Главная · Налет · Роль нейромедиаторов в лечении шизофрении. Прогноз при шизофрении. Эффекты антипсихотических лекарств

Роль нейромедиаторов в лечении шизофрении. Прогноз при шизофрении. Эффекты антипсихотических лекарств

Шизофрения – хроническое психическое заболевание, обусловливающее характерные изменения личности (шизофренический дефект). В связи с высокой распространенностью, значительным влиянием этого заболевания на качество жизни больных и неудовлетворительными результатами лечения шизофрения представляет собой серьезную медико-социальную проблему во всем мире.

Подготовила Ирина Старенькая

При этом, говоря о шизофрении, чаще всего имеют в виду ее клинические аспекты: характер клинических проявлений, методы лечения, проблемы социальной адаптации больных. Между тем в настоящее время ученые фундаментальных направлений говорят о том, что обращение к тонким и на сегодня малоизученным механизмам шизофрении – биохимии головного мозга, взаимосвязи различных нейротрансмиттеров, генетическим особенностям – могут дать ключ к решению многих наболевших вопросов относительно этого заболевания.

6 сентября 2006 г. в Государственном фармцентре МЗ Украины состоялась лекция английского ученого Гэйвина Рэйнольдса (Professor of Neuroscience, Queen"s University, Belfast), который с точки зрения нейрохимика рассмотрел современные представления о природе шизофрении и перспективы ее лечения.

Биохимические особенности шизофрении

Шизофрения – широко распространенное заболевание, которым страдает около 1% населения планеты. На сегодня мы мало знаем об этиологии шизофрении, хотя известны некоторые факторы риска этой патологии, основными из которых являются внутриутробная инфекция, интранатальная патология (травма головного мозга, гипоксия) и заболевания, перенесенные в раннем детском возрасте. Влияние этих факторов окончательно не доказано, но оправдано с точки зрения нейрохимии, о чем будет сказано ниже.

Изучение биохимических процессов и особенностей функционирования мозга при шизофрении может дать много информации, полезной для более успешного лечения и профилактики этой патологии, однако по общеизвестным причинам масштабные исследования на сегодня невозможны. У нас пока небольшие возможности в этом отношении: биохимия мозга может изучаться непосредственно на тканях человека post mortem, на экспериментальных животных, а также посредством определения различных маркеров, рецепторов и т. д. Кроме этого, существуют различные методы нейровизуализации – магнитно-резонансная и позитронно-эмиссионная томографии, которые помогают в оценке макроскопических изменений головного мозга.

Макроскопические изменения мозга при шизофрении неспецифичны и малоинформативны. Отмечено некоторое уменьшение объема мозга, увеличение латеральных желудочков мозга и, как следствие, снижение объема срединных структур мозга; особенно важным является уменьшение объема лимбических структур. Гораздо более перспективным представляется изучение нарушений функций клеток и измененных взаимосвязей между нейротрансмиттерами. Попытка регулировать эти нарушенные взаимосвязи может приблизить нас к лучшему пониманию сущности болезни и возможностей ее лечения.

Известно, что стимулирование синтеза дофамина вызывает симптомы, подобные проявлениям психоза, поэтому блокаторы дофаминовых рецепторов являются антипсихотическими средствами, широко применяемыми при шизофрении. Роль дофамина при шизофрении продолжает изучаться, но уже сегодня есть убедительные данные о том, что изменения в дофаминовой системе головного мозга (в частности, ее повышенная реактивность) определенным образом связаны с развитием этого заболевания. Повышение синтеза дофамина может быть обусловлено угнетением ингибиторных механизмов, а главным ингибиторным нейромедиатором в ЦНС является гамма-аминомасляная кислота (ГАМК). Таким образом, воздействие на ГАМК-эргические нейроны также может быть полезным при лечении шизофрении. Проблема в том, что снижение ГАМК при шизофрении может быть связано не только с угнетением функции ГАМК-эргических нейронов, но и со снижением их количества, их гибелью. Возможно, потеря нейронов обусловлена перенесенными внутриутробно, интранатально или в раннем детском возрасте инфекциями, травмами, гипоксией головного мозга. Именно поэтому воздействие ряда факторов окружающей среды столь важно в этиологии шизофрении.

