.

При миотонической дистрофии выражен импринтинг. Пациенты, рожденные от больных матерей, имеют более тяжелую форму болезни с более ранним началом, чем пациенты, рожденные от больных отцов. Врожденная форма миотонической дистрофии наблюдается только у детей от больных матерей. Механизм импринтинга выяснен: экспансия триплетов происходит в мейозе у женщин, а при сперматогенезе она отсутствует.

Уменьшение длины мутантного повтора (почти до нормы) у потомков с легкой клинической картиной или бессимптомным заболеванием наблюдается при передаче гена от отца. Одним из объяснений этого может быть селекция против длинных аллелей в мужском гаметогенезе.

В некоторых семьях с миотонической дистрофией обнаружена нормальная длина тринуклеотидного сегмента гена. Это можно объяснить тем, что, во-первых, точковая мутация в гене миотонинпротеинкиназы может нарушать транскрипцию/трансляцию или стабильность мРНК, т.е. прерывать синтез этого фермента, что и вызывает миотоническую дистрофию. Во-вторых, имеются доказательства локусной генетической гетерогенности миотонической дистрофии. Был обнаружен второй локус классического дистального фенотипа миотонической дистрофии, картированный на хромосоме 3q.

Семейная гиперхолестеринемия

Эта генетически гетерогенная аутосомно-доминантная болезнь клинически выражается в чрезвычайно высокой гиперхолестеринемии. Следовательно, клинически это единая нозологическая форма. Заболевание связано с наследованием мутантных генов, кодирующих рецептор ЛПНП.

В настоящее время идентифицировано 4 класса мутаций рецептора ЛПНП. В результате этих мутаций нарушаются синтез,

Рис. 4.12. Биосинтез холестерина и типы мутаций, приводящих к гиперхолестеринемии.

ГМГ-КоА - β-гидрокси-β-метилглютарил-коэнзим А; АХАТ - ацилхолестеролацилтрансфераза.

транспорт, связывание и кластеризация ЛПНП в клетке (рис. 4.12). Мутации 1-го класса делают соответствующие аллели «недействительными», что выражается в полном отсутствии иммунологически обнаруживаемых рецепторов. При мутантных аллелях 2-го класса нарушается транспорт любых синтезируемых рецепторов ЛПНП. Мутантные аллели 3-го класса вызывают образование функционально дефектных рецепторов, не способных связывать ЛПНП. При мутациях в аллелях 4-го класса формируются рецепторы, во всех отношениях нормальные, но они не могут собираться в группы (кластеризоваться) в окаймленных ямках, что препятствует их втягиванию в клетку (интернализация) после связывания ЛПНП.

Таким образом, семейная гиперхолестеринемия - наглядный пример генетической гетерогенности наследственной патологии. Более того, по каждому классу мутаций, которые фактически являются отдельными нозологическими формами с генетической точки зрения (разная этиология), обнаружены уже десятки мутантных аллелей с патологическим действием.

Клиническая картина полной (гомозиготной) формы семейной гиперхолестеринемии включает необычно высокую гиперхолестеринемию и появление уже в детском возрасте ксантом на коже, на сухожилиях. Возникает липоидная дуга на роговице. В период полового созревания формируются атероматозное поражение устья аорты, а также стеноз венечных артерий сердца, что проявляется систолическим шумом на аорте и ангиографически определяемым сужением корня аорты и стенозом коронарных артерий. Клинически развивается типичная картина ишемической болезни сердца. До применения современных методов лечения пациенты с семейной гиперхолестеринемией внезапно умирали в возрасте до 30 лет в связи с острой коронарной недостаточностью. Патологоанатомически обнаруживается массивный атероматоз аортального клапана и восходящей части дуги аорты. В крупных артериях наблюдаются сходные, но менее выраженные изменения.

Тяжесть клинической картины и возраст, в котором развивается болезнь, определяются состоянием рецепторов ЛПНП. По этому биохимическому признаку всех больных можно разделить на рецепторнегативных и рецептордефицитных. Наиболее ранняя форма ишемической болезни сердца отмечается у рецепторнегативных гомозигот. В возрасте до 10 лет у 65% из них развивается ишемическая болезнь сердца, 20% больных умирают в возрасте до 25 лет. У рецептордефицитных гомозигот ишемическая болезнь сердца развивается после 10 лет, а к 25 годам умирают 4% больных.

Поражаемость атеросклерозом и ишемической болезнью сердца лиц обоего пола при гомозиготной семейной гиперхолестеринемии одинакова.

Гетерозиготная форма семейной гиперхолестеринемии часто остается невыявленной до взрослого состояния, пока не развивается сердечно-сосудистая недостаточность. У таких больных отмечаются гиперхолестеринемия, липоидная дуга на роговице, ксантелазмы или холестериновые отложения в коже (рис. 4.13, 4.14), ксантомы сухожилий (тыльная поверхность кисти, локтевой сустав, пяточные и коленные сухожилия). К 50 годам у 50% мужчин - гетерозигот по семейной гиперхолестеринемии развивается ишемическая болезнь сердца (на 20 лет раньше, чем в популяции). У женщин - гетерозигот по семейной гиперхолестеринемии первые признаки ишемической болезни сердца появляются на 9-10 лет раньше, чем у мужчин.

Лечение гомозиготных больных семейной гиперхолестеринемией - необычайно трудная задача. Диета и лекарственные пре-

Рис. 4.13. Липоидная дуга на роговице и ксантелазмы у 47- летнего мужчины с гетерозиготной формой гиперхолестеринемии.

Рис. 4.14. Множественные ксантелазмы на ногах у мужчины с гомозиготной формой семейной гиперхолестеринемии.

параты неэффективны. Эффективной мерой может быть плазмаферез с двухнедельным интервалом. Более радикальная мера - пересадка печени.

При гетерозиготных формах семейной гиперхолестеринемии применяют лекарственную терапию, направленную на снижение уровня холестерина, исключение факторов риска ишемической болезни сердца (особенно курения), позже выполняют шунтирование.

Распространенность обеих форм семейной гиперхолестеринемии составляет в большинстве популяций 0,2%. В основном наблюдается гетерозиготная форма. Частота мутантных генов по всем 4-м классам рецепторов ЛПНП равна 1:500, а гомозиготная форма встречается с частотой 1:250 000.

Синдром Марфана

Синдром Марфана - наследственная доминантная болезнь соединительной ткани. Синдром клинически идентифицировал В. Марфан в 1886 г. Причиной синдрома Марфана являются мутации в гене фибриллина (локализация в хромосоме 15q21). Уже выявлено несколько типов мутаций (в основном миссенс), ведущих к нарушению синтеза фибриллина. Обнаружение связи гена фибриллина с синдромом Марфана дает возможность проводить молекулярно-ге-

нетическую диагностику, в том числе пренатальную. Симптоматика синдрома Марфана многосистемная и разнообразная: от легких форм, трудноотличимых от нормы, до инвалидизирующего течения.

Наиболее специфичными для синдрома Марфана являются нарушения скелета, вывих хрусталика, сердечно-сосудистые изменения, эктазия твердой мозговой оболочки.

1. Мышечно-скелетная система: арахнодактилия, долихостеномелия, высокий рост, длинные конечности, деформация позвоночника (сколиоз, грудной лордоз, гиперкифоз), деформация передней стенки грудной клетки (вдавленная грудь, «куриная» грудь или оба варианта), ненормальная подвижность суставов (гиперподвижность, врожденные контрактуры или оба варианта), плоская стопа, высокое арковидное нёбо, недоразвитие вертлужной впадины, мышечная гипотония (рис. 4.15-4.17).

2. Глаза: вывих хрусталика, миопия, отслоение сетчатки, большая роговица, удлиненная ось глазного яблока, уплощение роговицы.

3. Сердечно-сосудистая система: аортальная регургитация, аневризма восходящей части аорты, расслоение аорты, митральная ре-

Рис. 4.15. Два брата. Слева - нормальный мальчик 10 лет. Справа 8-летний мальчик с синдромом Марфана (подвывих хрусталика, в связи с чем ребенок в очках, высокий рост, отсутствие подкожной клетчатки, сколиоз, деформация грудной клетки).

Рис. 4.16. Кисти и стопы в норме (слева) и при синдроме Марфана (справа).

Рис. 4.17. Диагностические критерии арахнодактилии при синдроме Марфана.

гургитация, застойные сердечные нарушения, пролапс митрального клапана, кальцификация митрального отверстия, аритмия.

4. Наружные покровы: паховые грыжи, атрофические стрии.

5. Легочная система: спонтанный пневмоторакс.

6. Нервная система: эктазия твердой мозговой оболочки, включая пояснично-крестцовое менингоцеле, аномалии развития нервной системы.

Диагностические критерии синдрома Марфана должны строго учитываться, поскольку ряд других врожденных дисплазий соединительной ткани (наследственной или еще не выясненной природы) могут быть приняты за синдром Марфана.

