Гормоны оказывают влияние на клетки-мишени.

Клетки-мишени - это клетки, которые специфически взаимодействуют с гормонами с помощью специальных белков-рецепторов. Эти белки-рецепторы располагаются на наружной мембране клетки, или в цитоплазме, или на ядерной мембране и на других органеллах клетки.

Биохимические механизмы передачи сигнала от гормона в клетку-мишень.

Любой белок-рецептор состоит, минимум из двух доменов (участков), которые обеспечивают выполнение двух функций:

1. узнавание гормона;
2. преобразование и передачу полученного сигнала в клетку.

Каким образом белок-рецептор узнает ту молекулу гормона, с которой он может взаимодействовать?Один из доменов белка-рецептора имеет в своем составе участок, комплементарный какой-то части сигнальной молекулы. Процесс связывания рецептора с сигнальной молекулой похож на процесс образования фермент-субстратного комплекса и может определяется величиной константы сродства.

Механизмы действия гормонов на клетки-мишени.
В зависимости от строения гормона существуют два типа взаимодействия. Если молекула гормона липофильна, (например, стероидные гормоны), то она может проникать через липидный слой наружной мембраны клеток-мишеней. Если молекула имеет большие размеры или является полярной, то ее проникновение внутрь клетки невозможно. Поэтому для липофильных гормонов рецепторы находятся внутри клеток-мишеней, а для гидрофильных - рецепторы находятся в наружной мембране.

Для получения клеточного ответа на гормональный сигнал в случае гидрофильных молекул действует внутриклеточный механизм передачи сигнала. Это происходит с участием веществ, которых называют вторыми посредниками. Молекулы гормонов очень разнообразны по форме, а "вторые посредники" - нет.

Надежность передачи сигнала обеспечивает очень высокое сродство гормона к своему белку-рецептору.

При мышечной деятельности наблюдается выделение в кровяное русло многих гормонов. Однако наибольший вклад в функциональную и биохимическую перестройку организма вносят гормоны надпочечников.

Мозговой слой надпочечников вырабатывает два гормона - адреналин и норадреналин, причем значительно преобладает адреналин. Выделение гормонов мозгового слоя в кровь происходит при различных эмоциях, и поэтому адреналин называют гормоном эмоций или гормоном стресса. Отсюда вытекает биологическая роль адреналина -создание оптимальных условий для выполнения мышечной работы большой мощности и продолжительности путем воздействия на физиологические функции и метаболизм.

Попадая с кровью в легкие, катехоламины дублируют действие симпатических импульсов. Они также вызывают повышение частоты дыхания и расширение бронхов, что приводит к увеличению легочной вентиляции и улучшению снабжения организма кислородом.

Под влиянием адреналина значительно повышается частота сердечных сокращений, а также увеличивается их сила, что способствует еше большему возрастанию скорости кровообращения.

Еще одно важное изменение в организме, вызываемое адреналином, -перераспределение крови в сосудистом русле. Под влиянием адреналина расширяются кровеносные сосуды органов, участвующих в обеспечении мышечной деятельности, и одновременно суживаются сосуды органов, не принимающих прямого участия в обеспечении функционирования мышц. В результате такого воздействия значительно улучшается кровоснабжение мышц и внутренних органов, имеющих отношение к выполнению мышечной работы.

В печени под влиянием адреналина ускоряется распад гликогена до глюкозы, которая затем выходит в кровь. В результате возникает эмоциональная гипергликемия, способствующая лучшему обеспечению глюкозой как источником энергии функционирующих органов. У спортсменов гипергликемия может возникать еще до начала мышечной работы, в предстартовом состоянии.

В жировой ткани катехоламины активируют фермент липазу, что приводит к ускорению расщепления жира на глицерин и жирные кислоты. Образовавшиеся продукты распада жира сравнительно легко попадают в печень, скелетные мышцы и миокард. В скелетных мышцах и миокарде глицерин и жирные кислоты используются в качестве источника энергии. В печени из глицерина может синтезироваться глюкоза, а жирные кислоты превращаются в кетоновые тела. Более подробно эти превращения будут описаны ниже.

Еще одной, причем очень важной, мишенью катехоламинов являются скелетные мышцы. Под действием адреналина в мышцах усиливается распад гликогена, но свободная глюкоза не образуется. В зависимости от характера работы гликоген превращается либо в молочную кислоту, либо в углекислый газ и воду. В любом случае за счет ускоренного расщепления гликогена улучшается энергообеспечение мышечной работы.

Корковый слой надпочечников продуцирует гормоны стероидной природы под общим названием кортикостероиды. По биологическому действию кортикостероиды делятся на глюкокортикоиды и минералокортикоиды. Для регуляции метаболизма во время выполнения физических нагрузок большее значение имеют глюкокортикоиды, главными из которых являются кортизол, кортизон и кортикостерон. Глюкокортикоиды угнетают гексокиназу - фермент, катализирующий переход глюкозы в глюкозо-6-фосфат. С этой реакции в организме начинаются все превращения глюкозы. Поэтому глюкокортикоиды тормозят любое использование глюкозы клетками организма, что приводит к накоплению ее в крови. Можно предположить, что исключением из этого правила является мозг, в который глюкокортикоиды, по-видимому, не попадают из-за наличия гематоэнцефалического барьера. Мозг оказывается в более выгодном положении по сравнению с другими органами, так как подобный механизм регуляции позволяет использовать глюкозу крови преимущественно для питания нервных клеток и дольше поддерживать в крови достаточный уровень глюкозы. Это имеет для мозга исключительно важное значение, поскольку нервные клетки в качестве источника энергии потребляют в основном глюкозу.

