Что такое т 1 2 в медицине. Период полувыведения лекарственных веществ

text_fields

text_fields

arrow_upward

После всасывания или введения в кровь лекарства с кровотоком поступают в различные органы и ткани, несвободная (несвязанная с белком) фракция вещества диффундирует в клетки и межклеточное пространство.

В первую очередь — лекарство постунает в наиболее кровоснабжаемые органы — сердце, легкие и мозг, затем происходит его перераспределение в другие органы и системы. Одновременно идут процессы биотрансформации и экскреции лекарства и его метаболитов, что, в конечном счете, приводит к удалению препарата из орга­низма.

Основным местом биотрансформации лекарств является пе­чень.

Неизмененное лекарство и метаболиты удаляются из организ­ма преимущественно через почки или желудочно-кишечный тракт.

Для количественной характеристики этих сложных процессов используются следующие понятия:

Биодостутность npeпарата

text_fields

text_fields

arrow_upward

Часть неизмененного лекарства, достигающая системного кровотока после любого способа введения. При внутривенном введении ле­карств биодоступность равна 1,0 (100%), при пероралыюм приеме она может значительно уменьшаться (< 1,0) по причине недостаточного вса­сывания или метаболизма в печени (эффект “первого прохождения”).

Следует заметить, что на действие лекарства влияет не только всасываемость, но и скорость всасывания. Вещество с большей скорос­тью всасывания при равной биодоступности окажет действие рань­ше и будет дольше сохраняться выше минимальной эффективной кон­центрации, чем медленно всасывающееся.

У ряда лекарств биодоступность определяется степенью разруше­ния в печени при первичном прохождении (морфии, бета-адреноблокаторы, пролонгированные нитраты, верапамил, амитриптилин, изониазид и пр.).

Объем распределения (Vd)

text_fields

text_fields

arrow_upward

Определяется как отношение введенной дозы лекарства (D) к его концентрации в плазме (С): Vd = D/C (л).

При равномерном распределении вещества в организме объем рас­пределения будет примерно равен объему жидкости в организме. Если вещество полностью задерживается в сосудистом русле, Vd значи­тельно уменьшится и будет равен объему плазмы. Если концентра­ция лекарства в тканях значительно выше, чем в плазме, Vd будет очень большим, т. к. для разведения вещества в тканях до уровня его концентрации в плазме требуется значительно больший объем, не­жели объем жидкости в организме.

Клиренс (CL)

text_fields

text_fields

arrow_upward

Равен отношению скорости элиминации (Vэ) лекарства из орга­низма к его концентрации в плазме (С): CL= Vэ)/C (л/ч). Он означает условный объем крови (плазмы), который полностью очищается от лекарства за единицу времени.

Основными органами элиминации являются печень и почки. Не­которые лекарства выводятся преимущественно печенью, другие почками. Общий клиренс препарата можно описать как сумму составляющих, включающих почечный, печеночный и связанный с ра­ботой других органов клиренс: CLобщ = С L печени + С L почек + CLдp.

В большинстве случаев элиминация лекарств является ненасыщаемой. Это значит, что скорость выведения вещества (Vэ) повышается с ростом его концентрации в плазме (С). Чем выше содержание пре­парата в плазме, тем активнее он выводится: V э = CL*C.

При выведении некоторых лекарств элиминация носит характер насыщаемой. Это означает, что при высоких дозах лекарства скорость элиминации перестает увеличиваться с ростом концентрации и ста­новится постоянной — достигается насыщение. В этой ситуации до­зировка превышает возможности элиминации, равновесие между вве­дением и выведением лекарства нарушается, и оно накапливается в организме. Указанный тип элиминации чреват передозировкой и ха­рактерен для этанола, аспирина.

Период полувыведения (Т.)

text_fields

text_fields

arrow_upward

Время, необходимое в процессе выведения лекарства для сниже­ния его концентрации наполовину.

Т 1/2 — весьма полезная фармакодинамическая характеристика. До­пустим, что после прекращения внутривенного введения лекарства концентрация препарата снизится на 50% через один период полу­выведения. После второго периода — она снизится еще на 25% (поло­вина от оставшихся 50%), итого — на 75% от исходной. Через три периода — на 87,5%> от исходной (75%> + половина от оставшихся 25 %), а через четыре — на 94%. Следовательно, через 4 периода полувыве­дения исходная концентрация лекарства снизится до минимальной.

