Генетическая диагностика рака молочной железы. Наследственность и рак молочной железы: какова вероятность заболеть? Мутантные гены рака молочной железы

Одним из самых частых видов семейных опухолей является наследственный рак молочной железы (РМЖ) , он составляет 5-10% от всех случаев злокачественного поражения молочных желез. Часто наследственный РМЖ связан с высоким риском развития рака яичника (РЯ). Как правило, в научной и медицинской литературе используют единый термин «синдром РМЖ/РЯ» (breast-ovarian cancer syndrome). Причем, при опухолевых заболеваниях яичника доля наследственного рака даже выше, чем при РМЖ: 10-20% случаев РЯ обусловлены присутствием наследственного генетического дефекта.

С предрасположенностью к возникновению синдрома РМЖ/РЯ связано присутствие у таких пациентов мутаций в генах BRCA1 или BRCA2. Мутации являются наследственными – то есть, буквально в каждой клетке организма такого человека есть повреждение, которое передалось ему по наследству. Вероятность возникновения злокачественного новообразования у пациентов с мутациями BRCA1 или BRCA2 к 70 годам достигает 80%.

Гены BRCA1 и BRCA2 играют ключевую роль в поддержании целостности генома, в частности в процессах репарации (восстановления) ДНК. Мутации, затрагивающие эти гены, как правило приводят к синтезу укороченного, неправильного белка. Такой белок не может правильно выполнять свои функции – «следить» за стабильностью всего генетического материала клетки.

Однако, в каждой клетке присутствует две копии каждого гена — от мамы и от папы, поэтому вторая копия может компенсировать нарушение работы клеточных систем. Но вероятность выхода ее из строя также очень высока. При нарушении процессов восстановления ДНК в клетках начинают накапливаться и другие изменения, которые, в свою очередь, могут привести к злокачественной трансформации и росту опухоли.

Определение генетической предрасположенности к онкологическим заболеваниям:

На базе лаборатории молекулярной онкологии НМИЦ онкологии им. Н.Н. Петрова применяется проведение поэтапного анализа для пациентов:

сначала исследуется присутствие самых частых мутаций (4 мутации)
при отсутствии таковых и клинической необходимости возможно проведение расширенного анализа (8 мутаций) и/или анализа полной последовательности генов BRCA1 и BRCA2.

На данный момент известно более 2 000 вариантов патогенных мутаций в генах BRCA1 и BRCA2. Кроме того, данные гены являются довольно большими – 24 и 27 экзонов соответственно. Поэтому полный анализ последовательностей генов BRCA1 и BRCA2 является трудоемким, дорогостоящим и длительным по времени процессом.

Однако для некоторых национальностей характерен ограниченный спектр значимых мутаций (т.н. «эффект основателя»). Так в популяции российских пациентов славянского происхождения до 90% обнаруживаемых патогенных вариантов BRCA1 представлены всего тремя мутациями: 5382insC, 4153delA, 185delAG. Этот факт позволяет значительно ускорить генетическое тестирование пациентов с признаками наследственного РМЖ/РЯ.

Анализ последовательности гена BRCA2, выявление мутации c.9096_9097delAA

В каких случаях нужно сдать анализ на мутации BRCA1 и BRCA2?

Национальная онкологическая сеть – National Comprehensive Cancer Network (NCCN) рекомендует направлять на генетическое исследование следующих пациентов:

Пациенты до 45 лет с диагнозом рак молочной железы
Пациенты в возрасте до 50 лет с РМЖ, если в семье есть хотя бы один близкий кровный родственник с таким диагнозом
Также в том случае, если у пациента до 50 лет с РМЖ семейная онкологическая история неизвестна
Если в возрасте до 50 лет диагностировано множественное поражение молочных желез
Пациенты с РМЖ в возрасте до 60 лет — если по результатам гистологического исследования опухоль является трижды-негативной (отсутствует экспрессия маркеров ER, PR, HER2).
При наличии диагноза рак молочной железы в любом возрасте — если присутствует хотя бы один из следующих признаков:
- не менее 1 близкой родственницы с РМЖ в возрасте менее 50 лет;
- не менее 2 близких родственниц с РМЖ в любом возрасте;
- не менее 1 близкой родственницы с РЯ;
- наличие не менее 2 близких родственников с раком поджелудочной железы и/или раком предстательной железы;
- наличие родственника-мужчины с раком грудной железы;
- принадлежность к популяции с высокой частотой наследственных мутаций (например, евреи Ашкенази);
Все пациенты с диагностированным раком яичников.
Если диагностирован рак молочной железы у мужчины.
Если диагностирован рак простаты (с индексом по шкале Глисона >7) при наличии не менее одного родственника с РЯ или РМЖ в возрасте менее 50 лет или при наличии не менее двух родственников с РМЖ, раком поджелудочной железы или раком простаты.
Если диагностирован рак поджелудочной железы при наличии не менее одного родственника с РЯ или РМЖ в возрасте менее 50 лет или при наличии не менее двух родственников с РМЖ, раком поджелудочной железы или раком простаты.
Если рак поджелудочной железы диагностирован у уиндивидуума, принадлежащего к этносу евреев Ашкенази.
Если у родственника обнаружена мутация BRCA1 или BRCA2

Выполнение молекулярно-генетического анализа должно сопровождаться генетическим консультированием, в ходе которого обсуждаются содержание, смысл и последствия тестирования; значение позитивного, негативного и неинформативного результатов; технические ограничения предлагаемого теста; необходимость информировать родственников в случае обнаружения наследственной мутации; особенности скрининга и профилактики опухолей у носителей мутаций и др.