При несомненном синдроме Марфана у родственника I степени родства этот диагноз можно установить у пробанда, имеющего проявления болезни в двух системах (органах) и более. Наиболее специфичными проявлениями для диагностики считаются вывих хрусталика, расширение аорты, расслоение аорты, эктазия твердой мозговой оболочки. При отсутствии болезни у родственников I степени родства диагноз синдрома Марфана устанавливают при обнаружении у пробанда нарушений скелета и вовлечении в патологический процесс по меньшей мере двух других систем с наиболее специфическими проявлениями (глаза, скелет, сердце) в одной из них.

При синдроме Марфана ростовые скачки и закрытие зон роста скелета наблюдаются на 2,4 года раньше у лиц мужского пола и на 2,2 года раньше у лиц женского пола. Рост взрослых мужчин равен в среднем 191 см, женщин - 175 см.

Частота синдрома Марфана в популяции равна 1:10 000- 1:15 000. Популяционных и этнических различий в частоте и клинической картине болезни не отмечено.

Синдром Марфана - типичная аутосомно-доминантная болезнь, хорошо изученная в клинико-генетическом плане. Клинический полиморфизм выражен очень ярко, но его причины неясны. Разницы в клинической картине случаев, унаследованных от больных родителей, и спорадических случаев нет. С увеличением возраста отца (особенно после 35 лет) повышается вероятность рождения ребенка с синдромом Марфана.

Синдром Элерса-Данло

Синдром Элерса-Данло - гетерогенная наследственная болезнь соединительной ткани с разными типами наследования. Частичное клиническое описание этого синдрома впервые было сделано еще в 1657 г. голландским хирургом Д. ван Мекреном с зарисовкой внешнего вида больного. Первая документальная фотография (больной позировал, сильно растянув кожу на груди) относится к 1880 г. (рис. 4.18). В России синдром подробно описал А.Н. Черногубов (1891), назвав его генерализованным нарушением соединительной ткани. Однако он не продолжил этих наблюдений, а за границей был опубликован только реферат его работы. Позже этот синдром был описан Э. Элерсом (1901) и Х.А. Данло (1908) и назван по имени этих ученых.

Синдром Элерса-Данло проявляется врожденной гиперрастяжимостью соединительной ткани в связи с нарушениями синтеза коллагена, обусловленными мутациями в разных генах коллагена. Клинически, биохимически, молекулярно-генетически идентифицировано 10 типов синдрома Элерса-Данло, которые с клинико-генетической точки зрения

Рис. 4.18. Фотография больного с синдромом Элерса-Данло (3-й тип) с выставки (1885).

Рис. 4.19. Повышенная растяжимость кожи лица, рубцы на лбу.

Рис. 4.20. Повышенная растяжимость кожи под ключицей.

Кожа: сверхрастяжимость (щеки, под наружными концами ключиц, локти, колени), бархатистость, хрупкость, кровоточивость, темно-коричневые веснушки (более 20), рубцы (множественные, типа папиросной бумаги, келоидные), стрии в области поясницы, просвечивающие вены, расхождение послеоперационных швов (рис. 4.19, 4.20).

Суставы: пассивное разгибание мизинца на 90° и более, приведение большого пальца кисти к предплечью, переразгибание локтевого сустава на 10° и более, переразгибание коленного сустава на 10° и более, свободное касание ладонями пола при несогнутых коленях, переразгибание межфаланговых, запястных, голеностопных и других суставов, привычный вывих суставов, плоскостопие (рис. 4.21,

Рис. 4.21. Переразгибание V пальца.

3. Глаза: птоз, избыточное развитие периорбитальной клетчатки, отслойка сетчатки, остатки эпиканта, разрыв глазного яблока.

4. Уши: сверхрастяжимость.

5. Зубы: частичная адентия, сверхкомплектные зубы, опалесцирующая эмаль, пародонтоз, множественный кариес.

6. Грудная клетка: сколиоз, кифоз, лордоз, плоская спина, вдавление грудины.

7. Живот: грыжи (пупочная, белой линии, паховая, диафрагмальная), спонтанная перфорация кишечника.

8. Конечности: варикозные вены, подкожные подвижные узелки на голенях, плоскостопие.

9. Сердце: пролапс митрального клапана, аритмии, вегетососудистая дистония.

10. Внутренние органы: птоз желудка, почек и матки.

11. Мозг: аневризмы сосудов мозга, субарахноидальное кровоизлияние.

12. Стремительные роды. Как видно из перечня симптомов,

при синдроме Элерса-Данло имеются нарушения (первичные или вторичные) во всех системах организма. Наиболее важными диагностическими признаками являются гиперэластичность кожи; подкожные узелки (сферулы), легче прощупываемые на передней поверхности голени; переразгибание суставов; повышенная ранимость тканей; симптомы геморрагического диатеза; пролапс митрального клапана.

Клиническая картина разных типов синдрома Элерса-Данло перекрывается почти по всем симптомам. Для диф-

Рис. 4.22. Переразгибание коленного сустава. Рубцы в области коленных суставов.

ференциальной диагностики учитывают сочетания выраженности симптомов и осложнений. Для этого нужен опыт лечения больных с врожденными нарушениями соединительной ткани. В табл. 4.2 приведены главные диагностические критерии наиболее часто встречающихся типов синдрома Элерса-Данло. Типы с 5-го по 10-й встречаются очень редко и в табл. 4.2 не приведены. Наиболее «тяжелые» типы - 1-й и 4-й; «легкий» 2-й тип трудно отличить от врожденной дисплазии соединительной ткани.

Генетику синдрома Элерса-Данло нужно рассматривать раздельно для каждого из 10 типов. Из них аутосомно-доминантно наследуются 1-4-й, 7-й и 8-й, аутосомно-рецессивно - 6-й, Х-сцепленно - 5-й и 9-й типы. Для 10-го типа закономерность наследования не установлена, поскольку он встречается крайне редко.

Синдром Элерса-Данло - типичный пример разнолокусной гетерогенности. Все локусы, мутации в которых вызывают синдром, имеют отношение к синтезу белков волокнистых элементов соединительной ткани (главным образом коллагена). Коллагеновые волокна имеют неправильную форму и расположены неупорядоченно (рис. 4.23).

Синдром Элерса-Данло мало отражается на репродуктивной функции, хотя у больных снижено число потомков. Имеются изо-

Таблица 4.2. Сочетание симптомов при разных типах синдрома Элерса- Данло (с аутосомно-доминантным типом исследования)

ляты с выраженным эффектом родоначальника на протяжении нескольких поколений, в которых больные с синдромом 1-го типа составляют 10% всего населения.

Рис. 4.23. Структура пучка коллагеновых волокон при синдроме Элерса-Данло и в норме (правый нижний угол). У больных волокна неправильной формы, разных размеров и расположены неупорядоченно.

Фенилкетонурия

Классическая фенилкетонурия - аутосомно-рецессивная болезнь аминокислотного обмена. Фенилкетонурия клинически выделена в самостоятельную форму А. Фелингом в 1934 г. Патологические проявления связаны с недостаточностью печеночного фермента фенилаланингидроксилазы. Мягкая форма фенилкетонурии и доброкачественная гиперфенилаланинемия обусловлены мутациями других генов, также затрагивающих обмен фенилаланина. С генетической точки зрения это самостоятельные формы.

Недостаточность фермента ведет к нарушению процесса гидроксилирования фенилаланина в тирозин. Вследствие этого происходят накопление фенилаланина в крови (фенилаланинемия), образование избыточного количества фенилпировиноградной кислоты, которая выделяется с мочой, нарушение формирования миелиновой оболочки вокруг аксонов в ЦНС.

Дети с фенилкетонурией рождаются здоровыми, но в первые месяцы в связи с поступлением фенилаланина с молоком матери развиваются клинические проявления: повышенная возбудимость, гиперрефлексия, повышенный тонус мышц, тремор, судорожные эпилептиформные припадки, характерный «мышиный» запах. Позже отмечают умственную отсталость, микроцефалию. Поскольку нарушение обмена фенилаланина ведет к снижению уровня тирозина, одно из фенотипических проявлений фенилкетонурии - снижение уровня или прекращение образования мелани-

Рис. 4.24. Больной фенилкетонурией. Слабая пигментация кожи, волос, радужной оболочки глаз; умеренная степень олигофрении.

на, поэтому уменьшена пигментация кожных покровов, волос, радужной оболочки глаз (рис. 4.24). Течение болезни прогредиентное. Без лечения умственная отсталость может достигать тяжелой степени.

Диагноз устанавливают на основании клинической картины и результатов биохимического исследования мочи (фенилпировиноградная кислота) или крови (фенилаланинемия).

Ранняя диагностика фенилкетонурии и профилактическое лечение (искусственное вскармливание) предупреждают развитие клинической картины болезни (см. главу 10).