Глюкокортикоиды тормозят анаболические процессы, в первую очередь синтез белков. На первый взгляд для организма такой механизм действия должен быть неблагоприятным, так как белки выполняют многие жизненно важные функции. Однако если учесть, что синтез белков - это энергоемкий процесс, потребляющий значительное количество АТФ и, следовательно, являющийся конкурентом мышечного сокращения и расслабления в использовании АТФ, то становится ясно, что торможение синтеза белков во время выполнения физических нагрузок позволяет улучшить энергообеспечение мышечной деятельности.

Еще один механизм действия глюкокортикоидов заключается в стимулировании ими глюконеогенеза - синтеза глюкозы из неуглеводов. Во время мышечной работы глюконеогенез протекает в печени. Обычно глюкоза синтезируется из аминокислот, глицерина и молочной кислоты. С помощью этого процесса удается поддерживать в крови необходимую концентрацию глюкозы, что очень важно для питания мозга.

Эндокринная система Железы внутренней секреции, или эндокринные железы, вырабатывают особые биологические вещества - гормоны. Термин «гормон» происходит от греческого «hormo» - побуждаю, возбуждаю. Гормон -продукт внутр. Секреции, кот. вырабатывается секреторными клетками. Их делят:1.производные аминокислот(щит. Железа, мозговой слой надпочечников) 2.пептидные гормоны (гипофиз, поджелудочная) 3. Стероидные гормоны(кортикостероиды, половые гормоны) Механизм действия гормонов: они действуют на клетки-мишени, кот. Имеют специф. Рецепторы. Они позволяют считывать информацию. Образ.

Гормонрецепторный комплекс (может образовываться на мембране клетки, в цитоплазме или ядре клетки). Гормоны обеспечивают гуморальную (через кровь, лимфу, межтканевую жидкость) регуляцию физиологических процессов в организме, попадая во все органы и ткани. Часть гормонов продуцируется только в определенные периоды, большинство же - на протяжении всей жизни человека. Они могут тормозить или ускорять рост организма, половое созревание, физическое и психическое развитие, регулировать обмен веществ и энергии, деятельность внутренних органов. К железам внутренней секреции относят: щитовидную, околощитовидные, зобную, надпочечники, поджелудочную, гипофиз, половые железы и ряд других.

Некоторые из перечисленных желез вырабатывают кроме гормонов еще секреторные вещества (например, поджелудочная железа участвует в процессе пищеварения, выделяя секреты в двенадцатиперстную кишку; продуктом внешней секреции мужских половых желез - яичек являются сперматозоиды и т.д.). Такие железы называют железами смешанной секреции. Гормоны, как вещества высокой биологической активности, несмотря на чрезвычайно малые концентрации в крови способны вызывать значительные изменения в состоянии организма, в частности в осуществлении обмена веществ и энергии. Они обладают дистанционным действием, характеризуются специфичностью, которая выражается в двух формах: одни гормоны (например, половые) влияют только на функцию некоторых органов и тканей, другие управляют лишь определенными изменениями в цепи обменных процессов и в активности регулирующих эти процессы ферментов. Гормоны сравнительно быстро разрушаются и для поддержания их определенного количества в крови необходимо, чтобы они неустанно выделялись соответствующей железой. Практически все расстройства деятельности желез внутренней секреции вызывают понижение общей работоспособности человека. Функция эндокринных желез регулируется центральной нервной системой, нервное и гуморальное воздействие на различные органы, ткани и их функции представляют собой проявление единой системы нейрогуморальной регуляции функций организма.

Нервы пронизывают все тело и образуют разветвленную информационную систему. Нервная система обеспечивает четкое взаимодействие органов тела. Сигналы или импульсы принимает и передает мозг. И как мы уже знаем, мозг - это очень сложный орган, способный обрабатывать огромный объем информации. Нервная система состоит из отдельных клеток, называемых нейронами. Каждый нейрон имеет три главных элемента: тело клетки, дедриот и аксон. Именно они, собираясь в пучки, образуют периферические нервы, которые являются транспортными каналами не только для нервного импульса, но и для переноса различных питательных веществ к органам и тканям организма человека и животных. Для всех нейронов характерны высокий уровень обмена веществ, особенно синтеза белков и РНК. Интенсивный белковый синтез необходим для обновления структурных и метаболических белков цитоплазмы нейронов и его отростков. Нейроны концентрируются в нервные узлы, которые называются ганглии. Они связаны нервными волокнами между собой, а также с рецепторами и исполнительными органами (мышцы, железы). В нашем теле роль коммуникационной системы выполняет нервная система, в которую входят мозг и нервы, расположенные по всему телу. Следует обратить внимание, что диаметр нервов в разных частях тела сильно различается. Нейрон имеет множество синапсов, через которые он получает возбуждение и тормозные воздействия от других нейронов. Благодаря этому нейрон может получать в больших количествах информацию. Наряду с нервной регуляцией функций в организме человека существует гормональная регуляция с помощью биологически активных веществ - гормонов. Нервная и гормональная регуляция взаимосвязаны. В организме человека они влияют на такие процессы, как: -обмен веществ и энергии; -рост, развитие; -размножение; -адаптация.

Гормоны - это биологически активные вещества, вырабатываемые специальными железами внутренней секреции, поступающие в кровь и изменяющие функции органов-мишеней. Гормоны обладают следующими свойствами:

образуются специальными клетками эндокринных желез;

обладают высокой биологической активностью;

поступают в кровь;

действуют на расстоянии от места образования - дистантно;

большинство из них не обладает видовой специфичностью;

быстро разрушаются.