Как сдать анализ на мутации BRCA1 и BRCA2?

Материалом для анализа является кровь. Для генетических исследований используют пробирки с ЭДТА (фиолетовая крышка). Сдать кровь можно в лаборатории НМИЦ или привезти из любой другой лаборатории. Кровь хранится при комнатной температуре до 7 дней.

Особая подготовка к исследованию не нужна, на результаты исследования не влияют приемы пищи, прием лекарств, введение контрастных веществ и пр.

Пересдавать анализ через некоторое время или после лечения не потребуется. Наследственная мутация не может исчезнуть или появиться в течение жизни или после полученного лечения.

Что делать, если у женщины обнаружена мутация BRCA1 или BRCA2?

Для носителей патогенных мутаций разработан комплекс мероприятий по ранней диагностике, профилактике и терапии новообразований молочной железы и рака яичников . Если среди здоровых женщин своевременно выявить тех, у кого имеется генный дефект, есть возможность диагностировать развитие заболевания на ранних стадиях.

Исследователями были выявлены особенности лекарственной чувствительности BRCA-ассоциированных опухолей. Они хорошо реагируют на некоторые цитостатические препараты, и лечение может быть весьма успешным.

Ежемесячное самообследование с 18 лет
Клиническое обследование молочных желез (маммография или магнитно-резонансная томография) с 25 лет.
Мужчинам-носителям мутации в генах BRCA1/2 рекомендовано проведение ежегодного клинического обследования грудных желез начиная с 35-летнего возраста. С 40 лет целесообразно выполнение скринингового обследования предстательной железы.
Проведение дерматологического и офтальмологического осмотров c целью ранней диагностики меланомы.

Как предрасположенность к РМЖ и РЯ передается по наследству.

Часто у носителей мутаций BRCA1/BRCA2 возникает вопрос – всем ли детям она передалась и какие генетические причины появления наследственной формы РМЖ? Шансы передать повреждённый ген потомству составляют 50%.

Заболевание одинаково наследуется, как мальчиками, так и девочками. Ген, связанный с развитием рака молочной железы и рака яичников, расположен не на половых хромосомах, поэтому вероятность носительства мутации не зависит от пола ребенка.

Если мутация в нескольких поколениях передавалась через мужчин, очень сложно проводить анализ родословных, так как мужчины довольно редко болеют РМЖ даже при наличии генного дефекта.

Например: носителями были дедушка и отец пациентки, и у них заболевание не проявилось. На вопрос, были ли случаи онкологических заболеваний в семье, такая пациентка ответит отрицательно. При отсутствии других клинических признаков наследственных опухолей (ранний возраст/множественность опухолей), наследственная составляющая заболевания может быть не учтена.

При обнаружении мутации BRCA1 или BRCA2 всем кровным родственникам рекомендуется также пройти тестирование.

Почему при генетическом исследовании важно учитывать этнические корни?

Для многих этнических групп характерен свой набор частых мутаций. Национальные корни обследуемого необходимо учитывать при выборе глубины исследования.

Учеными было доказано, что для некоторых национальностей характерен ограниченный спектр значимых мутаций (т.н. «эффект основателя»). Так в популяции российских пациентов славянского происхождения до 90% обнаруживаемых патогенных вариантов BRCA1 представлены всего тремя мутациями: 5382insC, 4153delA, 185delAG. Этот факт позволяет значительно ускорить генетическое тестирование пациентов с признаками наследственного РМЖ/РЯ.

И, в заключение, наглядная инфографика «Синдром наследственного рака молочной железы и яичников». Автор — Кулигина Екатерина Шотовна, к.б.н., старший научный сотрудник Научной лаборатории молекулярной онкологии ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Петрова» Минздрава России.

Тема, волнующая многих женщин. Это связано с тем, что рак молочной железы - самое распространенное онкологическое заболевание среди женщин. При продолжительности жизни до 80 лет риск заболеть раком молочной железы составляет 12,5%, то есть им заболевает каждая восьмая женщина.

Приблизительно 10% от общего количества заболеваний раком молочной железы наследственные и связаны с определенными генами. Нормальное функционирование генов BRCA1 и BRCA2 препятствует развитию рака молочной железы и рака яичников. Если в одной из копий генов происходит "поломка" (мутация), сильно возрастает вероятность развития рака молочной железы (до 85%).

Рак яичников является первым по смертности среди гинекологических злокачественных заболеваний. Его особенность заключается в том, что, несмотря на новейшие диагностические возможности, до сих пор 85% женщин с раком яичников обращается к онкогинекологу уже на 3-й и 4-й стадиях, когда шансы на излечение даже с самыми прогрессивными хирургическими техниками и новейшими схемами химиотерапии остаются не очень высокими.

При наличии мутации гена BRCA1, например, риск заболеть раком яичников составляет 54%, а риск умереть от этого заболевания у каждого здорового носителя этой мутации – около 20%.

Ген, ответственный за возникновение рака молочных желез и яичников, может передаваться как от матери, так и от отца. Если этот ген присутствует у кого-то из одного родителей, то риск его наследования составляет 50%. Если ген передался по наследству, то риск развития рака зависит от специфичности гена, его проявления в семейном анамнезе, а также от индивидуальных особенностей организма. Риск развития рака молочной железы в таких семьях колеблется в пределах от 40 до 80%, а рака яичников – от 25 до 54%.