Генетика фенилкетонурии хорошо изучена. Уже через год после клинического описания болезни Л. Пенроуз доказал аутосомно-рецессивный характер наследования.

Локус фенилкетонурии (фенилаланингидроксилазы) расположен в длинном плече хромосомы 12 (12q22-24). Ген секвенирован. Для большинства семей возможны молекулярно-генетическая пренатальная диагностика и выявление гетерозигот.

Популяционная генетика фенилкетонурии, как и большинства аутосомно-рецессивных болезней, сложная. Частота фенилкетонурии в большинстве европейских стран в среднем составляет, по-видимому, 1:10 000 новорожденных. Однако по этому показателю имеются значительные различия между популяциями: 1:2600 в Турции, 1:4500 в Ирландии, 1:6000 в Белоруссии, 1:16 000 в Китае, 1:30 000 в Швеции, 1:119 000 в Японии. Частота гетерозигот в большинстве европейских популяций составляет 1:100. Механизмы накопления гетерозигот в популяциях неизвестны. Вероятно, это обусловлено селективным преимуществом гетерозигот, потому что гомозиготы, т.е. больные, без лечения ранее не оставляли потомства, а доказательств повышенного мутационного процесса в соответствующем локусе нет.

Муковисцидоз

Синоним: кистозный фиброз. Это аутосомно-рецессивная болезнь, в основе патогенеза которой лежит нарушение транспорта ионов хлора и натрия через клеточные мембраны. Ген муковисцидоза детерминирует синтез белка, называемого муковисцидозным трансмембранным регулятором проводимости.

Патогенез болезни обусловлен тем, что при отсутствии синтеза первичного продукта гена (трансмембранного регулятора) нарушается транспорт хлоридов в эпителиальных клетках. Это приводит к избыточному выведению хлоридов. Следствием становится гиперсекреция густой слизи в клетках эндокринной части поджелудочной железы, эпителии бронхов, слизистой оболочке ЖКТ. Выводные протоки поджелудочной железы закупориваются, слизь не выводится, образуются кисты (отсюда второе название муковисцидоза - кистозный фиброз) (рис. 4.25). Ферменты поджелудочной железы не поступают в просвет кишечника. Гиперпродукция слизи в бронхиальном дереве ведет к закупорке мелких бронхов и последующему присоединению инфекции (рис. 4.26). Подобные процессы развиваются в придаточных пазухах, в канальцах семенников. В потовой жидкости повышена концентрация ионов натрия и хлора, это основной диагностический лабораторный признак.

Клинически болезнь проявляется в 4 формах (иногда в одной и той же родословной по нескольку форм) с большим клиническим полиморфизмом - от врожденных состояний до легких форм у взрослых.

1. Мекониевый илеус новорожденных - врожденная форма болезни с избыточным заполнением кишечника густым меконием к моменту рождения. В первые дни внеутробной жизни болезнь про-

Рис. 4.25. Патогистологическая картина поджелудочной железы (кисты и расширенные протоки).

Рис. 4.26. Патогистологическая картина легкого при муковисцидозе (бронхоэктазы со слизистым воспалительным экссудатом в просвете).

является признаками полной кишечной непроходимости, которая трудно разрешается без оперативного вмешательства. Врожденная форма встречается редко - не более 1% всех случаев.

2. Кишечная форма начинается в раннем детском возрасте, часто после перевода ребенка на искусственное вскармливание из-за недостаточности панкреатических ферментов. Нарушение пищеварения ведет к сниженному питанию, отставанию в развитии, обильному зловонному стулу, светлому, с большим количеством жира. Живот у ребенка всегда вздут. Со временем в патологический процесс вовлекается печень (жировая инфильтрация, холестатический гепатит, цирроз). Частота кишечной формы составляет 5-10% всех больных муковисцидозом.

3. Бронхолегочная форма обусловлена гиперпродукцией вязкого секрета в бронхолегочной системе. Первые клинические признаки появляются на фоне острой респираторной инфекции. Вязкий секрет приводит к обструктивному синдрому, присоединению вторичной инфекции. Рецидивирующий хронический инфекционно-воспалительный процесс осложняется гнойно-обструктивным бронхитом, тяжелыми пневмониями, возникающими несколько раз в год. К вторичным изменениям относятся бронхоэктазы, эмфизема, пневмосклероз, легочное сердце (рис. 4.27). В бронхиальном содержимом в основном выявляются синегнойная палочка, золотистый стафилококк и гемофильная палочка, нередко в ассоциации. Флора часто устойчива к антибиотикам. Дети умирают от тяжелой дыхательной и сердечной недостаточности. Бронхолегочная форма встречается у 15-20% всех больных муковисцидозом.

4. Смешанная (легочно-кишечная) форма - наиболее распространенная (65-75% всех больных муковисцидозом). При этом варианте клинической картины отмечается сочетание кишечных и

Рис. 4.27. Муковисцидоз. Легкое на аутопсии (бронхоэктазы и пневмосклероз).

бронхолегочных симптомов с разной выраженностью то одних, то других.

Прогноз при муковисцидозе всегда серьезный. Требуются пристальное внимание со стороны врача и большое терпение со стороны пациента (или родственников). Почти 50 лет назад, когда был описан муковисцидоз, больные умирали в первые годы жизни. В настоящее время благодаря эффективной антибиотикотерапии, регулярному лаважу бронхолегочной системы, систематическому применению пищеварительных ферментов продолжительность жизни больных в среднем 30 лет.

Не все мутации в гене муковисцидоза приводят к соответствующей клинической картине. Очевидно, что многие мутации нейтральны, как и по ряду других генов (глобины, рецептор ЛПНП и др.). Вместе с тем установлено, что более 10 мутаций, не приводящих к клинической картине муковисцидоза, способствуют развитию диссеминированных бронхоэктазов неизвестной природы, цирротических процессов в печени. Возможна также связь с эмфиземой легких. Гетерозиготность по патологическим мутациям встречается в 2 раза чаще у больных хроническим панкреатитом.

Диагностика муковисцидоза основана на клинической картине, результатах биохимического определения ионов натрия и хлора в поте (натрий более 70 ммоль/л, хлор 60 ммоль/л). В затруднительных случаях используют молекулярно-генетическую технологию. Для просеивающей преклинической диагностики муковисцидоза лучший метод - измерение уровня иммуно-реактивного трипсина в каплях высушенной на фильтровальной бумаге крови, которое позволяет судить об активности трипсиногена. Разработаны специальные наборы для такой диагностики. Однако по поводу массовых обследований на муковисцидоз есть две точки зрения: проводить в 1-й месяц жизни и не проводить совсем. Вторая точ-

ка зрения аргументируется тем, что раннее выявление муковисцидоза ничего не дает для больных. Лечение начинается по существу только при обострении болезни, которое легко распознается клинически. Очевидно, по этой причине массовых просеивающих программ для муковисцидоза нет ни в одной стране.

Генетика муковисцидоза (формальная, клиническая, молекулярная, популяционная) всесторонне изучена. Ген муковисцидоза локализован в хромосоме 7 (7q31-32), его размер составляет 250 000 пар оснований, ген включает 27 экзонов. Зрелая матричная РНК состоит из 6500 оснований, кодирует полипептидную цепь длиной 1480 аминокислотных остатков. Физиологическая роль и строение первичного белка (трансмембранного регулятора проводимости) хорошо изучены, что и позволило расшифровать многие стороны патогенеза муковисцидоза. Экспрессия гена ограничена главным образом эпителиальными клетками. Экспрессия проявляется в наибольшей степени в экзокринных железах (слюнных, поджелудочной и потовых), семенниках и кишечнике. В эпителии легких ген функционирует слабо, хотя дефект хлоридного транспорта там четко выражен.

В гене муковисцидоза обнаружено около 1000 мутаций, из них около 200-300 дают патологический эффект (миссенс, делеции, нонсенс, сдвиг рамки считывания, нарушения сплайсинга). Наиболее частая мутация (до 70% всех случаев) - делеция трех пар оснований, ведущая к отсутствию аминокислотного остатка в 508-м положении (отсюда название этой мутации: DF508) полипептидной цепи.

Географические и этнические различия в частоте муковисцидоза и вариантах мутаций гена муковисцидоза очень значительны. В Европе частота муковисцидоза составляет в среднем 1:2500 новорожденных. Муковисцидоз редко встречается в восточных популяциях и у африканского чернокожего населения (1:100 000). Причина таких популяционных различий неясна. Частота гетерозигот в Европе очень высока (до 5% населения), что можно объяснить селективным преимуществом гетерозигот. В чем это преимущество, еще не выяснено. Не исключено, что гетерозиготы по муковисцидозу устойчивы к туберкулезу. В ряде популяций описан эффект родоначальника как причина высокой концентрации мутантных аллелей.