Согласно нашей гипотезе в гибели ГАМК-эргических нейронов «виноват» дефицит кальцийсвязывающих белков, которые защищают нормальную работу этих нейронов. Эта гипотеза пока подтверждается только исследованиями post mortem, поэтому точная причина шизофрении на сегодня не известна. Однако уже сейчас можно с уверенностью утверждать, что развитие шизофрении вызвано какой-то патологией ЦНС, обусловливающей гибель части ГАМК-эргических нейронов и, соответственно, гиперреактивностью дофаминовых нейронов.

Интересно, что ГАМК-эргическая и глутаматная системы страдают при шизофрении так же, как и при эпилепсии, хотя эти заболевания совершенно различны. Есть основания предполагать, что основное отличие в биохимии шизофрении и эпилепсии состоит в том, что при эпилепсии поражение нейронов локальное и достаточно выраженное, а при шизофрении патология нейронов менее тяжелая, но диффузная. Однако точным объяснением биохимической природы шизофрении и эпилепсии и их схожести ученые пока не располагают.

Кроме внешних факторов, шизофрения также связана с рядом генетических особенностей. Выявлено несколько генов, наличие которых коррелирует с развитием этого заболевания. Причем все эти гены несут в себе информацию о синаптических связях центральной нервной системы и передачи нейромедиаторов.

Таким образом, изучая биохимические особенности при шизофрении, можно предполагать вероятные причины ее возникновения, определять значимые факторы риска. На сегодня шизофрению наиболее рационально рассматривать как заболевание с комплексной этиологией, сочетающей в себе как генетические аномалии, обусловливающие уязвимость нейромедиаторных систем, так и воздействие внешних повреждающих факторов, которые вмешиваются в процессы синаптической передачи, вызывают гибель нейронов или их выраженную дисфункцию еще во внутриутробном периоде или в раннем детском возрасте.;

Механизмы действия и побочные эффекты антипсихотиков

В Великобритании порядка 500 тыс. человек получают антипсихотики, и это обходится в 50 млн фунтов ежегодно. Эффективность лечения шизофрении у разных пациентов различна: у одних симптомы практически полностью устраняются, у других – значительно уменьшаются, но у многих проявления этой тяжелой патологии очень мало изменяются под воздействием лекарственных средств. Двумя основными проблемами лечения шизофрении являются устранение отрицательной (непродуктивной, дефицитной, минус-) симптоматики и уменьшение побочных эффектов лекарственных средств.

Зачем мы лечим больных шизофренией с помощью антипсихотиков? Очевидно, что мы добиваемся ослабления симптомов заболевания и уменьшения прогрессирования патологии, при этом стремимся как можно меньше навредить пациенту побочными эффектами препаратов. Последнее обстоятельство очень важно учитывать, так как антипсихотики имеют массу побочных эффектов, среди которых наиболее значимыми являются экстрапирамидные симптомы и увеличение веса пациентов. Кроме того, под действием антипсихотиков может нарушаться гормональный баланс, возникать гиперпролактинемия с соответствующими проявлениями (патологией половой функции, нарушением менструального цикла), возникают проблемы седативного действия препаратов, снижения артериального давления, а также различные вегетативные симптомы.

Антипсихотики, применяющиеся сегодня в клинической практике, делятся на два основных класса: классические (типичные) и атипичные. Антипсихотическое действие классических нейролептиков (аминазин, трифлуоперазин, галоперидол и др.) в основном базируется на блокаде дофаминовых D 2 -рецепторов, но применение этой группы препаратов связано с целым рядом нежелательных явлений. Во-первых, классические нейролептики при длительном применении в терапевтических дозах вызывают экcтрапирамидные побочные эффекты (повышение мышечного тонуса, гиперкинезы, тремор, двигательную заторможенность и др.), что служит очень частой причиной отказа от продолжения терапии. Во-вторых, классические антипсихотики, будучи достаточно эффективными по отношению к позитивным симптомам (бред, галлюцинации, психомоторное возбуждение, аффективные и кататонические расстройства, агрессивность и т.д.), обычно малоэффективны относительно негативных симптомов шизофрении (нарастающей замкнутости, отгороженности от окружающих, эмоционального оскудения, снижения активности и целенаправленной деятельности, утраты единства психических процессов и своеобразных нарушений мышления). В-третьих, у достаточно большой части больных психопатологическая симптоматика резистентна к лечению этими препаратами.