Следует помнить, что рак молочных желез и яичников, возникший в результате генетической предрасположенности, проявляется и лечится точно так же, как онкологические заболевания, возникающие у неносителей мутаций, но чаще поражает более молодых женщин.

Многие женщины, родственницы которых больны раком молочной железы или раком яичников, хотят знать, повышен ли у них риск развития данных заболеваний, чтобы по возможности предотвратить возникновение опухоли.

Сдав кровь на исследование, Вы можете определить, унаследована ли Вами предрасположенность к возникновению рака молочной железы и рака яичников, связанная с генами BRCA1 и BRCA2.

Показания для проведения исследования генетической предрасположенности к возникновению рака молочной железы и рака яичников:

наличие двух или более родственников, имеющих рак молочной железы;

выявление рака молочной железы в возрасте до 45 лет;

двусторонний или мультифокальный рак молочной железы;

заболевание раком яичников;

наличие даже одного родственника с раком яичников или раком молочной железы, который был диагностирован до 40-летнего возраста;

У родственника-мужчины;

если раком молочной железы страдает мать, сестра или дочь;

если у многих поколений в семье был рак молочной железы или яичников;

родственницы, страдающие раком молочной железы в относительно молодом возрасте (моложе 50 лет);

родственницы, страдающие раком обеих молочных желез.

Информация о наследственной предрасположенности к раку груди и/или яичников в комплексе с гинекологическим и маммологическим обследованием поможет врачам определить индивидуальную профилактическую и лечебную тактику.

Цели генетического исследования:

оценка риска возникновения наследственного рака молочной железы и рака яичников;

разработка оптимальной тактики наблюдения пациенток с повышенным риском, составление плана лечения рака молочной железы и рекомендаций для проведения профилактических операций, значительно снижающих риск возникновения рака яичников в будущем.

Что делать при выявлении мутации генов BRCA1, BRCA2

Если у вас есть родственники с этой генетической аномалией, генетическое исследование имеет неоспоримые преимущества:

Если мутации генов не обнаружены, врач с большой вероятностью может сказать, что у вас такой же низкий риск развития рака молочной железы или рака яичников, как и у остальных женщин.

Если результаты генетического тестирования положительные, то тщательный контроль за состоянием молочной железы и яичников может помочь выявить рак на ранних стадиях, когда он еще излечим. Для этого используются принципиально иные протоколы ранней диагностики, чем в обычных случаях, скрининг начинается на 5-10 лет раньше.

Вам могут предложить профилактическое оперативное вмешательство (удаление молочной железы, яичников, маточных труб или всех этих органов).

Если у вас обнаружен рак, генетическая характеристика может дать больше информации для выбора наиболее оптимального и специфичного метода лечения.

Наконец, если вы знаете, что являетесь носителем мутации гена рака яичников и молочной железы, вы можете изменить прежний образ жизни.

Главными целями диагностики наследственных форм рака молочной железы и рака яичников являются не только выявление носительства мутаций в генах, но и определение наиболее оптимальной, индивидуальной тактики дальнейшего скрининга и профилактики возникновения этих серьезных заболеваний.

Здоровье

Уже давным-давно было замечено, что определенные болезни распространяются в рамках истории одной семьи, передаваясь от предков к потомкам. Ярким примером таких болезней может служить рак молочной железы. Примерно 10 процентов случаев рака молочной железы объясняются генетической предрасположенностью индивидуума к данному заболеванию. Ученые давно определили, что с раком молочной железы связаны две группы генов – BRCA1 и BRCA2 . Но что это за гены такие и как они влияют на развитие болезни у тех людей, которые являются носителями данных групп генов? На самом деле, ответственными за развитие рака молочной железы могут быть и другие гены, но, большей частью, к данному заболеванию приводят мутации, произошедшие именно в генах группы BRCA1 и BRCA2. Эти мутации сейчас довольно легко выявить посредством проведения простого анализа крови. Но каким образом подобные изменения вызывают предрасположенность к данному виду рака?

Как известно, гены группы BRCA1 являются частью 17-ой хромосомы генома человека, а гены группы BRCA2 – частью 13-ой хромосомы. Обе группы генов действуют, как супрессоры развития раковой опухоли вообще. Иными словами, если индивидуум унаследовал мутировавшую (измененную) копию этих генов, которые утратили функцию супрессора рака, у такого человека не существует физических возможностей как-то предотвратить неконтролируемый рост раковой опухоли. К сожалению, точный механизм действия этих двух генов неизвестен , как и неизвестно то, каким образом их мутировавшие копии приводят к развитию рака молочный железы и раку яичника. По всей видимости, гены группы BRCA1 подавляют развитие рака яичника и рака молочной железы, в то время как гены обеих групп – BRCA1 и BRCA2 – принимают участие в механизме производства молекул дезоксирибонуклеиновой кислоты (ДНК) и их восстановлении.