Молекулярно-генетическая диагностика муковисцидоза и носительства соответствующего гена возможна для большинства мутаций на основе полимеразной цепной реакции (ПЦР). Прена-

тальная диагностика муковисцидоза вошла в широкую практику. Диагностическая панель праймеров для 15-86 мутаций (из 200- 300) позволяет распознавать 60-80% носителей мутаций среди населения европеоидной расы. В России такие лаборатории есть в Москве, Санкт-Петербурге, Томске.

Адреногенитальный синдром

Синонимы: врожденная вирилизирующая гиперплазия коры надпочечников; врожденная надпочечниковая гиперплазия; врожденная дисфункция коры надпочечников. Адреногенитальный синдром относится к группе наследственных нарушений биосинтеза стероидных гормонов. Как известно, процесс образования стероидов многоступенчатый. Каждая ступень катализируется соответствующим ферментом. Известны по меньшей мере 4 разновидности наследственных дефицитов ферментов, обеспечивающих синтез стероидов (21-гидроксилаза, 3-β-гидроксистероиддегидрогеназа, 11-β-гидроксилаза, 17-α-гидроксилаза), а также транспортного StAR-протеина, осуществляющего перенос холестерина на внутреннюю мембрану митохондрий, где начинается ферментативное превращение холестерина в стероиды. Все варианты этих наследственных нарушений наследуются по аутосомно-рецессивному типу.

Наиболее распространена форма адреногенитального синдрома (90-95% всех случаев), обусловленная дефицитом фермента 21-гидроксилазы (цитохром P450c21), катализирующего превращение прогестерона в дезоксикортикостерон и 17-гидроксипро- гестерона в 11-дезоксикортизол. Это заболевание очень разнообразно по клиническим проявлениям. Известны два классических клинических варианта этой болезни - сольтеряющая и простая вирильная формы.

Сольтеряющая форма характеризуется полным дефицитом фермента и проявляется в нарушении солевого обмена (дефицит минералокортикоидов). В патологический процесс вовлечена ренинальдостероновая система. Клиническая картина возникает в первые дни после рождения. У новорожденного отмечаются срыгивание, рвота, симптомы недостаточности периферического кровообращения, сонливость, потеря массы тела. Обезвоживание вызывает повышенную жажду, что проявляется активным сосанием. Био-

химическое исследование выявляет гиперкалиемию, гипонатриемию, ацидоз.

Простая вирильная форма сопровождается прогрессирующей вирилизацией, ускоренным соматическим развитием, повышенной экскрецией гормонов коры надпочечников. У новорожденных девочек при кариотипе 46,ХХ отмечается маскулинизация различной выраженности - от умеренной гипертрофии клитора (рис. 4.28) до полного срастания губно-мошоночных складок с формированием мошонки и пениса. Внутренние половые органы сформированы правильно по женскому типу. У мальчиков вирильная форма адреногенитального синдрома при рождении обычно не распознается (гениталии нормальные). Диагноз устанавливают лишь на 5-7-м году жизни при появлении первых признаков преждевременного полового развития.

Неклассическая форма дефицита 21-гидроксилазы, или поздняя форма, вызвана снижением активности фермента на 40-80% по сравнению с нормальными значениями и клинически проявляется только в подростковом возрасте. У девочек наблюдаются умеренное увеличение клитора, раннее развитие молочных желез, более раннее закрытие зон роста скелета, нарушение менструального цикла, гирсутизм. Симптомом избытка андрогенов у мальчиков может быть ускоренное закрытие зон роста костей. У детей обоего пола наиболее частым симптомом неклассической формы заболевания является раннее оволосение на лобке и под мышками (адренархе).

Рис. 4.28. Вирилизация наружных половых органов у девочки с адреногенитальным синдромом.

Латентная форма не имеет клинических проявлений, но в сыворотке крови умеренно повышен уровень предшественников кортизола. Некоторые авторы не выделяют такие состояния в отдельную форму болезни.

Средняя частота дефицита 21-гидроксилазы составляет 1:13 500 новорожденных (в Швеции 1:9800, в США 1:11 000, в Японии 1:18 000), а в некоторых изолированных популяциях она в 5- 10 раз выше. Хотя адреногенитальный синдром относят к группе заболеваний, подлежащих просеивающей диагностике у новорожденных, это не совсем оправдано. Ранняя постнатальная диагностика заболевания не помогает коррекции нарушений у девочек. Более целесообразно проведение пренатальной диагностики и пренатального лечения дефицита 21-гидроксилазы в семьях, где оба родителя гетерозиготны и, как правило, уже имеют больного ребенка. Это позволяет родителям решить вопрос о сохранении беременности. Если беременность решено сохранить, то проводят внутриутробную терапию глюкокортикостероидами (девочка избавляется от хирургической коррекции гениталий). У мальчиков своевременно диагностируется сольтеряющая форма, диагностика которой в постнатальном периоде часто задерживается.

Ген стероид-21-гидроксилазы (CYP21B) локализован в коротком плече хромосомы 6 (6р21.3), это часть гена цитохрома Р450. Его мутантные формы вызывают недостаточность 21-гидроксила- зы. При разных клинических формах адреногенитального синдрома, как правило, имеются свои спектры мутаций. Однако причины широкой вариабельности клинических симптомов адреногенитального синдрома полностью не ясны. Строгой корреляции между генотипом и фенотипом (сольтеряющая или простая вирильная форма) нет. Одни и те же мутации, идентифицированные на молекулярно-генетическом уровне, имеют разные клинические проявления. Так, было проведено ДНК-обследование более 200 больных с адреногенитальным синдромом с описанием степени вирилизации женских наружных половых органов; секреции андрогенов в ответ на стимуляцию адренокортикотропным гормоном (АКТГ); реакции на бессолевую диету путем оценки дефицита альдостерона и потери соли. Больные были разделены на 26 групп с полностью идентичными мутациями. Оказалось, что в половине групп фенотипические проявления и генотип не коррелируют.

Однако неклассическая форма дефицита 21-гидроксилазы в 90% случаев обусловлена двумя миссенс-мутациями в гене цитохрома Р450с21 (СУР21).

Среди причин клинического полиморфизма наряду с особенностями мутаций можно назвать также и модифицирующее влияние других генов. Так, тяжелая сольтеряющая форма адреногенитального синдрома ассоциируется с Аг системы HLA: A3, Bw47, DR7.

Миодистрофия Дюшенна-Беккера

Это одна из частых форм многочисленных наследственных нервномышечных заболеваний. Мышечные дистрофии характеризуются прогрессирующими дегенеративными изменениями в поперечно-полосатой мускулатуре без первичной патологии периферического мотонейрона.

Миодистрофия Дюшенна-Беккера вызвана мутацией в гене, ответственном за синтез белка дистрофина. Этот белок находится в большом количестве в области сарколеммы, поддерживая, повидимому, целостность мембраны (рис. 4.29). Структурные изменения в сарколемме приводят к дегенерации цитоплазматических компонентов, усиленному входу К + внутрь волокон, что вызывает гибель миофибрилл.

Рис. 4.29. Гистохимическая картина мышц в норме и при миопатии Дюшенна.

Рис. 4.30. Псевдогипертрофия икроножных мышц.

Генетически единая форма миодистрофии Дюшенна-Беккера клинически разделяется на миодистрофию Дюшенна и миодистрофию Беккера.

Миодистрофия Дюшенна встречается с частотой 3:10 000 живорожденных мальчиков. Генетически она относится к Х-сцепленным рецессивным летальным нарушениям. Болезнь проявляется рано. Первые симптомы появляются в возрасте до 2 лет: дети позднее начинают ходить, не умеют бегать и прыгать. Симптомы становятся выраженными в 2-3-летнем возрасте. Это изменения походки («утиная» походка), псевдогипертрофия икроножных мышц (рис. 4.30). Процесс атрофии мышц постепенно приобретает восходящее направление: мышцы бедра → тазовый пояс → плечевой пояс → руки. Наблюдается псевдогипертрофия не только икроножных мышц, но и ягодичных, дельтовидных, мышц живота, языка. У детей развиваются поясничньгй лордоз, крыловидность лопаток (рис. 4.31). Из наклоненного положения больные с трудом распрямляются, опираясь на колени (рис. 4.32).

Атрофический процесс развивается и в сердце (кардиомиопатия). Острая сердечная недостаточность - причина летальных исходов. Нарушается моторика ЖКТ. Обнаруживаются вторичные изменения в костной системе. Интеллект у больных детей снижен. Корреляции между тяжестью мышечного дефекта и степенью снижения интеллекта нет. На самой последней стадии атрофия (слабость) захватывает мышцы лица, глотки и дыхательные мышцы. Больные умирают на 2-3-м десятилетии жизни.

Из биохимических показателей для миодистрофии Дюшенна наиболее характерен резко повышенный (в 10-100 раз) уровень креатининфосфокиназы в сыворотке крови. Активность этого фермента повышена в первые дни внеутробной жизни и, возможно, даже во внутриутробном периоде.