Железы - органы животных и человека, вырабатывающие и выделяющие особые вещества, участвующие в жизненных процессах. Железы делятся на железы внутренней секреции и железы внешней секреции. В свою очередь, железы внутренней секреции делятся на центральные и периферические. К центральным железам относятся:

гипофиз (ведущая железа внутренней секреции);

гипоталамус (структура промежуточного мозга). Периферические железы делятся на гипофиззависимые и гипофизнезависимые.

К гипофиззависимым относятся:

щитовидная железа;

корковое вещество надпочечников;

половые железы.

К гипофизнезависимым относятся:

паращитовидные железы; " поджелудочная железа;

тимус (вилочковая железа);

мозговое вещество надпочечников.

Кроме того, следует отметить, что половые железы и поджелудочная железа являются смешанными, потому что они имеют и внешнесекреторную, и внутрисекреторную части. В организме человека также имеются и отдельные гормонпродуцирующие клетки, которые находятся в органах желудочно-кишечного тракта или тканях. Гипофиз - ведущая железа внутренней секреции. Он находится на основании мозга и имеет три доли:

переднюю - аденогипофиз;

промежуточную долю;

заднюю - нейрогипофиз.

Гипофиз связан с гипоталамусом и составляет с ним вместе единую гипоталамо-гипофизарную систему. В передней доле вырабатываются гормон роста и группа тройных гормонов, которые оказывают влияние на щитовидную железу, половые железы и надпочечники. Недостаток гормона роста приводит к карликовости. Избыток - к гигантизму. Гормон пролактин оказывает влияние на выработку молока в молочных железах. Средняя доля вырабатывает гормон, который влияет на пигментообразующую функцию кожи. В нейрогипофизе, то есть в задней доле образуются два гормона, которые влияют на функции почек и матки. Они реализуют свое действие через гипоталамус. Гормон задней доли гипофиза (антидиуретический) регулирует водно-солевой обмен в организме.

Эпифиз - его внутрисекреторная функция связана с регуляцией половых функций организма.

Разрушение эпифиза приводит к преждевременному половому созреванию. Функция эпифиза связана с регуляцией биологических ритмов в организме. Гипоталамус - особый отдел промежуточного мозга. Гипоталамус и гипофиз тесно связаны между собой в своей деятельности и образуют единую систему, которая так и называется гипоталамо-гипофизарная. Контроль гипоталамуса над внутренними органами возможен только потому, что он регулирует функции гипофиза. А гипофиз - это главная железа внутренней секреции. В работу гипоталамо-гипофизарной системы заложен принцип обратной связи. Если какая-нибудь железа внутренней секреции будет выделять много или мало гормонов, гипоталамус улавливает отклонение в их работе через кровь. А затем через гипофиз регулирует, восстанавливает нормальную работу железы. Щитовидная железа регулирует различные виды обмена веществ, а также влияет на энергетический обмен. Особенность щитовидной железы - активное извлечение йода из плазмы крови. Железа продуцирует йодсо-держащие гормоны:

тироксин (Т4);

трийодтиронин (ТЗ).

А также - тирокальцитонин, который имеет отношение к регуляции уровня кальция в крови. Кальцитонин, или тирокальцитонин, состоит из 32 аминокислотных остатков, продуцируется в щитовидной железе, а также в паращитовидной железе и в клетках АПУД-системы (система клеток, в которых продуцируются вещества, подобные гормонам). Физиологическое значение кальцитонина в том, что он не позволяет повышаться уровню кальция в крови выше 2,55 ммоль/л. Механизм действия этого гормона заключается в том, что в костях он угнетает активность остеобластов, а в почках подавляет реабсорбцию кальция и таким образом является антагонистом парагормона. Он препятствует чрезмерному увеличению уровня кальция в крови. Парагормон продуцируется в паращитовидных железах. Он состоит из 84 аминокислотных остатков. Гормон действует на клетки-мишени, расположенные в костях, кишечнике и почках, в результате чего уровень кальция в крови не падает ниже 2,25 ммоль/л.

Надпочечники.

Гормоны корковой части надпочечников поддерживают на высоком уровне работоспособность мышечной ткани. Также они способствуют быстрому восстановлению сил после утомительной физической работы и регулируют водно-солевой обмен в организме. Препараты коры надпочечников (кортизон) применяют при лечении некоторых заболеваний обмена веществ. Удаление коры надпочечников приводит к летальному исходу. Каждый надпочечник состоит из коркового и мозгового вещества. Образование гормонов коры надпочечников находится под влиянием гипофиза. Кортикоидные гормоны влияют на:

углеводный обмен;

обмен минеральных веществ;

клеточный и гуморальный иммунитет.

Изменение концентрации кортикоидов особенно отчетливо проявляется при действии стрессоров. Так как эти гормоны повышают резистентность организма к действию стрессоров, их называют гормонами адаптации.

Кроме того, мозговая часть надпочечников выделяют адреналин. Гормоны норадреналин и адреналин:

влияют на сердечно-сосудистую систему;

расширяют бронхи;

ускоряют распад гликогена в печени;

регулируют работу мускулатуры.