Насколько высок риск развития рака молочной железы у тех индивидуумов, которые унаследовали мутировавшие гены? Как уже говорилось выше, большинство случаев унаследованного рака молочной железы связаны именно с мутацией генов группы BRCA1 и BRCA2 . Выяснить эту взаимосвязь удалось ученым после того, как они изучили истории болезни целых поколений семей, в которых многие женщины страдали от рака молочной железы и рака яичника, развившегося еще в их молодом возрасте. Сообщается, что у женщин, которые унаследовали гены группы BRCA1, риск развития рака молочной железы выше на 55-85 процентов, по сравнению с риском в 12,5 процентов у всех остальных представительниц слабого пола планеты. Также, такие женщины заболевали раком в достаточно молодом возрасте. У более чем 50-ти процентов носителей мутировавших генов данное заболевание развилось еще до того, как им исполнилось 50 лет. Кроме того, у таких женщин гораздо выше шанс развития рака обеих молочных желез в течение их жизни. Более ранние исследования дали ученым почву сделать вывод, что оперативное вмешательство при лечении этого заболевания является не самым лучшим решением для этих женщин, так как при этом увеличивается риск развития рака в оставшейся части молочной железы.

У женщин, которые являются носителями группы генов BRCA1, также выше риск развития рака яичников: от 15-ти до 60-ти процентов женщин в возрасте до 70-ти лет оказываются подверженными этому заболеванию, в сравнении с двумя процентами для всех остальных женщин . У носителей мутировавшего гена BRCA1, у которых развился рак молочной железы, шанс развития рака яичников в возрасте до 70-ти лет составляет 44 процента. При этом, этот же риск у всех остальных женщин, которые страдают от случайного, не унаследованного, а приобретенного рака молочной железы, составляет только три процента. Кроме того, отмечается наличие других видов раковых опухолей , которые также связаны с мутацией в группе генов BRCA1. Известно, что мужчины, которые являются носителями этой же группы мутировавших генов, находятся в группе риска по развитию рака простаты, хотя явных доказательств того, что этот риск выше, чем в целом у всей мужской популяции, нет. Также, возможна связь с увеличенным риском развития рака кишечника. Вполне возможно, что современные исследования в этой области дадут нам более конкретные результаты и цифры.

Ученым также удалось обнаружить, что мутации в группе генов BRCA2 связаны с увеличенным риском развития рака молочной железы у обоих полов . Риск развития этого заболевания у женщин составляет порядка 55-ти-85-ти процентов, а у мужчин – около шести процентов. Правда, необходимо отметить, что случаи рака молочной железы у мужчин встречаются крайне редко: к примеру, в Соединенных Штатах Америки ежегодно регистрируется не боле 1600 подобных заболеваний. В то же время, учеными не было найдено такой же явной зависимости между мутациями генов группы BRCA2 и раком яичников, как между этим же заболеванием и мутациями генов группы BRCA1. Однако риск, все же, существует и составляет, по различным данным, от 15-ти до 27-ми процентов . Кроме того, с мутациями генов BRCA2 ученые связывают повышенный риск развития рака простаты и рака поджелудочной железы.

Рак груди – это злокачественное образование, которое может развиваться как в одной, так и в обеих молочных железах. На сегодняшний день считается, что связан с генами BRCA1 и BRCA2. Зачастую патологии генов, которые отвечают за это онкологическое заболевание, диагностируют у молоденьких женщин, не достигших 40 лет. Эти гены проводят регулировку полноценного разрастания клеток молочных желез и снижают возможность появления в них раковых образований. Но при имеющейся патологии в этих генах становится выше риска РМЖ. Патология генов BRCA1 и BRCA2, по статистике, составляет около 10% всех случаев заболевания.

Наследственные причины рака груди

Первый раз аномальные гены определили в процессе изучения семей, в которых молодые женщины уже имели рак груди. Высокая вероятность того, что аномальные гены, провоцирующие РМЖ, передаются наследственно, бывает по таким причинам:

Имеются прямые родственники женского пола по линии одного из родителей, у которых диагностировали в возрасте, не достигнув пятидесяти лет.
В семье имеются женщины, которые на сейчас больны РМЖ.
У прямых родственников было заболевание рака обоих молочных желез.
В семье был диагностирован РМЖ у представителя мужского пола.

Какие бывают наследственные формы рака молочной железы?

Существуют такие наследственные формы РМЖ:

Дуктальная, при которой клетки рака дислоцируются только в молочных протоках железы и не переходят на ткани, которые ее окружают. Такой наследственный рак зачастую поддается лечению.
Лобулярная, которая начинается, поражая дольки молочной железы.
Инфильтративная – когда клетки ракового образования начинают выходить за пределы молочных протоков.
Воспалительная, которой характерны признаки проходящего воспалительного процессе: краснота и отек груди, при пальпации она горячая.
Болезнь Пэджета, которая характеризуется появляющейся на соске сыпи, похожей на экзему.
Тубулярная - когда онкологические клетки формой похожи на трубочку.
Слизистая - начинающаяся из молочных протоков. Клетки богаты на содержание слизи.
Мозговая – когда опухолевое образование напоминает ткань мозга.
Папиллярная, при которой онкологические клетки похожи на ворсинки.

Многие ошибаются думая, что наследственный рак груди протекает более агрессивно, чем приобретенный. Но исследования доказали, что РМЖ, спровоцированный наследственным фактором, наоборот, менее агрессивен.

Как часто встречается наследственный РМЖ и кто в группе риска?

Если у кого-либо из вашей семьи были обнаружены аномальные клетки, провоцирующие развитие рака груди, это не значит, что вам заболевание достанется наследственно. Предположим, что у вашей мамы или папы присутствуют аномальные гены BRCA1 или BRCA2. Риск унаследовать их будет примерно 50%. А ваши дети рискуют унаследовать такие гены с вероятностью в 25%.