При клинической картине миодистрофии Дюшенна у девочек следует исключить моносомию по Х-хромосоме (синдром Терне-

Рис. 4.31. Лордоз, псевдогипертрофия икроножных мышц, атрофия бедренных мышц.

Рис. 4.32. Трудности при распрямлении после наклона.

ра). Редкая возможность миодистрофии Дюшенна у девочек с кариотипом 46,ХХ не исключается из-за инактивации Х-хромосомы с нормальным аллелем во всех (или почти всех) клетках на ранних стадиях развития (16-32-клеточная бластоциста).

Гетерозиготные носительницы миодистрофии Дюшенна могут

иметь субклинические симптомы: увеличенные икроножные мышцы, повышенную утомляемость при физической нагрузке, изменения электромиограммы. Более или менее выраженные симпто-

мы миодистрофии Дюшенна отмечаются у 70% гетерозиготных носителей.

Миодистрофия Беккера - доброкачественная форма нервно-мышечных болезней. Частота миодистрофии Беккера у новорожденных мальчиков составляет 1:20 000. По клиническим симптомам миодистрофия Беккера напоминает миодистрофию Дюшенна, но в менее выраженной форме. Начало болезни не ранее 10-15 лет, течение мягкое, больные сохраняют работоспособность в возрасте 20-30 лет. Фертильность не снижена. Нарушения интеллекта и кардиомиопатии не отмечаются. Активность креатинфосфокиназы заметно повышена, но не в такой степени, как при миодистрофии Дюшенна.

Мягкая (или доброкачественная) форма миодистрофии Беккера объясняется тем, что, в отличие от миодистрофии Дюшенна, когда полностью прекращается синтез дистрофина, при миодистрофии Беккера синтез дистрофина детерминируется, но либо вырабатывается мало белка, либо продуцируется аномальный дистрофин.

Генетика миодистрофии Дюшенна и миодистрофии Беккера хорошо изучена (еще с 30-х годов). Это типичный пример Х-сцепленного рецессивного наследования. Ген дистрофина локализован в коротком плече Х-хромосомы, он уже клонирован и секвенирован. Это самый длинный ген из всех изученных. В нем более 2 ×10 6 пар оснований (более 60 интронов); длина матричной РНК 16 000 пар оснований. В связи с большой длиной в гене часто наблюдаются перестройки, ведущие к мутациям. Доля свежих мутаций среди всех случаев миодистрофии Дюшенна-Беккера составляет 30%. Поскольку ген секвенирован, то молекулярно-генетическая диагностика геми- и гетерозиготных состояний возможна почти во всех семьях.

Миодистрофия Дюшенна-Беккера в 60-70% случаев вызывается большими делециями гена дистрофина (по меньшей мере одного экзона). Дупликация больших сегментов обнаруживается у 10% пациентов. Остальные 30% случаев обусловлены точковыми мутациями (нуклеотидные замены и делеции одного нуклеотида). Сообщается также о случаях малых вставок и делеций (2-5 п.н.). Делеции в экзонах размером более 5 нуклеотидов встречаются крайне редко.

Синдром умственной отсталости с ломкой Х-хромосомой

Синоним: синдром Мартина-Белла. Ранее эту болезнь называли синдромом олигофрении с маркерной Х-хромосомой. Синдром Мартина-Белла - одна из наиболее часто встречающихся (после

Рис. 4.33. Лицо подростка с синдромом Мартина-Белла.

болезни Дауна) форм умственной отсталости. Популяционная частота заболевания составляет 1:2000- 1:5000 живорожденных. Больных мальчиков в 2-3 раза больше, чем девочек, мальчики болеют тяжелее.

Внешность больных неспецифична, но определенное диагностическое значение имеют удлиненное лицо, высокий выступающий лоб, макро- и долихоцефалия, гипоплазированная средняя часть лица (особенно в сравнении с выступающими и часто увеличенными щеками), выступающий подбородок (рис. 4.33). Нёбо обычно дугообразное, губы толстые, нижняя губа часто вывернута. Отмечаются также увеличенные оттопыренные ушные раковины, большие кисти и стопы. Одно из типичных проявлений синдрома - макроорхидизм. При рождении у детей яички нормальных размеров, но с наступлением пубертатного периода они существенно увеличиваются в результате избыточного роста соединительной ткани и накопления жидкости. Однако половая активность таких больных минимальна, к половой жизни способны единицы.

Возможны повышенная растяжимость кожных покровов, слабость связочного аппарата суставов (что приводит к самопроизвольным вывихам, обычно пальцев кисти), плоскостопие; у многих больных формируется пролапс митрального клапана. Все эти симптомы обусловлены врожденной дисплазией соединительной ткани.

Умственная отсталость, типичная для синдрома Мартина-Бел- ла, как правило, умеренная или выраженная, хотя у 10-15% больных обнаруживается глубокая олигофрения и еще у такого же процента больных - мягкая умственная отсталость. Большинство пациентов социально адаптированы, выполняют несложную физическую работу. Психологи оценивают их как контактных и доброжелательных. Лишь в тяжелых случаях таких больных приходится помещать в специализированные интернаты. Неврологические симптомы включают мышечную гипотонию и в отдельных случаях судороги.

Пороки развития и нарушения других органов сравнительно редки; это расщелины нёба, нистагм, страбизм, птоз, катаракта, кривошея в сочетании со сколиозом, кифоз, дефект межпредсердной перегородки.

Помимо определенного комплекса клинических аномалий, синдром Мартина-Белла сопровождается характерной цитогенетической картиной: ломкостью в дистальной части длинного плеча Х- хромосомы (в зоне Xq), что внешне напоминает «спутник» длинного плеча (рис. 4.34). Эта ломкость выявляется лишь при культивировании лимфоцитов в условиях дефицита фолиевой кислоты, поэтому для обнаружения ломкости нужно либо использовать культуральные среды, лишенные фолиевой кислоты, либо вводить в культуральную среду антагонисты фолиевой кислоты. Однако даже и при этих условиях ломкость Х-хромосомы выявляется не во всех клетках (до 60%).

Долго считали, что синдром наследуется по Х-сцепленному рецессивному типу. Однако в родословных отмечались случаи тяжелой болезни у женщин и легкой у мужчин. У женщин-гетерозигот отмечали некоторое снижение интеллекта, чаще оцениваемое как пограничная умственная отсталость. У некоторых из них в небольшом проценте клеток обнаруживали ломкую Х-хромосому. Таким образом, наследование синдрома Мартина-Белла не укладывалось в строгие рамки Х-сцепленного рецессивного наследования. Более того, в родословных отмечалась антиципация. Этиология этого заболевания была выяснена с помощью методов молекулярно-генетического анализа. Обнаружена экспансия не-

Рис. 4.34. Ломкая Х-хромосома при синдроме Мартина-Белла.

Слева - набор Х-хромосом женщины (одна хромосома ломкая); справа -

мужской набор (ломкая Х-хромосома).

стабильных тринуклеотидных повторов (CGG) в 5"-нетранслируе- мой области гена FMR-I (fragile mental retardation). В норме в этом гене число повторов варьирует от 6 до 42. Хромосомы, в которых имеется 50-200 повторов, считают премутацией. В следующем поколении число повторов может увеличиться (экспансия) до 1000 и более, что и обусловит выраженную клиническую картину, зависящую от числа повторов. Соответственно если женщина унаследовала большое число повторов, то она будет больной. Обнаружены еще два гена, мутации в которых обусловливают такую же клиническую картину, но эти гены встречаются редко.

Диагноз ставят на основании клинической картины и по результатам клинико-генеалогического и цитогенетического исследований. Наиболее точный метод - молекулярно-генетическая диагностика.

В настоящее время возможна пренатальная диагностика данного синдрома. Этиотропной терапии пока не существует.

Эпидемиология

Клинико-генеалогические наблюдения свидетельствуют о стандартном или своеобразном поведении генов в семьях, что и рассматривалось в предыдущих главах. Эти, безусловно, важные сведения должны быть дополнены знанием судьбы генов в популяциях, реальных закономерностей их распространения среди населения. Это особенно важно в настоящее время, потому что происходят интенсивные социальные процессы, с которыми человек ранее почти не сталкивался: массовая миграция населения, ломка этнических, национальных, религиозных, классовых, географических границ браков, увеличение численности населения планеты (неравномерное в разных популяциях), планирование деторождения (сокращение числа детей), улучшение медицинской помощи. Все эти факторы могут влиять на распространенность генных болезней в ближайшем и отдаленном будущем.

Эпидемиология генных болезней включает сведения о распространенности этих болезней, частотах гетерозиготного носительства и факторах, их обусловливающих. Первичная основа возникновения наследственных болезней - мутационный процесс, а распространенность болезней (или частота больных) в популяции определяется уже популяционными закономерностями: интенсив-

ностью мутационного процесса, давлением отбора (скоростью элиминации), который определяет плодовитость мутантов и гетерозигот в конкретных условиях среды, миграцией населения, изоляцией, дрейфом генов.