Изданной закономерности следует и другое утверждение: при по­стоянной скорости введения примерно через четыре Т 1/2 лекарство до­стигнет максимальной для данной дозы устойчивой концентрации, при которой скорость поступления препарата в кровь равна скорос­ти его выведения. Эта концентрация получила название равновесной или стационарной.

Величина Т 1/2 служит начальным ориентиром для выбора интер­вала между введениями лекарства. Вещества с коротким Т 1/2 харак­теризуются быстрым и кратковременным действием (эффект АТФ после внутривенного введения продолжается несколько минут). Ве­щества с длительным Т 1/2 действуют медленно и долго, имеют склон­ность к кумуляции (сердечные гликозиды).

Вместе с тем Т 1/2 зависит не только от величины клиренса, но и от объема распределения (Т 1/2 =0, 7*Vd /С1). Так, при недостаточности кровообращения клиренс препаратов снижается из-за уменьшения почечного кровотока, а объем распределения — из-за ухудшения кровоснабжения тканей. В этой ситуации создаются предпосылки для задержки лекарств при неизменном периоде полувыведения.

Процесс накопления лекарства в организме называется кумуляцией. На практике это означает, что если интервал между дозами ко­роче, чем 4 Т 1/2 может возникать кумуляция. В качестве количествен­ного показателя кумуляции используется фактор кумуляции — обратная величина от выведенной части лекарства — 1/Fэ. Лекарство, ко­торое назначается через каждый период полувыведения, имеет фак­тор кумуляции равный 2 (1/0,5=2). через 2 периода — равный 1,33 (1/0.75= 1,33) и т.д.

Равновесная (стационарная) концентрация (Css)

text_fields

text_fields

arrow_upward

Концентрация лекарства, при которой количество препарата, поступающего в кровь, будет соответствовать количеству покидающего кровоток. При постоянной скорости введения она будет достигнута не раньше, чем через 4 периода полувыведения. Скорость достижения стационарной концентрации не зависит от дозы, по величина концен­трации определяется количеством вводимого препарата.

Устойчивая концентрация лекарства в крови, создающая основу для стабильного терапевтического эффекта, достигается только при постоянном внутривенном введении препарата. Если введение (при­ем) лекарства осуществляется через определенный интервал времени, то Css колеблется вокруг своего среднего уровня. Границы этих коле­баний обозначают минимальная и максимальная равновесная концен­трации. При более частом введении лекарства размах колебаний Css будет меньшим, нежели при более редком в эквивалентной дозе.

ЛВ наиболее часто используют в клинической практике в фиксированных дозах и с фиксированными интервалами, например, 100 мг 3 раза в день. При таком режиме назначения стационарная плазменная концентрация препарата подвержена колебаниям в течение суток, но в пределах терапевтических значений. Размах колебаний плазменной концентрации препарата и скорость достижения стационарного состояния и будут зависеть от режима назначения лекарства.
Режим дозирования ЛВ зависит от многих факторов: фармакокинетики (скорости элиминации), широты терапевтического действия, состояния больного и др. (рис. 7.10).
При назначении ЛВ возможно назначение начальных, или нагрузочных, и поддерживающих доз. Нагрузочная и поддерживающая дозы могут быть одинаковыми или различными.

• 271 -

Это зависит от периода полувыведения препарата (T1/2), величины его терапевтического индекса, необходимой скорости получения ожидаемого эффекта.