У представительниц женского пола, имеющих аномальные гены, вероятность развития РМЖ в старости очень высокая. Но не обращая внимания на высокие риски нужно знать, что РМЖ появляется не у каждого, кто имеет наследственные склонности. Все зависит от того, какой человек ведет образ жизни, какая вокруг него окружающая среда, как другие гены проводят защиту организма от раковых образований и т.д.

Как на сегодняшний день определяется наследственный рак молочной железы?

Первым делом правильнее будет обратиться за консультацией к врачу-генетику. Онкогенетика достигла такого уровня, когда стало очень легко проводить профилактику и раннюю диагностику рака молочной железы, а также сформировывать новые способы скрининга РМЖ, в состав которых входит генотипирование. Для проведений консультаций больных, находящихся в группе риска развития РМЖ, предпочтительным является генетический анализ генов BRCA1/2, TP53, CHEK2.

Другой вариант исследования - на наличие наследственного рак груди. В ряде случаев, даже отрицательный результат теста (отсутствие аномалии гена), не значит, что отсутствует наследственная склонность к онкологии. Поэтому, когда получены результаты теста, женщину консультирует врач-генетик, который, если возникает такая необходимость, определяет дополнительные меры наблюдения пациентки.

Что такое генетический анализ на РМЖ?

Генетический анализ на рак груди помогает представительницам женского пола узнать, имеют ли они наследственные аномальные гены, повышающие вероятность появления РМЖ. Анализ проводят, чтобы найти изменения в генах, напрямую связанных с этим онкологическим заболеванием (BRCA1 и BRCA2). Изменения в этих генах диагностируются редко, но, если они находятся, у женщины растут шансы столкнуться с раком.

Что делать, если анализы подтвердили предрасположенность к наследственному раку?

Если генетический анализ показал наличие аномальных генов, повышающих вероятность появления рака МЖ, рекомендовано постоянно контролировать свое состояние. Для этого подойдет исследование при помощи МРТ. Также, рекомендуется проходить УЗИ молочных желез и сдавать , отвечающие за наличие РМЖ. Если специалисты разрешат, в целях профилактики онкологии, можно принимать медицинский препарат “Тамоксифен”. Необходимо вести здоровый образ жизни: правильно питаться, заниматься спортом, вести контроль веса и отказаться от вредных привычек (сигареты и спиртные напитки).

Женщинам, у которых определили наследственную склонность к раку груди, необходимо избегать факторов, которые увеличивают риск заболевания:

имеются ли доброкачественные изменения в молочных железах ();
очень рано или наоборот, поздно началась менструация;
до 35 лет женщина не рожала, или последний ребенок рожден после этого возраста;
лечение гормонами в период после менструации;
наличие вредных для организма привычек, таких как курение и употребление алкогольных напитков в большом количестве;
лишний вес, сахарный диабет, болезни печени и щитовидки;
недостаточность витамина D, необходимого для полноценного функционирования организма;
ионизирующая радиация.

Все эти факторы оказывают влияние на смену гормонального фона и способствуют повышению вероятности появления рака груди у женщин, имеющих наследственную склонность к болезни, и даже у тех, кто ее не имеет.

В чем заключается тактика наблюдения здоровых носителей наследственных мутаций?

Какова будет тактика наблюдения здорового носителя наследственной мутации определяется сугубо индивидуально, специалистом и пациентом. Проинформировать кровных родных о подтверждении имеющейся наследственной аномалии генов, отвечающей за РМЖ, и имеющемся у них наследственном риске, должен в обязательном порядке сам пациент.

Процедуры, способствующие снижению онкологического риска, подразделяют на несколько групп:

наблюдение (скрининг);
хирургия в профилактических целях;
лечение лекарственными препаратами.

Наиболее часто используемой является тактика наблюдения. Снизить вероятность развития и повысить шансы раннего диагностирования рака груди можно проходя каждый год клиническое обследование, а также МРТ или маммографию молочных желез. Такая тактика помогает существенно снизить вероятность появления РМЖ, но зависима от того, соблюдает ли человек рекомендации, которые были даны специалистами.

Необходимо с умом подходить к планированию беременности и рождения ребенка. В целях профилактики рекомендуют не затягивать с беременностью, а также, если это возможно, не принимать гормональные препараты, отдав предпочтение контрацептивам барьерного типа.

Женщинам, имеющим аномальные гены BRCA1 или BRCA2, можно сделать операцию по удалению молочной железы (мастэктомию). Но прежде, чем пойти на этот шаг, необходимо хорошо подумать, взвесив все за и против.

Выводы

Если имеется наследственная предрасположенность к появлению РМЖ, не стоит паниковать. Далеко не всегда это означает, что наследственный рак молочной железы у вас проявится. Чтобы максимально избежать этого заболевания, носителям аномальных генов рекомендуется проводить профилактику заболевания и регулярно консультироваться с врачом-генетиком.

Обратите внимание!

Эта работа представлена на конкурс научно-популярных статей в номинации «Лучший обзор».

«Решение сделать мастэктомию далось нелегко. Но я счастлива. Теперь риск рака молочной железы у меня ниже 5%» , - сказала Анжелина Джоли, сообщив об уже проведенной подкожной мастэктомии с одновременным протезированием. На радикальную профилактику РМЖ актриса, активный общественный деятель и мать шестерых детей согласилась, узнав о мутации в гене BRCA1, из-за которой риск возникновения РМЖ врачи оценили почти в 90% (рис. 1).