Появление в 1990-х гг. нового поколения антипсихотических средств – так называемых атипичных антипсихотиков – значительно расширило возможности терапии шизофрении. Препараты этой группы (рисперидон, оланзапин, кветиапин, зипразидон, сертиндол) воздействуют на несколько механизмов патогенеза шизофрении (преимущественно серотониновый и дофаминовый) и поэтому, помимо основного эффекта (уменьшение продуктивных симптомов), способны угнетать минус-симптоматику заболевания. Атипичные антипсихотики характеризуются еще и гораздо более благоприятным профилем переносимости, в структуре которого экстрапирамидные побочные эффекты занимают незначительное место либо вовсе отсутствуют.

Так, атипичные антипсихотики имеют более высокий аффинитет по отношению к серотониновым 5-НТ2А рецепторам по сравнению с дофаминовыми D 2 -рецепторами, что, по мнению ученых, и обусловливает минимальную выраженность экстрапирамидных побочных эффектов и большую эффективность относительно негативной симптоматики. Возможно, взаимосвязь с серотониновыми рецепторами регулирует высвобождение дофамина в стриатуме и тем самым уменьшает побочные эффекты антипсихотиков. Кроме того, у атипичных антипсихотиков отмечается значительно более низкий аффинитет к D 2 -рецепторам. Дело в том, что более чем 70% блокада этих рецепторов в нигростриарной системе мозга в подавляющем большинстве случаев приводит к превышению так называемого нейролептического порога и возникновению, помимо антипсихотического эффекта, нежелательных явлений в виде различных экстрапирамидных расстройств. Это свойственно практически всем типичным нейролептикам. Атипичные антипсихотики обладают более низким аффинитетом к D 2 -рецепторам – достаточным для проявления антипсихотического действия, но недостаточным для развития экстрапирамидных побочных эффектов.

Вместе с тем у атипичных антипсихотиков есть свои побочные эффекты. Одной из наиболее актуальных проблем является повышение веса у пациентов, с которым в частности коррелирует связывание антипсихотиков с серотониновыми рецепторами 2С. Этот побочный эффект оказывает значительное влияние на комплайенс: когда пациент понимает, что под действием препаратов у него увеличивается вес, он чаще всего отказывается от лечения вообще. Кроме того, увеличение веса связано с отложением как подкожного, так и висцерального жира, а значит – и с развитием метаболического синдрома, сахарного диабета, артериальной гипертензии, других патологий сердечно-сосудистой системы. Разные антипсихотики оказывают различное влияние на повышение веса пациентов. Например, такие препараты, как клозапин, оланзапин вызывают увеличение веса на 5 кг в течение 10-недельного приема; хлопромазин, рисперидон имеют средний эффект – повышают вес на 2-3 кг за тот же период времени; к антипсихотикам с минимальным эффектом увеличения веса во время их приема относятся галоперидол и некоторые другие. Интересно, что разные пациенты по-разному реагируют на одни и те же антипсихотики: у отдельных больных вес не изменяется вообще, у большинства пациентов вес увеличивается умеренно, а у некоторых больных масса тела повышается очень значительно.

Таким образом, следует задать себе два важных вопроса: почему антипсихотики настолько различны в вызывании побочных эффектов (на этот вопрос может дать ответ фармакология) и почему разные пациенты отличаются по своей восприимчивости к клиническими и побочным эффектам одних и тех же антипсихотиков (здесь поможет фармакогенетика).