Рис. 7.10. Степень снижения почечного клиренса и увеличения времени полувыведения (T1/2) лекарственных веществ, экскретируемых почками в неизмененном виде (от 25 до 100%) в зависимости от степени выраженности почечной недостаточности
amp;
Нагрузочная доза связана с поддерживающей двумя параметрами - интервалом дозирования и (T1/2), что в конечном счете определяет индекс аккумуляции, или скорость достижения стационарного состояния.
Наиболее часто используют интервал дозирования от 1 до 3 T1/2 для препаратов с T1/2 от 8 до 24 ч. Назначение таких препаратов можно начинать с поддерживающей дозы. Однако, если имеется необходимость ускорить наступление эффекта (например, при приеме сердечных гликозидов, антибиотиков), можно назначать нагрузочные дозы, эквивалентные двойной поддерживающей дозе. При этом плазменная концентрация препарата достигает терапевтического уровня уже после первой дозы, а последующие колебания ее Cmin и Cmax будут эквивалентны одной или двойной поддерживающей дозе. Например, тетрациклин, имеющий T1/2=8 ч, обычно назначают в дозах 250- 500 мг. Имеет смысл использовать нагрузочную дозу - 500 мг, а затем давать по 250 мг каждые 8 ч (т.е. через один Т1/2). Если начинать лечение с поддерживающей дозы 250 мг каждые 8 ч (т.е. 3 раза в день), достижение стационарной концентрации обеспечивается только через 30 ч (3-4 T1/2).
Таким образом, использование нагрузочной дозы (например, в эквиваленте двойной поддерживающей дозы) через один T1/2 оправдано для лекарств с T1/2 от 8 до 24 ч; при этом кратность составляет 3 или 1 раз в сутки. Если T1/2 менее 8 или более 24 ч, используют другие режимы (табл. 7.3).

• 272 -

Таблица 7.3. Режимы дозирования лекарственных средств для длительной терапии

• 273 -

Если лекарство имеет большую терапевтическую широту и короткий Tj/2, можно использовать большие интервалы дозирования, но при этом поддерживающие дозы должны быть высокими, чтобы обеспечить должную минимальную терапевтическую концентрацию в конце междозового интервала. Так, пенициллин имеет короткий T1/2 (около 30 мин), но отличается очень большой терапевтической широтой; это позволяет устанавливать интервалы дозирования 4-6 ч, но при этом дозы значительно превышают необходимые для создания терапевтической концентрации, подавляющей основные микроорганизмы.
Период полувыведения от 30 мин до 8 ч
Для таких лекарств определяющими факторами в создании режима дозирования являются также терапевтическая широта и удобство приема. ЛВ с большой терапевтической широтой требуют назначения через каждые 1-3 T1j/2.
Лекарства с малой терапевтической широтой следует назначать через каждый T1/2 или даже чаще (возможно инфузион- но). Например, лидокаин, имеющий T1/2 около 90 мин и небольшую терапевтическую широту (концентрация, требуемая для антиаритмического эффекта в 3 раза отличается от токсической), назначают в виде инфузий.
Период полувыведения более 24 ч
Такие препараты очень удобны для применения, так как назначаются 1 р/сут, что повышает комплаентность больных. Их начальная доза всегда равна поддерживающей, но при этом достижение стационарного состояния наблюдается только через несколько дней. Иногда требуется более быстрое достижение эффекта, в связи с чем возможно использование нагрузочных доз. В таком случае применение высоких доз может быть ограничено побочными эффектами вследствие быстрого достижения высоких концентраций препарата.
Режимы дозирования ЛВ имеют большое клиническое значение, от них во многом зависит эффективность лечения. Режим назначения очень сильно влияет на комплаентность больных. Наиболее частое проявление некомплаентности - пропуск доз или несоблюдение интервалов между приемами. Многократный прием лекарств в сутки более часто приводит к пропуску доз, чем прием 1-2 р/сут. Вместе с тем уменьшение кратности дозирования с соответствующим увеличением разовой дозы может не способствовать удержанию постоянной концентрации препарата в плазме крови в течение суток и приводить к значительным ее колебаниям. В случае пропуска доз преимущества у препаратов, требующих многократного приема в сутки.

• 274 -

Лекарственные формы с контролируемым и замедленным высвобождением
Для обеспечения постоянного уровня терапевтической концентрации в плазме крови иногда используют лекарственные формы с замедленным высвобождением лекарственного вещества и постоянной скоростью его поступления. Примером может служить теофиллин, бронходилатирующий эффект которого определяется узким коридором концентрации в крови - 6-20 г/л. T1/2 теофиллина составляет 4 ч. При использовании обычных форм всасывание происходит быстро, и для поддержания постоянной терапевтической концентрации необходимо назначение препарата каждые 6 ч. Использование лекарственных форм с контролируемым высвобождением с такой же частотой позволяет уменьшить колебания концентрации внутри терапевтического интервала. Кроме того, назначение таких лекарственных форм позволяет увеличивать интервалы между приемами до 12 ч с сохранением терапевтической концентрации.