Профилактическая мастэктомия - один из наиболее эффективных и дискуссионных способов предупреждения рака груди. Хотя распространенность наследственного рака невысока (10–15% от всех случаев РМЖ), шанс заболеть у женщин-носительниц предполагаемых мутаций повышается - вплоть до почти 100% вероятности в некоторых случаях. Роковые цифры рассчитывают для каждой пациентки индивидуально.

И если с помощью профилактической мастэктомии риск наследственного РМЖ удается снизить на 95%, это является значимым аргументом в пользу операции. Хотя достоверно оценить пользу для конкретной пациентки очень сложно, в масштабе всего мира ученые оценивают превентивную мастэктомию положительно. К тому же женщинам сейчас можно меньше волноваться из-за эстетической стороны вопроса: реконструктивные операции стали широко доступны. Импланты вставляют незамедлительно после удаления молочной железы - это так называемая подкожная мастэктомия с одновременным протезированием. Однако возникает и новая проблема: у небольшой части женщин, вместо серьезного взвешивания «за» и «против» операции, на первый план выходит соблазн подправить форму/размер груди даже при относительно маленьком риске развития рака.

Рисунок 1. Анджелина Джоли на премьере фильма «Малефисента» (2014).

Число женщин, выбирающих превентивную мастэктомию, увеличивается с каждым годом. В Англии, по данным NHS (национальной системы здравоохранения), операцию на здоровых железах в 2002 году провела 71 пациентка, а в 2011 - уже 255 .

Частота подобной операции больше всего растет в США: как сообщил Доктор Келли Хант на ежегодной конференции американского общества клинической онкологии (ASCO), в 2010 году в Anderson Cancer Center (Хьюстон, США) здоровые железы удалили 8% пациенток, в 2011 году - 12,6%, в 2012 - уже 14,1% . Что же это: массовая истерия или разумный выход из положения?

Отеческая забота

Первое зафиксированное хирургическое вмешательство при РМЖ связано, как часто бывает, с древними греками: врач Леонид советовал выжигать грудь раскаленной кочергой до грудной клетки. Практика «постоперационного» ухода за пережившей это пациенткой началась еще на сотню лет позже. В эпоху Ренессанса всё, что могли сделать хирурги, - это отрезать грудь как можно скорее и, желательно, неожиданнее. «По факту, хирурги появлялись в доме женщины без предупреждения» , - пишет Кристина Ларонга в историческом обзоре «The changing face of mastectomy: an oncologic and cosmetic perspective». - «Несколько мужчин, сопровождавших хирурга, держали женщину на ее же кухонном столе, позволяя доктору выполнить необходимую процедуру...» .

Первая профилактическая мастэктомия была проведена еще в 1917 году, и ее необходимость обосновывали парадоксально: «страх получить увечье заставляет женщину избегать как диагностики, так и лечения, позволяя заболеванию прогрессировать...» . Едва ли не насильственную превентивную мастэктомию можно объяснить, наверное, отеческой заботой, говорит не без сарказма Франсуа Айзингер из французского института Паоли-Кальметте в этико-историческом обзоре по РМЖ .

В наше время уровень безопасности и качество помощи при мастэктомии несоизмеримо возросли, и сейчас женщины нередко сами настаивают на операции, несмотря на то, что заболевание должно проявиться только через десятилетия. Цель профилактической (превентивной) мастэктомии - это снижение риска РМЖ, то есть именно заболевания, а не его исхода. Айзингер пишет, что при выборе превентивной мастэктомии обеспокоенность женщин по поводу лучевой и химиотерапии идет не на последнем месте. «Я не боюсь второго рака, но я не хочу заново проходить химиотерапию» , - так пациентки с мутациями в BRCA1 объясняют свой интерес к проведению контралатеральной мастэктомии при локализации опухоли в одной груди.

ДНК под микроскопом

Развитие наследственного рака напрямую связано с двумя процессами - насколько оперативно клетка замечает повреждение генома и как она его чинит. На настоящий момент «опасных» генов уже выделено более 40, а мутации в них обуславливают около 14% заболеваний РМЖ. На BRCA1 и BRCA2, например, приходится 2,5% всех случаев рака груди. Помимо BRCA, среди так называемых генов восприимчивости к РМЖ с высокой пенетрантностью - то есть, с наибольшими шансами развития опухоли среди носителей мутации - есть еще p53, PTEN, STK11/LKB1 и CDH1. К умеренно-пенетрантным, то есть связанным с меньшим риском возникновения РМЖ, относятся, например, ATM, CHECK2, BRIP1 и PALB2. Около 70% случаев наследственного РМЖ соотносят с аллелями низкопенетрантных генов или с неизвестными генетическими факторами. Граница разделения пока не очень четкая, хотя все-таки считается, что мутации в высокопенетрантных генах увеличивают риск РМЖ в 5–20 раз, в низкопенетрантных генах - максимум в 1,5 раза .

Рисунок 2. Генетическая структура рака молочной железы. Слева: Генетическая предрасположенность к развитию рака груди составляет около 10–15% от всех случаев РМЖ, причем высокопенетрантные гены ответственны примерно за четверть опухолей, передающихся по наследству . Справа: Соотношение основных генов, мутации в которых задействованы в развитии наследственного РМЖ: среди известных генов BRCA1 и 2 занимают лидирующую позицию .