Относительно проблемы повышения веса фармакологи предполагают, что выраженность этого эффекта у различных препаратов зависит от количества мишеней, на которые воздействует антипсихотик. Увеличение веса и метаболические проблемы вообще могут быть связаны с различными механизмами. Так, повышение веса главным образом обусловливают препараты, связывающиеся с серотониновыми рецепторами 2С, причем этот эффект тем более выражен, чем выше сродство препаратов с этими рецепторами. Кроме того, подобный эффект могут оказывать агонисты гистаминовых, дофаминовых рецепторов; возможно, что действие на М-холинорецепторы нарушает регуляцию уровня глюкозы в крови. А такие препараты, как клозапин и оланзапин, действуют практически на все эти рецепторы и поэтому, вероятно, оказывают столь выраженный побочный эффект относительно изменения веса пациентов.

При этом стоит обратить внимание на лептин – гормон жировой ткани, дефицит которого ведет к ожирению даже у здоровых людей. По какой-то причине у пациентов, страдающих шизофренией и принимающих антипсихотики, наблюдается парадоксальная реакция: содержание лептина у них повышено, но они набирают вес. За содержание лептина отвечают определенные нейроны гипоталамуса, и предполагается, что антипсихотики каким-то образом воздействуют на эти нейроны.

Изучая вопрос различной реакции разных пациентов на действие одних и тех же препаратов, следует говорить о фармакогенетике, о генетическом полиморфизме различных рецепторов и в первую очередь – рецепторов серотонина. Полиморфизм генов может обусловить изменение количества и качества (структуры) белка и, соответственно, нарушение его функций; относительно рецепторов следует говорить о различной их чувствительности к воздействиям. Так, полиморфизм серотониновых рецепторов связан с ожирением, сахарным диабетом, что показано в эксперименте на мышах, а также в исследованиях на людях. Подобные данные получены и при изучении влияния полиморфизма гена лептина на увеличение веса пациентов. Комбинированный анализ влияния полиморфизма генов серотониновых рецепторов и лептина показывает, что существуют группы пациентов высокого и низкого риска ожирения, которые набирают вес совершенно по-разному при приеме одних и тех же антипсихотиков. Несколько более слабые корреляции были обнаружены и для полиморфизма других рецепторов – дофаминовых, гистаминовых и т. д. И, конечно же, необходимо упомянуть о взаимосвязи между полиморфизмом генов и чувствительностью пациентов к антипсихотикам в целом, что может объяснять различную клиническую эффективность этих препаратов.

Таким образом, фармакогенетические исследования дают возможность объяснять природу и характер индивидуальной реакции пациентов на лекарственные препараты. Выявление факторов риска ожирения, связанных с определенным генотипом, позволит более точно определять оптимальную схему лечения. Так, пациентам с высоким риском ожирения следует назначать препараты, обладающие минимальным побочным эффектом относительно повышения веса. Однако пройдет еще много времени, прежде чем мы приблизимся к созданию идеального антипсихотического препарата.

После блестящих лекций, вызвавших множество вопросов и интересную дискуссию, профессор Рэйнольдс ответил на вопросы нашего корреспондента.

– Расскажите, пожалуйста, подробнее о том, на какие аспекты практической медицины ориентирована ваша работа?

– Следует упомянуть о двух наиболее важных направлениях. Во-первых, изучая биологические основы шизофрении, ее нейрохимию, мы пытаемся понять влияние нейрохимических особенностей на клинические проявления заболевания. Если мы сможем понять биохимические основы развития шизофрении и ее клинических симптомов, вероятно, нам удастся избежать этого заболевания в будущем или, во всяком случае, значительно уменьшить его влияние на качество жизни пациента. Чем больше мы будем знать о роли различных нейротрансмиттеров в патогенезе шизофрении, тем больше у нас будет шансов создать препараты, эффективно воздействующие на них.

Еще более интересным является развитие фармакогенетики. Понимание характера влияния препарата в зависимости от генетических особенностей пациента даст возможность применять тот или иной препарат с наибольшей эффективностью и наименьшим количеством побочных эффектов. Для клинической практики очень важно заранее определить оптимальный препарат еще до начала лечения.