Половые железы через гормоны прогестерон и адро-стерон регулируют формирование тела, обмен веществ и половое поведение человека. Это влияние особенно наглядно проявляется при кастрации (удаление половых желез) или введении в организм половых гормонов. Половые железы являются смешанными. Они вырабатывают несколько гормонов и половых клеток. Образование половых гормонов происходит в мужских (яички) или женских (яичники) половых железах, или гонадах. Половые гормоны влияют на развитие и созревание половых клеток, а также на развитие вторичных половых признаков у мужчин и женщин, половое поведение. У женщин концентрация половых гормонов непостоянна (половые циклы). Парашитовидные железы являются гипофизнезави-симыми, и их всего четыре. Гормон паращитовидной железы способствует переходу кальция из костной ткани в кровь. Полное удаление паращитовидных желез может привести к гибели организма. Не забывайте, что в возрасте 30-35 лет возникает необходимость организма под воздействием гормона паращитовидной железы перекачивать кальций из костей в кровь. И тогда кости становятся хрупкими. Кроме того, из-за снижения функции щитовидной и паращитовидной желез кальций не может "попасть туда, где был взят", и, следовательно, начинает откладываться в суставах. Появляются боль в суставах, плечах, головокружения, звон в ушах, смещение дисков, слоятся ногти, у беременных болят ноги, особенно пятки. К 70 годам человек может потерять до 30% своего запаса кальция. К этому времени добавится еще не одна проблема - запор, бессонница и так далее. Поджелудочная железа. Гормоны поджелудочной железы влияют на углеводный обмен. Причем инсулин - это единственный гормон, понижающий уровень глюкозы в крови за счет увеличения способности клеточных мембран пропускать глюкозу внутрь клетки.

Инсулин - гормон, регулирующий уровень сахара в крови. Недостаточность инсулина приводит к развитию сахарного диабета - болезни, которой страдают ежегодно около 70 млн людей. Инсулин состоит из 51 аминокислотного остатка, объединенных в две субъединицы (А и В), которые связаны между собой двумя сульфидными мостиками. Молекула инсулина содержит в своем составе цинк. Инсулиновые рецепторы находятся на поверхностной мембране клеток-мишеней. При взаимодействии инсулина с рецептором образуется комплекс "гормон + рецептор". Он погружается в цитоплазму, где под влиянием лизосомальных ферментов расщепляется. После этого свободный рецептор вновь возвращается на поверхность клетки, а инсулин оказывает свой эффект. Гормон оказывает свое действие преимущественно в печени, сердце, скелетных мышцах и жировой ткани. Инсулин увеличивает проницаемость клеток-мишеней для глюкозы и ряда аминокислот почти в 20 раз, тем самым способствуя утилизации этих веществ клетками-мишенями. Благодаря этому возрастает:

синтез гликогена в мышцах и печени;

синтез белков в печени;

синтез белков в мышцах и других органах;

синтез жиров в печени и жировой ткани.

Надо заметить, что нейроны мозга не являются клетками-мишенями для инсулина.

Вся пищеварительная система может быть разделена на отделы: 1)воспринимающий; 2) проводящий; 3) собственно пищеварительный отдел; 4) отдел всасывания воды, резидуального пищеварения, обратного всасывания солей, различных эндогенных компонентов. Стенки пищевательной системы на всем ее протяжении состоят из четы­рех слоев: серозной, мышечной, подслизистой и слизистой оболочек. Сероз­ная оболочка - наружный слой пищеварительной трубки, построенной из рыхлой волокнистой соединительной ткани. Мышечная оболочка состоит из внутреннего слоя кольцеобразных и наружного слоя продольных мышц. Вол­нообразные сокращения - перистальтика - обусловлены координированной работой этих мышц. В желудке

мышечная оболочка представлена тремя сло­ями: продольный (наружный), циркулярный (средний) и внутренний. Подсли­зистая основа состоит из соедительной ткани, содержащей эластичные во­локна и коллаген. В ней расположены нервные сплетения, кровеносные и лимфатические сосуды. Здесь же могут находиться железы, выделяющие слизь. Слизистая оболочка представлена

железистым эпителием, секретиру­ющим в некоторых местах слизь и пищевые ферменты. Его клетки располо­жены на базальной мембране, под которой находятся соединительная ткань и мышечные волокна.

Пищеварение - это расщепление питательных веществ, обеспеченных си­стемой механических, физико-химических и химических процессов. Расщеп­ление большинства органических компонентов осуществляется под дей­ствием гидролитических ферментов, синтезируемых специальными клетками на всем протяжении желудочно-кишечного тракта. Эндогидролазы и другие специальные вещества обеспечивают расщепление крупных молекул и обра­зование

промежуточных продуктов. Последующая обработка пищи осуще­ствляется в результате ее постепенного перемещения по желудочно-кишеч­ному тракту. Перенос пищевого комка в орально - анальном направлении осуществляется за счет пропульсивных перистальтических движений - сокращения циркулярных мышечных слоев, распространяющегося вдоль пищеварительного тракта наподобие волны. Длительное тоническое сокращение определенных участков желудочно- кишечного тракта - сфинктеров - обеспечивает функциональное разграничение разных отделов пищеварительной системы, а также препятствует обратному движению пищевых масс. Основная масса пищеварительных соков образуется только тогда, когда есть что переваривать. Секреция слюны в ротовую полость регулируется условным и безусловным рефлексами. Безусловный рефлекс, осуществляемый через черепномозговые нервы, возникает под действием присутствующей во рту пищи. Контакт пищи с вкусовыми сосочками языка вызывает импульсы, идущие в мозг, а из мозга в ответ поступают импульсы, вызывающие секрецию. Условный рефлекс возникает на вид, запах или вкус пищи. Секреция желудочного сока протекает в три фазы. Первая фаза - нервная - присутствие пищи в в полости рта и ее проглатывание вызывают импульсы, которые через блуждающий нерв передаются в желудок и стимулируют секрецию желудочного сока еще до того, как пища попадет в желудок. Вторая фаза - растяжения - во время которой секреция желудочного сока стимулируется растяжением желудка пищей. Третья фаза - гастральная - обусловлена тем, что присутствующая в желудке пища стимулирует образование в слизистой желудка гормона гастрина, который вызывает секрецию желудочного сока с высоким содержанием соляной кислоты. Когда пища поступает в тонкий кишечник, слизистая двенадцатиперстной кишки начинает секретировать кишечный сок и два гормона - холецистокинин-панкреозимин и секретин. Панкреозимин доставляется с кровью в поджелудочную железу и вызывает образование панкреатического сока с высоким содержанием ферментов. Секретин попадает в печень и стимулирует синтез желчных кислот.