Высокопенетрантные гены

Еще в начале 90-х годов BRCA1 и BRCA2 были идентифицированы как гены предрасположенности к раку молочной железы и раку яичников. Они находятся в длинных плечах 17-й и 13-й хромосом и имеют 24 и 27 экзонов соответственно, причем мутации чаще всего встречаются в самом крупном - одиннадцатом экзоне. Ортологи BRCA1 и BRCA2 определены и у других млекопитающих; всего в генах BRCA зарегистрировано свыше 2000 (!) различных мутаций, среди которых есть и делеции, и вставки, и замена одиночных нуклеотидов.

Наиболее распространены мутации в BRCA1/2 у евреев Ашкенази. Мутации, характерные для определенных сообществ и географических групп, описаны также и для жителей нашей страны. Так, в России мутации BRCA1 представлены в основном пятью вариациями, 80% из которых - 5382insC. Мутации генов BRCA1 и BRCA2 приводят к хромосомной нестабильности и злокачественной трансформации клеток молочной железы, яичников и других органов. Кумулятивный риск рака молочной железы и яичников у всех женщин с мутацией BRCA1/BRCA2 на протяжении всей жизни оценивается как минимум в 60–80% (средний суммарный риск - 65% для BRCA1 и 45% для BRCA2). Однако, обращают внимание ученые, едва ли не большинство случаев семейного РМЖ и рака яичников невозможно объяснить уже изученными мутациями, поэтому биологи изучают возможные вариации в других генах, контролирующих клеточный цикл.

Один из наиболее известных генов, на активность которого влияют белки BRCA1, - это специфический регулятор транскрипции TP53 (tumor protein 53 из 17p13.1). Им кодируется «страж генома» - белок p53 , не дающий сосудам прорастать в «горячую точку» - опухоль - и участвующий в процессах апоптоза и репарации ДНК. Количество различных мутаций оценивается примерно в полторы тысячи; влияние этого гена на развитие РМЖ отмечено в 20–35% случаев. Например, мутации в этом гене вызывают синдром Ли-Фраумени - довольно редкое заболевание с высокой ранней смертностью, характеризующееся возникновением множественных опухолей.

Остаются невыясненными многие факторы, приводящие к «расселению» рака, и связанные с ними сигнальные каскады. Сейчас существуют несколько теоретических моделей - например, модель Ноувелла (Nowell) и модель Вейсса (Weiss); также изучается роль стволовых клеток. Кажется невероятным, но, всего лишь посмотрев на геном опухолевой клетки, возможно предсказать ее склонность к метастазированию и локализацию будущих метастазов. К примеру, если раковые клетки гиперэкспрессируют один набор генов (CXCR4, PLHLP, IL11, MMP1 и OPN), то они обладают способностью образовывать метастазы в костной ткани, если другой (COX, EREG, ANGPTL4) - то в легких, а если третий (ST6GALNAC5, COX2, HBEGF, ANGPTL4) - то в нервной системе . Если не знать результатов изучения генной экспрессии, то можно подумать, что ученые изобрели магический шар с провидческой функцией.

Изучение метастатических ниш в будущем может указать не только на орган, но и на месторасположение будущего метастаза в этом органе, уверены исследователи.

Профилактика РМЖ

«...Ка-кой там дурак любит за характер!?! ... Кому нужна одногрудая?! ... Да как же я на пляж пойду?!» - так А. Солженицын в романе «Раковый корпус» описывает переживания Аси, у которой врачи обнаружили рак груди. Действительно, несмотря на возможности современной реконструктивной хирургии, утрату женственности, связанную с мастэктомией, врачи и сейчас относят едва ли не к основным психологическим проблемам пациентки. Здоровые женщины, у которых нашли наследственные мутации, находятся под дамокловым мечом психологического и эмоционального стресса - поддержка необходима не только им, но и их родственникам. «Я не хочу делать ничего кардинального с моим телом» , «Я хочу завести детей, двух или трех подряд, и потом удалю это все к черту» , «Вы чувствуете себя так, будто только что диагностирован рак, хотя этого и не было» , - вот как комментируют женщины результаты генетического тестирования.

Превентивный подход предусматривает несколько альтернатив :

самостоятельное обнаружение уже появившегося рака на ранней стадии (регулярные маммографические и МРТ обследования, самообследование груди на предмет опухоли);
двухсторонняя радикальная мастэктомия;
профилактическая овариэктомия / сальпинго-овариэктомия - удаление яичников/яичников и матки;
химиопрофилактика (пока что все еще находится в процессе разработки и изучения).

Значимо выигрывают, к сожалению, только те, кто прошел через удаление и молочных желез, и яичников. Ученые считают, что если психологический гнет для женщины слишком силен, у нее уже есть дети и ее не устраивает длительный прием препаратов, то радикальные операции могут быть оптимальным решением - ведь после них пациентка может вести более-менее нормальную жизнь.

Например, профилактическая сальпинго-овариэктомия в зависимости от возраста пациентки может снизить вероятность возникновения рака от 60% до 90%: на 75–96% рака яичников и фаллопиевых труб и примерно на 50% - риск РМЖ, если ее провели до менопаузы . Однако принимая во внимание предпочтения и качество жизни женщин, удаление яичников рекомендуют делать лишь после 40 лет, и если угроза жизни действительно высока.