Наиболее объективная оценка распространенности наследственных болезней в разных популяциях - определение их частоты среди новорожденных, включая мертворожденных. В последующем частота детей с наследственными болезнями меняется в связи с повышенной смертностью в раннем возрасте. Смертность детей от генных болезней может различаться в разных странах и в разные годы, поскольку этот показатель зависит от многих факторов (уровня медицинской помощи, социально-экономических условий, культурных традиций и т.п.). Оценка частоты определенных форм наследственных болезней среди разных контингентов (в детских больницах, в специализированных школах-интернатах для инвалидов, на амбулаторном приеме и т.д.) прямого отношения к эпидемиологии генных болезней не имеет. Такую оценку можно использовать только для косвенных расчетов распространенности болезни. Социальное перераспределение больных в разные группы населения, безусловно, зависит от экономического уровня, религии, государственного устройства и других факторов.

В связи с большим числом нозологических форм генных болезней, их редкой встречаемостью, неполной клинической и патологоанатомической диагностикой наследственной патологии данные по распространенности наследственных болезней в целом еще отрывочные. Однако по формам, по которым проводятся массовые диагностические или профилактические программы, собран убедительный материал для суждения об эпидемиологии генных болезней.

Общая частота новорожденных с генными болезнями в популяциях в целом составляет примерно 1%, из них с аутосомнодоминантным типом наследования - 0,5%, с аутосомно-рецессивным - 0,25%, с Х-сцепленным - 0,25%; Y-сцепленные и митохондриальные болезни встречаются крайне редко. Распространенность отдельных форм болезней колеблется от 1:500 (первичный гемохроматоз) до 1:100 000 и ниже (гепатолентикулярная дегенерация, атаксия-телеангиэктазия и др.).

Распространенность генной болезни условно можно считать высокой, если 1 больной встречается на 10 000 новорожденных и чаще, средней - 1:10 000-1:40 000, низкой - очень редкие случаи. В группу распространенных входит не более 15 генных болез-

ней, но они обусловливают почти 50% общей частоты больных с наследственной патологией. Данные по распространенности некоторых наиболее изученных генных болезней представлены в табл. 4.3.

Как видно из табл. 4.3, распространенность разных форм генных болезней сильно различается независимо от типа наследования. Причины таких различий во многом неясны. Распространенность генных болезней определяется частотой вновь возникающих мутаций и числом детей у больных родителей и гетерозигот. Биологические основы распространенности доминантных и рецессивных болезней неодинаковые.

Таблица 4.3. Распространенность генных болезней

Примечание. А - аутосомный, Д -доминантный, Р - рецессивный.

Распространенность многих доминантных болезней определяется в основном новыми мутациями. Практически все доминантные болезни ведут к снижению фертильности, а некоторые - даже к стерильности. Репродуктивная функция у больных в целом снижена по биологическим или социальным причинам. Так, только 10% случаев ахондроплазии относятся к семейным. Семейные формы нейрофиброматоза I типа составляют 50-70%. Снижена репродуктивная способность при синдроме Марфана. Поздно начинающиеся аутосомно-доминантные болезни (хорея Гентингтона, болезнь Альцгеймера) не отражаются на репродуктивной способности (число детей). К началу болезни (после 35-40 лет) деторождение уже заканчивается.

Распространенность рецессивных болезней определяется частотой гетерозигот в популяциях. Популяционные закономерности распределения генов и генотипов таковы, что частота гетерозигот во много раз выше частоты гомозигот по мутантному аллелю.

Накопление гетерозигот в популяциях обусловлено их репродуктивным преимуществом (оставление потомства) по сравнению с гомозиготами по нормальному и патологическому аллелям. Если преимущества никакого нет и не было в истории популяции, то частота гетерозигот, казалось бы, должна приближаться к частоте мутационных событий (равное число появляющихся и элиминирующихся мутаций). На самом деле по всем рецессивным мутациям сохраняется повышенная частота гетерозигот, как бы подхватываемая отбором для размножения. Популяции не только человека, но и всех живых существ отягощены грузом рецессивных мутаций. Эта общебиологическая закономерность была открыта русским генетиком С.С. Четвериковым в 1926 г.

Распространенность генных болезней в общем плане определяется популяционными закономерностями поведения генов (см. ниже).

Мутационный процесс - одна из биологических характеристик любого вида. Он постоянно протекает у человека в зародышевых и соматических клетках и является основой возникновения и поддержания генетического разнообразия человека. В то же время это первичный источник наследственных болезней. По разным оценкам, частота возникновения мутаций (спонтанный уровень) у человека ориентировочно составляет 1?10 -5 -1?10 -7 гена на поколение, т.е. мутационные события в каждом гене достаточно редки. Лишь в нескольких генах мутации возникают с повышенной частотой (1 на 10 4 гамет). Эти гены отличаются от других необычайно

большими размерами (360 000 пар оснований в гене нейрофиброматоза и 2?10 6 - в гене миопатии Дюшенна-Беккера).

Таким образом, текущий мутационный процесс на генном уровне в одном поколении не может обеспечивать наблюдаемую высокую частоту патологических аллелей в популяциях. По приблизительным косвенным оценкам (а точные прямые пока невозможны), общий вклад мутационного процесса в распространенность наследственных болезней составляет около 20%.

Отбор в любых популяциях обусловлен дифференциальной смертностью и плодовитостью особей с разными генотипами, что и приводит через какое-то число поколений к различной концентрации аллелей в популяциях. Поскольку отбор (его направленность и интенсивность) тесно связан с условиями окружающей среды, на этой основе возникают разные концентрации аллелей в различных популяциях. Элиминация или преимущественное размножение зависит от дифференциальной приспособленности гетерозигот, нормальных или мутантных гомозигот к условиям окружающей среды.

В качестве примера этой закономерности можно привести факторы распространения аутосомно-рецессивных гемоглобинопатий (серповидно-клеточная анемия, талассемия, аномальные Hb С, Н, Е) в регионах с высокой заболеваемостью малярией. Малярия гомозигот по гену нормального гемоглобина сокращает жизнь и репродукцию у здоровых людей. Гомозиготы по мутантным аллелям (больные гемоглобинопатиями) умирают от наследственной болезни, не оставляя потомства. Гетерозиготы выживают, потому что малярийный плазмодий не поражает людей с аномальным гемоглобином, а сама гетерозиготность не вызывает патологического процесса в нормальных условиях. Преимущественное размножение гетерозигот приводило к высокой частоте носительства гена среди населения «малярийных» регионов в прошлом (Юго-Восточная Азия, Африка, Италия, Греция, Кипр, Азербайджан, Узбекистан). Такая частота сохраняется.

Отбор, безусловно, продолжает действовать и сейчас в популяциях человека не только во внутриутробном, но и в постнатальном периоде онтогенеза, несмотря на социальную и медицинскую помощь больным. В детском возрасте умирают больные GМ2-гангли- озидозом, миопатией Дюшенна, с моногенными врожденными пороками развития. Репродукция понижена у больных гемофилией, ахондроплазией, нейрофиброматозом I типа и т.д. В то же время необходимо обращать внимание на снижение давления от-

бора в современных условиях (разное для разных болезней), которое в популяциях человека идет двумя путями. Во-первых, улучшение медицинской и социальной помощи больным (особенно лечение наследственных болезней) приводит к тому, что гомозиготы (например, больные фенилкетонурией, муковисцидозом), ранее не доживавшие до репродуктивного периода, теперь не только живут 30-50 лет и более, но и вступают в брак, имеют детей. Следовательно, популяции пополняются гетерозиготами по патологическим генам. Во-вторых, планирование семьи (произвольное сокращение рождаемости, чаще всего 1-2 или 3 ребенка) изменяет действие отбора в связи с репродуктивной компенсацией.

Суть этого явления в современных популяциях заключается в следующем. Наследственно отягощенные супружеские пары, у которых повышена смертность детей из-за наследственных болезней, в результате большего числа беременностей по сравнению с таковыми у наследственно неотягощенных пар «достигают» того же числа детей. Это положение иллюстрирует табл. 4.4, составленная по данным Л.П. Большаковой (1986).

Популяционные последствия репродуктивной компенсации очевидны, хотя развиваться они будут медленно (десятки, а для некоторых генов сотни поколений). Патологические аллели в этих случаях будут иметь большую вероятность сохранения и увеличения частоты, чем при естественной репродукции индивидов с разными генотипами.

Дрейф генов - это случайное повышение частоты какого-то аллеля в результате нескольких совпадающих событий, имеющих

Таблица 4.4. Репродуктивная компенсация в разных популяциях

стохастический характер (соответствующий брак, большая семья, унаследование детьми патологических генов, снова «подходящие» браки этих детей, хорошее материальное положение и т.п.). Это явление наблюдается для редко встречающихся признаков (или болезней), которые не отметаются отбором. Благодаря дрейфу генов патологические гены могут долго сохраняться в роду или в небольшой популяции, особенно в изоляте (популяция из 500- 1500 человек, в которой практически отсутствует миграция).