Пути действия гормонов рассматриваются в виде двух альтерна­тивных возможностей:

1) действия гормона с поверхности клеточной мембраны после связывания со специфическим мембранным рецеп­тором и запуска тем самым цепочки биохимических превращений в мембране и цитоплазме (эффекты пептидных гормонов и катехоламинов);

2) действия гормона путем проникновения через мембрану и связывания с рецептором цитоплазмы, после чего гормон-рецепторный комплекс проникает в ядро и органоиды клетки, где и реализует свой регуляторный эффект (стероидные Гормоны,гормоны щитовидной железы).

Система гуанилатциклаза-цГМФ

Система гуанилатциклаза-цГМФ. Активация мембранной гу-анилатциклазы происходит не под непосредственным влиянием гор­мон-рецепторного комплекса, а опосредованно через ионизирован­ный кальций и оксидантные системы мембран. Типичная стимуля­ция активности гуанилатциклазы ацетилхолином также реализуется опосредованно через Са++ . Через активацию гуанилатциклазы ре­ализует эффект и натриуретический гормон предсердий - атриопептид. Путем активации перекисного окисления стимулирует гу-анилатциклазу биологически активное вещество (тканевой гормон) сосудистой стенки - расслабляющий эндотелиальный фактор. Под влиянием гуанилатциклазы из ГТФ синтезируется цГМФ, активи­рующий цГМФ-зависимые протеинкиназы, которые уменьшают ско­рость фосфорилирования легких цепей миозина в гладких мышцах стенок сосудов, приводя к их расслаблению. В большинстве тканей биохимические и физиологические эффекты цАМФ и цГМФ проти-воложны. Примерами могут служить стимуляция сокращений сердца под влиянием цАМФ и торможение их цГМФ, стимуляция сокра­щения гладких мышц кишечника цГМФ и подавление цАМФ. цГМФ играет роль в гиперполяризации рецепторов сетчатки глаза под влиянием фотонов света. Ферментативный гидролиз цГМФ осущест­вляется с помощью специфической фосфодиэстеразы.

БИЛЕТ №8

Роль паратгормона и кальцитонина в регуляции уровня кальция в крови. Химическое происхождение, механизмы действия, органы-мишени, метаболические эффекты. Патологии, связанные с гипер- и гипофункцией этих гормонов.

Паратгормон - полипептид, состоящий из 84 аминокислотных остатков, образуется и секретируется паращитовидными железами в виде высокомолекулярного прогормона. Прогормон после выхода из клеток подвергается протеолизу с образованием паратгормона. Продукцию, секрецию и гидролитическое расщепление паратиреоидного гормона регулирует концентрация кальция в крови. Снижение её приводит к стимуляции синтеза и высвобождению гормона, а понижение вызывает обратный эффект. Паратгормон повышает концентрацию кальция и фосфатов в крови. Паратиреоидный гормон действует на остеобласты, вызывая повышение деминерализации костной ткани. Активен не только сам гормон, но и его аминоконцевой пептид (1-34 аминокислоты). Он образуется при гидролизе паратиреоидного гормона в гепатоцитах и почках в тем большем количестве, чем ниже концентрация кальция в крови. В остеокластах активизируются ферменты, разрушающие промежуточное вещество кости, а в клетках проксимальных канальцев почек ингибируется обратная реабсорбция фосфатов. В кишечнике усиливается всасывание кальция.

Кальцитонин - гормон гипокальциемического действия, пептидной природы, синтезируется в С-клетках (парафолликулярные клетки) щитовидной железы. Некоторое количество синтезируется с легких. Впервые на существование кальцитонина, обладающего способностью поддерживать постоянный уровень кальция в крови, указал в 1962 году Д.Кнопп, который ошибочно считал, что этот гормон синтезируется паращитовидными железами.
Главными мишенями действия гормона являются кости и почки. Основная физиологическая роль кальцитонина состоит в предотвращении гиперкальциемии, которая возможна при поступлении кальция в организм. Эта функция осуществляется, скорее всего, путем торможения выхода кальция из костей.
Основной функций данного гормона является антагонистическое действие по отношению к паратгормону (гормону, вырабатываемого паращитовидными железами, так же участвующему в регуляции метаболизма кальция и повышающего содержание кальция в крови. См "Паратгормон"). Действие кальцитонина и паратгормона на кости имеет в общем противоположный характер, но в то же время он не является антипаратгормоном. Скорее всего эти гормоны действуют на различные виды клеток в костях.
Регуляция синтеза кальцитонина контролируется концентрацией кальция в крови. Увеличение концентрации кальция стимулирует синтез гормона, снижение приводит к обратному эффекту. Действие кальцитонина проявляется в угнетении активности остеокластов, уменьшении резорбции кости, предотвращении высвобождения кальция из кости и, как следствие, снижении содержания кальция в крови. Кальцитонин оказывает прямое влияние на почки, повышая экскрецию кальция, фосфора и натрия за счет подавления их канальцевой реабсорбции. Кальцитонин ингибирует всасывание кальция в тонкой кишке.
В клинической практике определение содержание кальцитонина в крови может иметь важное значение для диагностики медуллярного рака щитовидной железы, поскольку его содержание при данной форме рака в сыворотке крови увеличивается. Следует учитывать, что повышение содержания кальцитонина в крови может происходить при раке легкого и молочной железы и опухолей других локализаций (рак простаты). Некоторое повышение в содержании возможно при беременности, лечении эстрогенами, введении кальция, передозировке витамина Д. Поэтому постановка диагноза проводится с учетом всех возможных методов обследования.