National Cancer Institute советует лекарственную терапию женщинам с «промежуточными» рисками; все еще не критические, но высокие по сравнению с общей популяцией. Правда, для пациенток именно с мутациями в генах BRCA1/2 достоверных данных на этот счет еще не получено .

Пиар и пустоцвет

Список генов, связанных с развитием опухоли и метастазированием, значительно расширен. Найдены новые взаимодействия белков, уточнены сигнальные пути и механизмы защиты нормального функционирования ДНК, внесены свежие данные по возникновению ракового перерождения. Новые технологии секвенирования помогут сделать еще не одно открытие и создать новые пути применение генетики для продления и спасения жизней.

«Ищите информацию и медицинских экспертов» , - именно так закончила свое публичное выступление Джоли, которая сейчас, по заявлениям в прессе, готовится к овариэктомии. - «В жизни много препятствий. Но нас не должны пугать те, в которых мы можем что-то контролировать» .

Не все оценивают действия Джоли позитивно: есть мнение, что в ее случае мастэктомия и публичные выступления - это пиар. Не давая оценку действиям Джоли, ученые и врачи констатируют: уровень знаний о наследственном РМЖ необходимо поднимать, а хороший шанс сделать это не был использован должным образом. «Из 2500 американцев более 75% знают об истории Джоли» , - пишут исследователи в Genetics in Medicine . - «Но менее 10% опрошенных могут ответить на вопросы о наследственном РМЖ и генетических рисках» .

Литература

Jacobson N. (1998). The socially constructed breast: breast implants and the medical construction of need . Am. J. Public Health. 88 , 1254–1261; ;
Eisinger F., Roussel C., Morère J.-F., Viguier J. (2011). Cancer screening: reaching the limits or terra incognita? Lessons from the EDIFICE surveys . Eur. J. Cancer Prev. 20 , S42-S44;
Laronga C., Lewis J.D., Smith P.D. (2012). The Changing Face of Mastectomy: An Oncologic and Cosmetic Perspective . Cancer Control. 19 , 286–294; ;
Neuburger J., Macneill F., Jeevan R., van der Meulen J.H., Cromwell D.A. (2013). Trends in the use of bilateral mastectomy in England from 2002 to 2011: retrospective analysis of hospital episode statistics . BMJ Open 3 , e003179;
ASCO conference (2013). Data Indicate Double Mastectomies On The Rise Among Breast Cancer Patients ;
Rizzolo P., Silvestri V., Falchetti M., Ottini L. (2011). Inherited and acquired alterations in development of breast cancer . Appl. Clin. Genet. 4 , 145–158; ;
van der Groep P., van der Wall E., van Diest P.J. (2011). . Cell Oncol. (Dordr). 34 , 71–88; ;
Melchor L., Benitez J. (2013). The complex genetic landscape of familial breast cancer . Hum. Genet. 132 , 845–863; ;
Dever S.M., White E.R., Hartman M.C., Valerie K. (2012). BRCA1-directed, enhanced and aberrant homologous recombination. Mechanism and potential treatment strategies . Cell Cycle 11 , 687–694; ;
Helleday T. (2011). The underlying mechanism for the PARP and BRCA synthetic lethality: Clearing up the misunderstanding . Mol. Oncol. 5 , 387–393; ;
Levy-Lahad E. (2010). Fanconi anemia and breast cancer susceptibility meet again . Nat. Genetics 42 , 368–369; ;
Meindl A., Ditsch N., Kast K., Rhiem K., Schmutzler R.K. (2011). . Dtsch. Arztebl. Int. 108 , 323–330; ;
Бит-Сава Е.М., Белогурова М.Б. «Наследственный рак молочной железы »;
Guirouilh-Barbat J., Wilhelm T., Lopez B.S. (2010). . Oncotarget 1 , 691–699; ;
Hsieh S.M., Look M.P. (2009). Distinct inherited metastasis susceptibility exists for different breast cancer subtypes: a prognosis study . Breast Cancer Res. 11 , R75;
Ribelles N., Santonja A., Pajares B., Llácer C., Alba E. (2014). The seed and soil hypothesis revisited: Current state of knowledge of inherited genes on prognosis in breast cancer . Cancer Treat. Rev. 40 , 293–299; ;
Leonarczyk J., Mawn B.E. (2014). Cancer Risk Management Decision Making for BRCA+ Women . West J. Nurs. Res. ;
Burke W., Daly M., Garber J., Botkin J., Kahn M.J., Lynch P., McTiernan A., Offit K., Perlman J., Petersen G., Thomson E., Varricchio C. (1997). Recommendations for Follow-up Care of Individuals With an Inherited Predisposition to Cancer. II. BRCA1 and BRCA2 . JAMA 277 , 997–1003; ;
Pal T., Vadaparampil S.T. (2012). Genetic Risk Assessments in Individuals at High Risk for Inherited Breast Cancer in the Breast Oncology Care Setting . Cancer Control 19 , 255–66; ;
Finch A., Evans G., Narod S.A. (2012). BRCA carriers, prophylactic salpingo-oophorectomy and menopause: clinical management considerations and recommendations . Women’s Health 8 , 543–555; ;
National Cancer Institute: Breast Cancer: Prevention, Genetics, Causes ;
Borzekowski D.L., Guan Y., Smith K.C., Erby L.H., Roter D.L. (2013). The Angelina effect: immediate reach, grasp, and impact of going public . Genet. Med. 16 , 516–521. .