Неравномерное распределение патологических генов в популяциях, а точнее, их высокие частоты, могут быть обусловлены так называемым эффектом родоначальника. Это явление по популяционно-генетическому смыслу близко к дрейфу генов - накоплению какой-либо генной болезни (или многих), унаследованной от одного или нескольких индивидов, переехавших в другое место. Хорошо документированных историческими материалами примеров эффекта родоначальника в генетике человека уже много.

В XVII веке иммигранты из Европы (Голландия, Дания, Германия) прибыли в Южную Африку (современная ЮАР). Среди них были носители генов порфирии (мягко текущее аутосомнодоминантное заболевание), хореи Гентингтона (аутосомно-доминантная болезнь с поздним началом), семейного полипоза толстой кишки (аутосомно-доминантная болезнь с поздним началом), липопротеиноза (аутосомно-рецессивная болезнь). Семьи иммигрантов были большими (более 10 детей), поэтому людей с этими болезнями в ЮАР теперь во много раз больше, чем в Голландии и Дании. Родословная лиц с аутосомно-доминантными болезнями прослеживается до одного брака иммигрантов, а ген липопротеиноза - до брата и сестры, прибывших в 1652 г. в теперешнюю ЮАР. Они, их дети и внуки имели большие семьи, что и способствовало увеличению частоты этого рецессивного гена.

Китайский иммигрант, прибыв в Южную Африку, имел 7 жен. Он страдал аутосомно-доминантным заболеванием - дисплазией костей и зубов, вызывающей полную потерю зубов к 20 годам, и передал этот ген 70 из 356 прослеженных потомков в 4 поколениях.

В штате Пенсильвания (США) живут изолированно амиши (переселенцы из Европы), переехавшие туда в XVIII веке. В 60-х годах ХХ века в их поселении обнаружены 82 человека с аутосомно-рецессивной болезнью (карликовость и 6 пальцев), все эти люди являются потомками одной супружеской пары.

Естественно, имеется тенденция к элиминации патологических генов из популяций путем естественного отбора, поэтому

эффект родоначальника сам по себе не может объяснить долгое существование патологического гена в популяции.

Миграция населения по регионам или странам с оседлостью в новом месте - теперь уже неизбежный спутник многих социальных процессов (беженцы, переезд в поисках работы и т.д.). Миграция может отражаться на эпидемиологии генных болезней. Она уменьшает или увеличивает частоту носителей патологических генов в «донорских» или «реципиентных» популяциях вплоть до эффекта родоначальника или уравнивания частот в популяциях.

Кровнородственные браки имеют особенно важное значение в распространенности рецессивных генных болезней. Такие браки встречаются в западных странах с частотой около 1% на уровне двоюродных братьев и сестер. Однако в ряде этнических групп частота кровнородственных браков на уровне двоюродных родственников составляет 10-20% и даже до 30%, если включается троюродный уровень.

В кровнородственных браках существенно повышается вероятность рождения потомства, гомозиготного по патологическому рецессивному гену, по сравнению с таковой в потомстве от неродственного брака. Многие редкие рецессивные болезни встречаются в основном у детей от кровнородственных браков (табл. 4.5). Более того, постнатальная смертность существенно выше у детей, рожденных в кровнородственных браках (рис. 4.35). Особую опасность представляют инцестные браки, т.е. браки между родителями и детьми или между братом и сестрой.

Вариации распространенности генных болезней (этнические, географические, популяционные) подтверждены во многих исследова-

Таблица 4.5. Частота редких аутосомно-рецессивных болезней в Японии

ниях. Выше были рассмотрены факторы, влияющие на распространенность генных болезней. Каждый из них может действовать отдельно в конкретной популяции в отношении конкретной нозологической формы или действует комбинация этих факторов. Накопилось много доказательств того, что распространенность множества генных болезней различна в разных популяциях. Высокая частота редких генных болезней в отдельных этнических группах объясняется эффектом родоначальника и дрейфом генов в изолированных популяциях. Отбор в таких случаях имеет меньшее значение.

В табл. 4.6. приведены примеры высоких частот наследственных болезней в связи с длительной генетической изоляцией.

Рис. 4.35. Постнатальная смертность и родственные браки.

Таблица 4.6. Генетические изоляты с высокой частотой аутосомных болезней

Окончание таблицы 4.6.

Редкие наследственные болезни относительно часто (в 10- 100 раз чаще, чем в других популяциях) обнаруживаются в ряде популяций. У армян независимо от места их проживания отмечается высокая встречаемость семейной средиземноморской лихорадки (периодическая болезнь). В Финляндии часто встречается несколько редких болезней: врожденный нефроз, лизинуричес-

кая непереносимость белка, аспартилгликозаминурия, липофусциноз (детский тип) и др. У евреев-ашкенази, в нескольких поколениях постоянно проживающих в США, Европе и Израиле, отмечается высокая частота болезней накопления (GМ2-ганглиозидоз, болезнь Нимана-Пика, болезнь Гоше), синдрома Блума, семейной дизавтономии, абеталипопротеинемии, брахидактилии и др. В некоторых областях Японии часто встречаются акаталазия, болезнь Огаши, наследственный дисхроматоз. В Азербайджане в отдельных районах отмечается высокая частота синдрома Элерса-Данло (1-й тип), хореи Гентингтона, гемофилии. Среди канадцев французского происхождения много больных тирозинемией, GМ2-ган- глиозидозом.

Как видно из приведенных примеров (подобной информации много и по другим популяциям), во всех случаях существует достаточно выраженная брачная изоляция, иногда даже вне географических ограничений (евреи-ашкенази, армяне).

Различия в распространенности касаются не только редко, но и часто встречающихся форм генных болезней. В последнем случае возможно как уменьшение, так и увеличение частоты болезни. Объяснения колебаний распространенности часто встречающихся генных болезней надо искать скорее всего в условиях отбора, как уже упоминалось для гемоглобинопатий. Например, две широко распространенные аутосомно-рецессивные болезни - фенилкетонурия и муковисцидоз - встречаются с неравной частотой в разных географических зонах или больших популяциях. Муковисцидоз встречается в среднем у 1 из 2000-3000 новорожденных, а среди чернокожих африканцев и японского населения его частота составляет 1:100 000. Частота фенилкетонурии в большинстве популяций равна 1:10 000, а в Финляндии, Израиле (для евреев-ашкенази), Японии болезнь встречается крайне редко (1:100 000-1:200 000). В Белоруссии и Ирландии ее частота составляет 1:6000.

В заключение следует подчеркнуть, что понимание эпидемиологии генных болезней необходимо врачу любой специальности, поскольку он может столкнуться с «пучковостью» редкой наследственной болезни в пределах обслуживаемого им района или контингента. Знание закономерностей и механизмов распространения генных болезней поможет своевременно разработать меры профилактики (обследование на выявление гетерогенности, генетическое консультирование и др.).

Ключевые слова и понятия

Антиципация Болезни накопления

Болезни с экспансией триплетных повторов Виды генных мутаций у человека Внутрилокусная гетерогенность Возраст начала болезни Генетическая гетерогенность Генетические компаунды Генокопии Дрейф генов

Импринтинг на генном уровне Классификация генных болезней Корреляция генотип-фенотип Кровнородственные браки Летальный эффект мутаций Межлокусная гетерогенность Мутационный процесс и болезни Нормокопии

Определение генных болезней

Особенности клинической картины генных болезней

Первичные эффекты мутантных аллелей

Полные и мозаичные формы болезней

Примеры клеточного уровня патогенеза

Причины клинического полиморфизма

Прогредиентность клинической картины

Проявления клинического полиморфизма

Репродуктивная компенсация

Соматический и гонадный мозаицизм

Уровни патогенеза генных болезней

Фенокопии

Фенотипические эффекты мутаций Эпидемиология генных болезней Эффект родоначальника

Контрольные вопросы

1. Действие мутантного гена при моногенной патологии проявляется:

а) только клиническими симптомами;

б) на клиническом, биохимическом и клеточном уровнях;

в) только на определенных этапах обмена веществ;

г) только на клеточном уровне.

2. Диагноз нейрофиброматоза устанавливают на основании:

а) характерной клинической картины и биохимического анализа;

б) клинической картины;

в) клинической картины, результатов исследования гормонального профиля, биохимического анализа и патоморфологического исследования.

3. Этиологические факторы моногенной наследственной патологии:

а) перенос участка одной хромосомы на другую;

б) изменение структуры ДНК;

в) взаимодействие генетических и средовых факторов;

г) мутации генов;

д) делеция, дупликация, транслокация участков хромосом.