– Существуют ли на сегодня какие-то конкретные клинические разработки в этом направлении и каковы их реальные перспективы в ближайшем будущем?

– В настоящее время в клинической психиатрии этот подход пока находится в зачаточном состоянии и изучается преимущественно экспериментально. Широко исследуются особенности метаболизма в зависимости от полиморфизма определенных генов, хотя применять на практике в коррекции схем лечения эти данные еще рано.

Возможно, фармакогенетика даст ответы на вопросы не только об оптимальном препарате, но и о его оптимальной дозе (в зависимости от полиморфизма генов, отвечающих за ферменты, участвующие в метаболизме антипсихотика).

– Возможно ли создание идеального антипсихотического препарата для лечения больных шизофренией?

– Нет, это вряд ли когда-нибудь будет осуществлено, учитывая множественный полиморфизм различных генов, ответственных за разные механизмы влияния антипсихотиков. Кроме того, сама шизофрения столь полиморфна по своей этиологии и патогенезу, что в отношении генотипа стоит рассматривать ее как совокупность различных патологий. Однако развитие фармакогенетики позволит нам определять большое количество различных индивидуальных особенностей пациента в его реакции на антипсихотики и подбирать наиболее подходящий препарат для максимального клинического эффекта и минимума побочных эффектов.

Шизофрения - одна из значительных проблем для здравоохранения во всем мире.

Шизофрению принято рассматривать как отдельную нозологическую единицу. На самом же деле это, скорее, клинический синдром, который может иметь различную этиологию.

Код по МКБ-10

F20 Шизофрения

Эпидемиология

В течение жизни шизофрения развивается примерно у 0,85% людей. По всему миру распространенность шизофрении составляет около 1 %. Уровень заболеваемости примерно одинаков среди мужчин и женщин, а также относительно постоянен в разных культурах. Выше распространенность среди низких социально-экономических классов в городах, возможно, из-за инвалидизирующего эффекта, приводящего к безработице и бедности. Аналогично более высокая распространенность среди одиноких людей может отражать эффект болезни или предвестников болезни на социальное функционирование. Средний возраст начала заболевания составляет около 18 лет у мужчин и 25 лет у женщин. Шизофрения редко начинается в детстве, но может наблюдаться в раннем подростковом и позднем (иногда носит название парафрении) возрасте.

Факторы риска

Появление психотропных средств и современных высокочувствительных нейрохимических методов сделало возможным установление связи между функцией центральной нервной системы и психическими расстройствами. Исследование механизмов действия психотропных препаратов позволило выдвинуть ряд гипотез о роли определенных нейромедиаторов в патогенезе психоза и шизофрении. Гипотезы предполагали участие в патогенезе этих расстройств дофамина, норадреналина, серотонина, ацетилхолина, глутамата, нескольких пептидных нейромодуляторов и/или их рецепторов. Дофаминовая гипотеза шизофрении остается доминирующей на протяжении более четверти века.

Дофамин

Психостимуляторы, в том числе кокаин, амфетамин и метилфенидат, активируют дофаминергическую систему мозга. Злоупотребление ими может вызывать параноидный психоз, напоминающий позитивные симптомы шизофрении. У больных шизофренией психостимуляторы способны спровоцировать обострение психоза. И наоборот, есть веские доказательства того, что действие типичных нейролептиков связано с блокадой дофаминовых рецепторов. Во-первых, большинство типичных нейролептиков способны вызывать экстрапирамидные побочные эффекты, которые могут развиваться и при гибели дофаминергических нейронов (как, например, при болезни Паркинсона). Во-вторых, исследования связывания с рецепторами выявили зависимость между клинической эффективностью типичных нейролептиков и их аффинностью к дофаминовым D2-рецепторам. Более того, оказалось, что антипсихотическая активность нейролептиков не зависит от их взаимодействия с другими рецепторами: мускариновыми, альфа-адренергическими, гистаминовыми или серотониновыми. Все это дает основания предполагать, что симптомы шизофрении вызваны избыточной стимуляцией дофаминовых рецепторов, предположительно в кортико-лимбических областях мозга.