рез 10 ч после перорального приема. Соответственно, увеличивается и период полувыведения активного вещества. Поэтому для поддержания оптимальной концентрации нифедипина в плазме крови достаточно 1 приема ретардной формы в сутки, при этом пропуск 1 приема не приведет к снижению концентрации препарата в плазме крови ниже терапевтической (рис. 7.11б).
Что касается лекарств с большим T1/2 (более 12 ч), то создание их форм с замедленным высвобождением имеет меньшее значение хотя бы из-за уменьшения биодоступности.

Режим дозирования ЛВ включает подбор начальной (нагрузочной) и поддерживающей доз.
Дозирование ЛВ и подбор межинтервального времени приема ЛВ зависят от индивидуальных особенностей пациента и свойств самого ЛВ, в первую очередь величиной периода полувыведения.

Печень непрерывно разрушает стероидные гормоны, которые есть в крови, до простейшихметаболитов, которые выводятся с мочой. Поэтому если не вводить новых порций, то их концентрация будет снижаться. Разные препараты метаболизируются (разрушаются) с разной скоростью. И для ее измерения используют понятие периода полувыведения.

Период полувыведения (или полужизни) – это время, за которое концентрация препарата в крови снижается в 2 раза. То есть при введении 100мг препарата (с временем полувыведения 24 часа), через 24 часа в крови станется только 50 мг. Через 48 – 25 мг. Через 3 дня - 12,5 мг.

Таким образом, для поддержания равномерной концентрации необходимо вводить препарат 1 раз за каждый период полураспада или чаще.

У чистого тестостерона время полужизни всего около 10 минут. Это делает чистый тестостерон неудобным для использования. Так как его пришлось бы колоть очень часто. А в первые минуты после введения концентрация была бы чрезмерно велика.

Для изменения тех или иных свойств гормона (например, тестостерона) в его молекулу вносят некоторые изменения: присоединяя и/или отсоединяя от нее различные молекулы. При этом не изменяя самого стероидного скелета. В первую очередь цель этих изменений – увеличить время жизни препарата в теле или усиление анаболических свойств.

Период полужизни инъекционных стероидов

Для решения этой проблемы и создания препаратов большего срока действия применяют эстерификацию . То есть превращение стероида в эфир (соль) органической кислоты. Эфир растворяется в масле и вводится внутримышечно. При попадании в кровь эфир проходит через печень, которая отсоединяет основание органической кислоты, и препарат попадает в кровь.

Этот процесс происходит довольно медленно, и введенная доза распределяется по значительному отрезку времени.

Таким образом, эстерификация позволяет сильно увеличить время полужизни и делает препарат более удобным для применения. Однако само действие препарата не меняется. То есть тестостерона пропионат и тестостерона деканоат имеют абсолютно одинаковые свойства и эффект. И отличаются только по периоду полужизни.

Таблица периода полужизни различных эфиров

Все препараты, изготовленные таким способом, предназначены только для инъекционного введения.

Период полужизни оральных стероидов

Для создания препаратов, пригодных для употребления в виде таблеток, используется другой метод. Затруднение состоит в том, что стероиды в чистом виде не в состоянии пройти желудочно-кишечный тракт, ферменты их там мгновенно разрушают. Для того чтобы они не разрушались там, к молекуле стероида в положение 17-а присоединяют молекулу СН4. Этот процесс называется алкиляцией , а стероиды, полученные таким способом – 17-а алкилированными . Алкиляция по 17-а усиливает анаболические свойства препаратов.

Все таблетированные препараты, кроме параболана, 17-а алкированные. Алкилированные препараты активно разрушаются печенью, и у этих препаратов небольшой период полувыведения. От 3-4 до 11-12 часов. Время полужизни сильно варьируется в зависимости от того, как активно работает ваша печень. Соответственно, оральные препараты нуждаются в более частом введении в организм. Это, как правило, 2-4 приема в день.