4. Вероятность повторного рождения больного ребенка у супругов, имеющих больную девочку с фенилкетонурией:

б) близко к нулю;

5. Диагноз синдрома Марфана устанавливают на основании:

а) жалоб больного и данных семейного анамнеза;

б) характерного сочетания клинических признаков;

в) результатов биохимического анализа;

г) клинических симптомов, данных биохимического и патоморфологического исследований.

6. Классификация генных болезней возможна на основе:

а) возраста начала заболевания;

б) преимущественного поражения определенных систем и органов;

в) типа наследования;

г) характера мутации.

7. Диагноз муковисцидоза устанавливают на основании:

а) результатов биохимического анализа мочи и крови;

б) данных осмотра офтальмологом, кардиологом и параклинических методов исследования;

в) клинических симптомов, концентрации ионов натрия и хлора в пото-

вой жидкости;

г) характерных клинических симптомов, данных электромиографии и определения уровня креатининфосфокиназы в сыворотке крови.

8. Вероятность рождения в семье больного с адреногенитальным синдромом при условии, что сын (от 1-й беременности) имеет этот синдром, а девочка (от 2-й беременности) здорова, составляет:

б) около 0%;

9. К внутрилокусной гетерогенности относятся:

а) мутации в разных генах;

б) существование нескольких мутантных аллелей одного гена;

в) сочетание двух аллелей одного гена с разными мутациями у конкретного больного.

10. Признаки синдрома Элерса-Данло:

а) гиперрастяжимость кожи;

б) повышенная ранимость кожи;

в) умственная отсталость;

г) пролапс митрального клапана.

11. Вероятность рождения больного ребенка в семье, в которой мать больна фенилкетонурией, а отец гомозиготен по нормальному аллелю, составляет:

б) около нуля;

12. Генные болезни обусловлены:

а) потерей участка хромосомы;

б) дупликацией части хромосомы;

в) потерей двух генов и более;

г) мутацией одного гена.

13. Диагноз мышечной дистрофии Дюшенна устанавливают на основании:

а) концентрации ионов натрия и хлора в потовой жидкости;

б) неврологической симптоматики, времени начала и характера течения, уровня креатининфосфокиназы в сыворотке крови;

в) типичного внешнего вида, данных электрофизиологических исследований и молекулярно-генетических методов;

г) результатов гистологического исследования.

14. Вероятность рождения ребенка с синдромом Марфана, если 1-й ребенок имеет этот синдром, а родители здоровы, составляет примерно:

б) около нуля;

15. Клинический полиморфизм генных болезней определяют:

а) множественность мутаций гена;

б) действие факторов окружающей среды;

в) наличие генов-модификаторов;

г) эффект дозы генов.

16. Диагностические критерии муковисцидоза:

а) хронические бронхоэктазы, правостороннее расположение сердца, хро-

нические синуситы;

б) грубые черты лица, кифосколиоз, деформация грудины, низкий рост, порок клапанов сердца, умственная отсталость;

в) рецидивирующие хронические пневмонии, нарушение функции поджелудочной железы, мальабсорбция, обильный зловонный стул;

г) задержка роста, множественный дизостоз, помутнение роговицы, по-

вышенная экскреция гликозаминогликанов (мукополисахаридов) с мочой.

17. Диагностические критерии нейрофиброматоза:

а) врожденный порок сердца и порок развития лучевой кости и ее производных;

б) множественные пигментные пятна на коже, опухоли кожные, подкожные и по ходу нервных волокон, сколиоз, глиомы зрительного нерва;

в) себорейные аденомы на щеках, депигментированные пятна, «кофейные» пятна, судороги, умственная отсталость;

г) анемия, гепатоспленомегалия, «башенный» череп, водянка плода.

18. Диагноз семейной гиперхолестеринемии устанавливают на основании:

а) семейного анамнеза;

б) клинической картины;

в) результатов биохимического исследования крови;

г) данных гормонального исследования.

19. Синдром Марфана диагностирован у матери и девочки от 2-й беременности. Вероятность повторного рождения ребенка с синдромом Марфана:

б) около нуля;

20. Распространенность моногенного заболевания считается высокой, если его частота составляет:

21. Диагностические критерии фенилкетонурии:

а) двойственное строение наружных половых органов, рвота, дегидрата-

б) прогрессирующие бледность и гипотрофия, спленомегалия, выступающие скулы и лобные бугры, «башенный» череп, анемия;

в) множественные пигментные пятна на коже, опухоли кожные, подкожные и по ходу нервных волокон;

г) отставание в психомоторном развитии, микроцефалия, гипопигментация волос и кожи.

22. Характерные признаки синдрома Элерса-Данло:

а) гиперподвижность суставов;

б) варикозное расширение вен;

в) микроцефалия;

г) мышечная слабость;

23. Критерии диагностики миодистрофии Дюшенна:

а) прогрессирующая мышечная слабость;

б) псевдогипертрофия икроножных мышц;

в) умственная отсталость;

г) повышение уровня креатининфосфокиназы в сыворотке крови.

24. Клинический полиморфизм моногенной наследственной патологии обусловлен:

а) действием мутантных аллелей на фоне различных генотипов;

б) полилокусной и/или полиаллельной детерминацией клинической картины болезни;

в) различной частотой генов в популяции;

г) близкородственным браком;

д) действием тератогенных факторов.

25. Диагноз адреногенитального синдрома устанавливают на основании:

а) клинической картины и определения уровня гормонов;

б) концентрации ионов натрия и хлора в потовой жидкости;

в) клинических симптомов, данных цитогенетического анализа, параклинических методов исследования;

г) результатов молекулярно-генетических методов, биохимического анализа.

26. Дети с муковисцидозом рождаются с частотой:

27. Диагноз синдрома умственной отсталости с ломкой Х-хромосомой окончательно подтверждается на основании:

а) результатов биохимических исследований мочи и крови;

б) данных электроэнцефалографии;

в) молекулярно-генетического анализа;

г) результатов психологического тестирования;

д) данных семейного анамнеза.

28. Диагностические критерии синдрома Марфана:

а) отставание в психомоторном развитии, микроцефалия, гипопигментация;

б) подвывих хрусталика, гиперподвижность суставов, воронкообразное вдавление грудины, высокий рост, аномальный рост зубов;

в) умственная отсталость, макроорхидизм, длинное лицо, высокий лоб, массивный подбородок, оттопыренные уши.

29. Вероятность рождения больного ребенка в семье, в которой оба родителя являются гомозиготами по гену фенилкетонурии, составляет:

в) около нуля;

30. Диагностические критерии адреногенитального синдрома:

а) гипертелоризм, брахидактилия, крипторхизм, низкий рост, паховые грыжи, умеренная умственная отсталость;

б) гонады представлены яичками, наружные половые органы сформиро-

ваны по женскому типу, вторичные половые признаки недоразвиты, кариотип 46, XY;

в) прогрессирующая вирилизация, ускоренное соматическое развитие, повы-

шенная экскреция гормонов коры надпочечников;

г) умственная отсталость, макроорхидизм, оттопыренные уши, длинное

лицо, массивный подбородок.

31. Какие заключения неверны:

а) генетически летальными считаются только те заболевания, которые приводят к смерти индивида до достижения пубертатного периода;

б) мутантный ген, унаследованный от родителей, присутствует в организме внутриутробно и при рождении, поэтому все наследственные болезни являются врожденными;

в) если больной не имеет родственников с тем же заболеванием, маловероятно, что его болезнь наследственная.

32. Женщина с муковисцидозом - единственный случай заболевания в семье. Определите риск носительства мутантного гена для ее 1) отца; 2) матери; 3) дочери; 4) внука; 5) брата; 6) племянников:

33. Выберите из списка термин, соответствующий нижеследующей ситуации:

а) аллельная гетерогенность;

б) плейотропность;

в) вариабельная экспрессивность;

г) антиципация;

д) кровнородственные браки;

е) локусная гетерогенность.

1) 25-летняя дочь с атрофией и слабостью скелетных мышц 65-летнего мужчины с катарактой без симптомов миотонической дистрофии родила ребенка с тяжелой мышечной слабостью и задержкой развития.

2) При пестрой порфирии (аутосомно-доминантном нарушении биосинтеза порфирина) возможны фоточувствительность кожи, боли в животе, периферическая нейропатия и эпизоды психических нарушений (психозы).

3) У сестры мужчины с тяжелым сколиозом и множественными подкожными нейрофибромами имеются плексиформные нейрофибромы, а у ее 30-летнего сына обнаружены узелки Лиша и веснушчатость в подмышечных областях.

4) Редкая форма аутосомно-рецессивной недостаточности соматотропного гормона обнаруживается только в некоторых маленьких деревнях в Швейцарских Альпах.

5) Как нонсенс-мутации, так и делеции гена орнитинтранскарбамилазы обусловливают развитие летальной неонатальной гипераммониемии вследствие отсутствия орнитинтранскарбамилазы - важного печеночного фермента цикла мочевины.

6) Существуют как аутосомные, так и Х-сцепленные формы пигментного ретинита.