Органы-мишени для ПТГ - кости и почки. В клетках почек и костной ткани локализованы специфические рецепторы, которые взаимодействуют с паратгормоном, в результате чего инициируется каскад событий, приводящий к активации аденилатциклазы. Внутри клетки возрастает концентрация молекул цАМФ, действие которых стимулирует мобилизацию ионов кальция из внутриклеточных запасов. Ионы кальция активируют киназы, которые фосфорилируют особые белки, индуцирующие транскрипцию специфических генов.

Гиперпаратиреоз

При первичном гиперпаратиреозе нарушается механизм подавления секреции паратгормона в ответ на гиперкальциемию. Это заболевание встречается с частотой 1:1000. Причинами могут быть опухоль околощитовидной железы (80%) или диффузная гиперплазия желёз, в некоторых случаях рак паращитовидной железы (менее 2%). Избыточная секреция паратгормона приводит к повышению мобилизации кальция и фосфатов из костной ткани, усилению реабсорбции кальция и выведению фосфатов в почках. Вследствие этого возникает гиперкальциемия, которая может приводить к снижению нервно-мышечной возбудимости и мышечной гипотонии. У больных появляются общая и мышечная слабость, быстрая утомляемость и боли в отдельных группах мышц, увеличивается риск переломов позвоночника, бедренных костей и костей предплечья. Увеличение концентрации фосфата и ионов кальция в почечных канальцах может служить причиной образования в почках камней и приводит к гиперфосфатурии и гипофосфатемии.

Вторичный гиперпаратиреоз встречается при хронической почечной недостаточности и дефиците витамина D 3 и сопровождается гипокальциемией, связанной в основном с нарушением всасывания кальция в кишечнике из-за угнетения образования кальцитриола поражёнными почками. В этом случае секреция паратгормона увеличивается. Однако повышенный уровень паратгормона не может нормализовать концентрацию ионов кальция в плазме крови вследствие нарушения синтеза кальцитриола и снижения всасывания кальция в кишечнике. Наряду с гипокальциемией, нередко наблюдают гиперфостатемию. У больных развивается повреждение скелета (остеопороз) вследствие повышения мобилизации кальция из костной ткани. В некоторых случаях (при развитии аденомы или гиперплазии околощитовидных желёз) автономная гиперсекреция паратгормона компенсирует гипокальциемию и приводит к гипер-кальциемии (третичный гиперпаратиреоз ).

Гипопаратиреоз

Основной симптом гипопаратиреоза, обусловленный недостаточностью паращитовидных желёз, - гипокальциемия. Понижение концентрации ионов кальция в крови может вызвать неврологические, офтальмологические нарушения и нарушения ССС, а также поражения соединительной ткани. У больного гипопарати-реозом отмечают повышение нервно-мышечной проводимости, приступы тонических судорог, судороги дыхательных мышц и диафрагмы, ларингоспазм

Различают три возможных варианта механизма действия гормо­нов.

Мембранный, или локальный, механизм - заключается в том, что гормон в месте связывания с клеточной мембраной изменяет ее проницаемость для метаболитов, например, глюкозы, аминокислот, неко­торых ионов. Поступление глюкозы, аминокислот оказывает, в свою оче­редь, влияние на биохимические процессы в клетке, а изменение распре­деления ионов по обе стороны мембраны влияет на электрический по­тенциал и функцию клеток. Мембранный тип действия гормонов редко встречается в изолированном виде. Например, инсулин обладает как мембранным (вызывает местные изменения транспорта ионов, глюкозы и аминокислот), так и мембранно-внутриклеточным типом действия.

Мембранно-внутриклеточный тип действия (или косвенный) характерен для гормонов, которые, не проникают в клетку и поэтому влияют на обмен веществ через внутриклеточный химический посредник, который и является полномочным представителем гормона внутри клет­ки. Гормон через мембранные рецепторы влияет на функцию сигнальных систем (обычно это ферменты), запускающих образование или поступле­ние внутриклеточных посредников. А последние, в свою очередь, влияют на активность и количество разных ферментов и тем самым изменяют обмен веществ в клетке.

Цитозольный механизм действия характерен для липофильных гормонов, способных проникать через липидный слой мембраны внутрь клетки, где они вступают в комплекс с цитозольными рецепторами. Этот комплекс регулирует количество ферментов в клетке, избира­тельно влияя на активность генов хромосом ядра, и тем самым изменяют обмен веществ и функции клетки. Подобный тип действия гормона назы­вается прямым, в отличие от мембранно-внутриклеточного, когда гормон регулирует обмен веществ лишь косвенно, через внутриклеточные по­средники.

Гормоны щитовидной и паращитовидных желез

Гормоны щитовидной железы

Щитовидная железа секретирует две группы гормонов с разным влиянием на обмен веществ. Первая группа - йодтиронины: тироксин и трийодтиронин. Эти гормоны регулируют энергетический обмен и влияют на деление и дифференцировку клеток, определяя развитие организма. Йодтиронины действуют на многие ткани организма, но в наибольшей степени на ткани печени, сердца, почек, скелетных мышц и в меньшей степени на жировую и нервную ткани.