Таблица периода полужизни оральных анаболических стероидов

Несмотря на пригодность всех 17-а алкилированных препаратов для перорального введения, некоторые из них производятся и в форме таблеток, и в форме суспензий (взвесей кристаллов в воде). Например, инъекционный метан или инъекционный станозолол. Такие суспензии действуют, как правило, сильнее, чем оральная форма, и обладают местным эффектом. То есть могут стимулировать более сильный рост мышечных тканей в месте введения. Это происходит за счет создания там более высокой концентрации действующего вещества.

Резюме

1. Анаболические стероиды - это половые гормоны, модифицированные с целью усилить их анаболические свойства и продлить их действие.

2. Принимать стероиды следует не реже, чем 1 раз за период полувыведения.

3. Для продления срока действия стероидов используют эстерификацию или алкиляцию. Эстерификация – превращение стероида в соль, эфир органической кислоты. Она не изменяет действия гормона на организм, а только лишь растягивает высвобождение препарата в кровь на большее время. Алкиляция - это присоединение к молекуле гормона молекулы СН4. Она делает препарат пригодным для орального введения. Алкиляция по 17-а положению усиливает анаболическое действие препарата.

4. Эфиры стероидов представляют собой раствор в масле для инъекций и действуют, как правило, дольше таблетированных форм анаболиков.

В распределении анестетика важную роль играет также связывание с белками плазмы, наибольшее значение из которых имеют альбумины. Связанная с белками часть препарата образует депо и находится в равновесии с растворенной в плазме частью, но лишь растворенная часть препарата (не связанная с белками плазмы) распределяется в тканях и оказывает фармакологическое действие. Различные прераты при одновременном введении вместе конкурируют за места связывания с белками плазмы.

В результате концентрация свободной фракции отдельных препаратов в плазме может возрасти, что проявляется признаками передозировки. Аналогичный эффект может вызвать уменьшение белково-связывающей емкости плазмы при заболеваниях печени и почек, а также алиментарной белковой недостаточности. В этих случаях дозу анестетика можно уменьшить. Еше большее практическое значение имеет зависимость связывания препарата с белками плазмы от скорости его введения.

При быстром введение препарата свободная его фракция (т.е. экологически активная часть) увеличиваются. Во избежание острой передозировки внутривенные анестетики вводят можно и с учетом достигаемого эффекта.|

Элиминация . Внутривенные анестетики подвергаются биотрансформации. Отчасти метаболизируются или инактивируются в печени и выводятся с желчью, почками (гепаторенальный клиренс). Лишь небольшая часть препаратов выдится из организма в неизмененном виде. Метаболизация с участием фермнтов более длительный процесс, чем вывод через легкие. Поэтому время элиминации даже современных внутривенных аанестетиков короткого действия больше ингаляционных анестетиков.

Период полувыведення . При системном применении фармакологических препаратов различают три объема (пространства, камеры) распределения: 1. Плазма крови, составляющая 4 объема тела (центральный объем).

2. Интерстициальное пространство (15%).
3. Внутриклеточный объем (40%). Поскольку эндотелий большинства органов содержит межклеточные поры или фенестрирован, то проникновение веществ через него происходит относительно беспрепятственно и зависит только от размера молекул. В связи с этим представляется привлекательной концепция, согласной которой интерстициальное пространство и плазма с точки зрения фармакокинетики рассматриваются как единое (внеклеточное) пространство.

Для активного проникновения внутривенного анестетика решающее значение имеет скорость, с которой анестетик диффундирует из центрального объема (плазма крови) в более глубокие пространства головного мозга. Математически этот процесс можно описать уравнением, рассчитав равновесный период полувыведения 11/2 keO. Он позволяет судить о начале действия препарата. Время, в течение которого происходит начальное распределение препарата по всему организму, обозначают как период полураспределения (tl/2a).

После завершения распределения между концентрациями препарата в отдельных пространствах устанавливается устойчивое равновесие (steady state). Дальнейшая динамика концентрации определяется в первую очередь процессом элиминации анестетика (клиренс плазмы). Время, необходимое для уменьшения концентрации вещества в плазме до половины исходного уровня, называют периодом полувыведения (tl/2p). Снижение концентрации, как правило, описывается логарифмической зависимостью.