Однако слабым звеном дофаминовой гипотезы шизофрении является то, что воздействие на дофаминовые рецепторы влияет преимущественно на позитивную симптоматику и мало сказывается на негативных симптомах и когнитивных расстройствах. К тому же, первичный дефект дофаминергической передачи при шизофрении установить не удалось, так как при функциональной оценке дофаминергической системы исследователи получали различные результаты. Результаты определения уровня дофамина и его метаболитов в крови, моче и цереброспинальной жидкости оказались неубедительными в силу большого объема этих биологических сред, который нивелировал возможные изменения, связанные с ограниченной дисфункцией дофаминергической системы при шизофрении.

Увеличение числа дофаминовых рецепторов в хвостатом ядре при шизофрении также можно рассматривать как подтверждение дофаминовой гипотезы, однако интерпретация этих изменений затруднена, и они могут быть не столько причиной, сколько следствием заболевания. Более информативный подход к оценке состояния дофаминергической системы основан на использовании лигандов, избирательно взаимодействующих с D2-рецепторами и позволяющих определить их связывающую способность. Сравнивая количество занятых рецепторов до и после введения препарата, можно оценить соотношение высвобождения и обратного захвата дофамина. Два проведенных недавно исследования с использованием позитронно-эмиссионной томография (ПЭТ), основанные на указанной методике, впервые предоставили прямое доказательство истинности гипердофаминергической теории шизофрении.

Важное значение может также иметь измерение концентрации дофамина и его метаболитов в мозговой ткани при посмертном исследовании. Но поскольку клетки после смерти распадаются, истинные концентрации дофамина в ткани зачастую определить трудно. Кроме того, назначение нейролептиков также может повлиять на результаты посмертного биохимического исследования. Несмотря на эти методологические ограничения, постмортальные исследования выявили нейрохимические различия в мозге больных шизофренией и лиц, вошедших в контрольную группу. Так, при посмертном исследовании мозга у больных шизофренией установлена повышенная концентрация дофамина в левой миндалине (входящей в состав лимбической системы). Этот результат был подтвержден в нескольких исследованиях и едва ли является артефактом (поскольку изменения латерализованы). Сообщалось также об увеличении количества постсинаптических дофаминовых рецепторов в ткани мозга больных шизофренией, которым не проводилась антипсихотическая терапия. Эти данные подтверждают, что увеличение количества рецепторов не является следствием фармакотерапии. Кроме того, имеются данные об увеличении числа дофаминовых D4-рецепторов в определенных областях мозга, вне зависимости от того, принимал больной нейролептики или нет.

Однако дофаминовая гипотеза не в состоянии объяснить развитие абулических и ангедонических проявлений шизофрении. Как уже упоминалось, комплекс негативных симптомов, по-видимому, относительно независим от позитивной симптоматики. Интересен тот факт, что агонисты дофаминовых рецепторов могут положительно влиять на негативную симптоматику, в то время как антагонисты рецепторов способствуют ее развитию у людей и моделируют ее у лабораторных животных. Итак, хотя повышенный уровень дофамина в передней поясной коре и других лимбических структурах может отчасти служить причиной позитивных психотических симптомов, негативная симптоматика может быть следствием снижения активности дофаминергической системы в префронтальной коре. Возможно, что именно поэтому трудно создать антипсихотический препарат, который бы одновременно корригировал гиперфункцию дофаминергических систем в одних областях мозга и их гипофункцию в других.