При гиперфункции щитовидной железы (гипертиреозе) наблюда­ется избыточное образование йодтиронинов. Характерным признаком тиреотоксикоза является ускоренный распад углеводов и жиров (мобили­зуются из жировых депо). Быстрое сгорание жирных кислот, глицерина и продуктов гликолиза требует большого расхода кислорода. Митохондрии увеличиваются в размерах, набухают, меняется их форма. Поэтому ино­гда тиреотоксикоз называют «болезнью митохондрий». Внешне гипертериоз проявляется в виде следующих симптомов: увелечение основного обмена, повышение температуры тела (повышенная теплопродукция), похудание, выраженная тахикардия, повышенная нервная возбудимость, пучеглазие и др. Снимаются эти нарушения или хирургическим удалени­ем части щитовидной железы, или с помощью препаратов, угнетающих ее деятельность.

При гипофункции (гипотиреозе) щитовидной железы имеется недостаток йодтиронинов. Гипотериоз в раннем детском возрасте назы­вается кретинизмом или микседемой детей, а у взрослых - просто микседемой. Кретинизм характеризуется выражейной физической и умственной отсталостью. Это объясняется снижением действия йодтиронинов на де­ление клеток и их дифференцировку, что влечет за собой замедленный и неправильный рост костной ткани, нарушение дифференцировки нейро­нов. У взрослых микседема проявляется в снижении основного обмена и температуры тела, ухудшении памяти, нарушении кожных покровов (су­хость, шелушение) и др. В тканях организма снижен обмен углеводов и жиров и все энергетические процессы. Гипотериоз устраняется лечением препаратами йодтиронинов.

Ко второй группе относится кальциотонин (белок с молекулярной массой 30000), он регулирует фосфорно-кальциевый обмен, его действие рассмотренно ниже.

Механизмы действия гормонов.

Обратите внимание, что механизм действия гормонов зависит от его химической природы и свойств – растворимости в воде или жирах. По механизму действия гормоны могут быть разделены на две группы: прямого и дистантного действия.

1. Гормоны прямого действия. К этой группе относятся липофильные (растворимые в жирах) гормоны – стероиды и йодтиронины. Эти вещества мало растворимы в воде и поэтому образуют в крови комплексные соединения с белками плазмы. К этим белкам относятся как специфические транспортные протеины (например, транскортин, связывающий гормоны коры надпочечников), так и неспецифические (альбумины).

Гормоны прямого действия в силу своей липофильности способны диффундировать через двойной липидный слой мембран клеток-мишеней. Рецепторы к этим гормонам находятся в цитозоле. Образующийся комплекс гормона с рецептором перемещается в ядро клетки, где связывается с хроматином и воздействует на ДНК. В результате изменяется скорость синтеза РНК на матрице ДНК (транскрипция) и скорость образования специфических ферментативных белков на матрице РНК (трансляция). Это приводит к изменению количества ферментативных белков в клетках-мишенях и изменению в них направленности химических реакций (см. рисунок 2).

Рисунок 2. Механизм влияния на клетку гормонов прямого действия.

Как вам уже известно, регуляция синтеза белка может осуществляться при помощи механизмов индукции и репрессии.

Индукция синтеза белка происходит в результате стимуляции синтеза соответствующей матричной РНК. При этом возрастает концентрация определённого белка-фермента в клетке и увеличивается скорость катализируемых им химических реакций.

Репрессия синтеза белка происходит путём подавления синтеза соответствующей матричной РНК. В результате репрессии избирательно снижается концентрация определённого белка-фермента в клетке и уменьшается скорость катализируемых им химических реакций. Имейте в виду, что один и тот же гормон может вызывать индукцию синтеза одних белков и репрессию синтеза других белков. Эффект гормонов прямого действия обычно проявляется только спустя 2 - 3 часа после проникновения в клетку.

2. Гормоны дистантного действия. К гормонам дистантного действия относятся гидрофильные (растворимые в воде) гормоны – катехоламины и гормоны белково-пептидной природы. Так как эти вещества не растворимы в липидах, они не могут проникать через клеточные мембраны. Рецепторы для этих гормонов расположены на наружной поверхности плазматической мембраны клеток-мишеней. Гормоны дистантного действия реализуют своё действие на клетку при помощи вторичного посредника, в качестве которого чаще всего выступает циклический АМФ (цАМФ).

Циклический АМФ синтезируется из АТФ под действием аденилатциклазы:

Механизм дистантного действия гормонов показан на рисунке 3.

Рисунок 3. Механизм влияния на клетку гормонов дистантного действия.

Взаимодействие гормона с его специфическим рецептором приводит к активации G -белка клеточной мембраны. G-белок связывает ГТФ и активирует аденилатциклазу.

Активная аденилатциклаза превращает АТФ в цАМФ, цАМФ активирует протеинкиназу.

Неактивная протеинкиназа представляет собой тетрамер, который состоит из двух регуляторных (R) и двух каталитических (C) субъединиц. В результате взаимодействия с цАМФ происходит диссоциация тетрамера и освобождается активный центр фермента.

Протеинкиназа фосфорилирует белки-ферменты за счёт АТФ, либо активируя их, либо инактивируя. В результате этого изменяется (в одних случаях – увеличивается, в других – уменьшается) скорость химических реакций в клетках-мишенях.

Инактивация цАМФ происходит при участии фермента фосфодиэстеразы.

а) Цитозольный механизм действия гормонов.

По цитозольному механизму действуют гормоны 1 группы, т.е. стероиды и йодтиронины, а также кальцитриол(рис.2). Их липофильные молекулы легко диффундируют сквозь плазматическую мембрану клеток-мишеней, в цитозоле которых они связываются со своим рецептором. Рецептор, в частности глюкокортикоидов, содержит три функционально различные области: 1 – участок связывания гормона, расположенный в С-концевой части полипептидной цепи; 2 – участок, направляющий комплекс гормон-рецептор к ДНК. 3. Специфическая часть N-концевой области молекулы рецептора, необходимая для связывания с регуляторным участком транскриптона. До взаимодействия с гормоном эта область связана с белком шапероном, который препятствует присоединению рецептора к ДНК.