Период полувыведения вещества не следует отождествлять с длительностью его действия (см. выше)! Чтобы рассчитать элиминацию при непрерывном поступлении препарата (ТВА, ИУЦК), основываются на контекстно-чувствительном периоде полувыведения. Под контекстно-чувствительным периодом полувыведения понимают время, за которое концентрация анестетика в плазме крови после прекращения внутривенной его инфузии уменьшается на 50%. Элиминационный период полувыведения анестетика определяют исходя из его плазменного клиренса и объема распределения. Этот период тем короче, чем больше клиренс и чем меньше объем распределения.

Объем распределения

Этот второй важнейший фармакокинетический параметр характеризует распределение препарата в организме. Объем распределения (Vр) равен отношению общего содержания вещества в организме (ОСО) к его концентрации (С) в плазме крови или цельной крови. Объем распределения часто не соответствует никакому реальному объему. Этот объем, необходимый для равномерного распределения вещества в концентрации, равной концентрации этого вещества в плазме крови или цельной крови.

Vр= ОСО / С . (1.7)

Объем распределения отражает долю вещества, содержащегося во внесосудистом пространстве. У человека массой тела 70 кг объем плазмы крови составляет 3 л, ОЦК — около 5,5 л, межклеточной жидкости - 12 л, общее содержание воды в организме - примерно 42 л. Однако объем распределения многих лекарственных веществ гораздо больше этих величин. Например, если у человека массой тела 70 кг в организме содержится 500 мкг дигоксина, его концентрация в плазме крови составляет 0,75 нг/мл. Разделив общее содержание дигоксина в организме на его концентрацию в плазме крови, получим, что объем распределения дигоксина равен 650 л. Это более чем в 10 раз превышает общее содержание воды в организме. Дело в том, что дигоксин распределяется преимущественно в миокарде, скелетных мышцах и жировой ткани, так что его содержание в плазме крови невелико. Объем распределения лекарственных средств, активно связывающихся с белками плазмы крови (но не с компонентами тканей), примерно соответствуют объему плазмы крови. Вместе с тем некоторые лекарственные средства содержатся в плазме крови преимущественно в связанной с альбумином форме, но имеют большой объем распределения за счет депонирования в других тканях.

Период полувыведения

Период полувыведения (Т ½) - это время, за которое концентрация вещества в сыворотке крови (или его общее содержание в организме) снижается вдвое. В рамках однокамерной модели определить Т ½ очень просто. Полученное значение используют затем для расчета дозы. Однако для многих лекарственных средств приходится использовать многокамерную модель, поскольку динамика их концентрации в сыворотке крови описывается несколькими экспоненциальными функциями. В таких случаях рассчитывают несколько значений Т ½ .

В настоящее время общепризнано, что Т ½ зависит от клиренса и объема распределения вещества. В стационарном состоянии зависимость между Т ½ , клиренсом и объемом распределения вещества приблизительно описывается следующим уравнением:

Т½ ≈ 0,693 × Vр / Cl. (1.8)

Клиренс характеризует способность организма элиминировать вещество, поэтому при снижении этого показателя вследствие какого-либо заболевания Т ½ увеличивается. Но это справедливо лишь в том случае, если не меняется объем распределения вещества. Например, с возрастом Т ½ диазепама увеличивается, но не за счет снижения клиренса, а вследствие увеличения объема распределения (Klotzet et al., 1975). На клиренс и объем распределения влияет степень связывания вещества с белками плазмы крови и тканей, так что прогнозировать изменение Т ½ при том или ином патологическом состоянии не всегда возможно.

По Т ½ не всегда можно судить об изменении элиминации препарата, зато этот показатель позволяет рассчитать время достижения стационарного состояния (в начале лечения, а также при изменении дозы или частоты введения). Концентрация лекарственного вещества в сыворотке крови, составляющая примерно 94% средней стационарной, достигается за время, равное 4 × Т ½ . Кроме того, с помощью Т ½ можно оценить время, необходимое для полной элиминации вещества из организма, и рассчитать интервал между введениями.

А.П. Викторов "Клиническая фармакология"