Стероид взаимодействует со своим рецептором с образованием комплекса гормон-рецептор. В дальнейшем комплекс подвергается активации, в результате которой происходит объединение двух молекул рецептора с образованием димера, который приобретает способность связываться с ДНК. Гормон-рецепторный комплекс перемещается в ядро, где связывается с регуляторными участками генов, которые носят название гормон-чувствительные элементы, выполняющие функции либо энхансеров т.е. усилителей транскрипции, либо сайленсоров т.е. успокоителей транскрипции. Результатом связывания гормон-рецепторного комплекса с энхансером является инициация транскрипции, появляются новых мРНК, которые транслируются на рибосомах в цитозоле клеток. При связывании ГРК с сайленсорами происходит подавление транскрипции и соответственно угнетение синтеза белка. Таким образом, данная группа гормонов оказывает влияние на метаболизм путем изменения количества белков-ферментов.

Рис.2 Цитозольный механизм действия гормонов

б) Мембранно-внутриклеточный механизм действия гормонов

Гормоны, которые хорошо растворяются в воде и не имеют специальных переносчиков через липидный слой мембраны, не могут проникнуть внутрь клетки-мишени. Рецепторы этих гормонов располагаются на плазматической мембране. Образующийся гормон-рецепторный комплекс регулирует концентрацию внутриклеточных посредников действия гормона.

В качестве внутриклеточных посредников могут выступать цАМФ, цГМФ, ионы кальция, метаболиты фосфоинозитидов и окислы азота. Посредством цАМФ реализуют свое действие глюкагон, кальцитонин, кортикотропин, α 2 , b- адренергические катехоламины, паратгормон, вазопрессин, и другие. Рассмотрим механизм действия перечисленных гормонов (рис.3). Вначале гормон образует со своим рецептором комплекс. Гормон-рецепторный комплекс через специальный триггерный белок (G-белок) активирует фермент аденилатциклазу, расположенную на внутренней поверхности мембраны. Этот фермент преобразует АТФ в циклический АМФ. G-белок приобретает способность активировать аденилатциклазу после присоединения к нему ГТФ с образованием ГТФ-G-белок. Одна из субъединиц G-белка осуществляет гидролиз ГТФ, лишает активности этот белок и активация аденилатциклазы прекращается. Некоторые факторы, например токсины холерного вибриона холерген и возбудителя коклюша способствуют аденилированию G-белка. Это поддерживает его в состоянии высокой активности и постоянно стимулирует активность аденилатциклазы. Высокий уровень цАМФ определяет клиническую картину заболеваний: диарею при холере и кашель при коклюше. Образовавшийся цАМФ является аллостерическим модулятором активности протеинкиназы. Протеинкиназа содержит в своем составе 4 субъединицы: две из них регуляторные, а две каталитические. Присоединение цАМФ к регуляторным субъединицам протеинкиназы. приводит к диссоциации комплекса и выделение в среду двух каталитических субъединиц. цАМФ-зависимые протеинкиназы осуществляют ковалентную модификацию фермента-мишени путем фосфорилирования, за счет чего достигается изменение их активности и характер клеточного ответа. Описанные внутриклеточные события характеризуются тем, что в ходе их развития происходит многократное усиление исходного гормонального сигнала. Так для адреналина кратность амплификации составляет 10 6 . Это позволяет добиться острого клеточного ответа при действии адреналина.

цАМФ является аллостерическим модулятором не только цитоплазматических протеинкиназ, но и ядерных. Активация ядерных протеинкиназ также сопровождается фосфорилированием белков, выполняющих роль факторов транскрипции. Благодаря активации данных белков происходит усиление транскрипции, появление новых матричных РНК и последующая их трансляция на рибосомах. Появление новых белков-ферментов приводит к

Рис.3 Мембранно-внутриклеточный механизм действия гормонов, использующий цАМФ в качестве вторичного посредника

увеличению мощности ферментативного аппарата клетки и ускорению определенных метаболических путей. Таким образом, через образование цАМФ гормоны могут оказывать влияние как на активность имеющихся в клетке ферментов, так и на скорость их синтеза.

в) Механизм действия гормонов, использующих фосфоинозитидный каскад.

Примерами гормонов, использующих этот механизм, могут быть тиреолиберин, гонадолиберин, вазопрессин.. После связывания гормона с рецептором происходит активация мембраносвязанного фермента фосфолипазы С, которая расщепляет один из фосфолипидов мембраны фосфатидилинозитолдифосфат на инозитолтрифосфат и диацилглицерол (рис.4). Инозитолтрифосфат будучи водорастворимым компонентом перемещается в цитозоль и активирует кальциевые АТФ-азы, благодаря которым осуществляется перекачивание ионов кальция из пузырьков эндоплазматического ретикулума и митохондрий. Ионы кальция связываются с белком кальмодуллином в комплексе, с которым активируют протеинкиназы. Протеининазы фосфорилируют белки-ферменты и таким образом изменяют их активность. Второй продукт гидролиза фосфотидилинозитолдифосфата диацилглицерол является физиологическим активатором протеинкиназы С, расположенной на внутренней поверхности плазматической мембраны. Для проявления ее максимальной активности необходим также ионизированный кальций. Протеинкиназа С участвует в регуляции клеточных процессов путем фосфорилирования различных белков-мишеней.