Глутаматергическая гипотеза развития шизофрении

Глутамат является основным возбуждающим медиатором мозга. Интерес к его возможной роли в патогенезе шизофрении возник благодаря данным о N-MemuA-D-acuapmame (NMDA) - рецепторном комплексе, основном подтипе глутаматных рецепторов. Недавние исследования взаимодействия между глутаматергическими, дофаминергическими и ГАМК-ергическими системами мозга показали, что фенциклидин при остром и хроническом введении представляет собой психотомиметик, неконкурентно блокирующий ионный канал NMDA-рецептора. При остром введении фенциклидина возникают эффекты, сходные с позитивными, негативными и когнитивными симптомами шизофрении. Кроме того, сообщения о длительном обострении психоза у пациентов с шизофренией подтверждают психотомиметические свойства фенциклидина. Длительное назначение фенциклидина вызывает состояние дофаминергического дефицита в префронтальной коре, которое может быть ответственно за развитие негативной симптоматики. Кроме того, и фенциклидин, и его аналог кетамин ослабляют глутаматергическую передачу. Наблюдения шизофреноподобной симптоматики у лиц, злоупотребляющих фенциклидином, подтверждаются и исследованиями на здоровых добровольцах, у которых кетамин вызывал преходящие, нерезко выраженные позитивные, негативные и когнитивные симптомы, свойственные шизофрении. Как и фенциклидин, кетамин вызывал искажение восприятия. Таким образом, при глутаматергическом дефиците возникают те же симптомы, что и в гипердофаминергическом состоянии, которые напоминают проявления шизофрении. Глутаматергические нейроны через NMDА-рецепторы способны подавлять активность дофами-нергических нейронов (напрямую или через ГАМК-ергические нейроны), что может объяснять связь между глутаматергической системой и дофаминовой теорией шизофрении. Эти данные поддерживают гипотезу, связывающую шизофрению с недостаточностью глутаматергических систем. Соответственно, при шизофрении могут оказаться эффективными соединения, активирующие NMDA-рецепторный комплекс.

Трудность разработки лекарственных средств, стимулирующих глутаматергическую систему, заключается в том, что чрезмерная глутаматергическая активность оказывает нейротоксиче-ское действие. Однако сообщалось, что активация NMDA-рецепторного комплекса через его глициновый участок при помощи самого глицина или D-циклосерина смягчает негативные симптомы у больных шизофренией, что является отличным примером возможного практического приложения глутаматергической гипотезы.

Глутаматергическая гипотеза отражает большой прорыв в исследовании биохимических нарушений при шизофрении. До недавнего времени нейрохимические исследования при шизофрении ограничивались изучением механизмов действия нейролептиков, которые были разработаны эмпирически. С ростом знаний о нейрональной организации мозга и свойствах нейромедиаторов появилась возможность разработать вначале патофизиологическую теорию, а затем на ее основе создавать новые препараты. Существующие на сегодняшний день различные гипотезы происхождения шизофрении позволяют надеяться, что в будущем разработка новых препаратов пойдет более быстрыми темпами.

Другие нейромедиаторные и нейромодуляторные гипотезы развития шизофрении

Богатая серотонинергическая иннервация лобной коры и лимбической системы, способность серотонинергических систем мозга модулировать активность дофаминергических нейронов и участвовать в регуляции широкого ряда сложных функций позволили ряду исследователей прийти к выводу о важной роли серотонина в патогенезе шизофрении. Особый интерес представляет гипотеза, утверждающая, что избыток серотонина может служить причиной как позитивных, так и негативных симптомов. С этой теорией согласуется способность клозапина и других нейролептиков нового поколения, блокрующих серотониновые рецепторы, подавлять позитивные симптомы у хронически больных, резистентных к типичным нейролептикам. Тем не менее в ряде исследований была поставлена под сомнение способность антагонистов серотониновых рецепторов ослаблять негативные симптомы, связанные с психозами, депрессией или побочными эффектами фармакотерапии. Официально эти препараты не были утверждены как средство лечения первичных негативных симптомов, формирующих основополагающий дефект при шизофрении. Тем не менее предположение о возможном лечебном действии антагонистов серотониновых рецепторов (особенно 5-НТ2а сыграло большую роль в разработке нейролептиков нового поколения. Преимущество комбинированных антагонистов D2/5-НТ2-рецепторов, скорее, заключается в меньшей выраженности экстрапирамидных побочных эффектов, чем в более высокой антипсихотической активности. Но поскольку это улучшает комплаентность (готовность больных к сотрудничеству), то лечение оказывается более эффективным.

Существуют и гипотезы о важности дисфункции норадренергических систем при шизофрении. Предполагают, что ангедония - одно из наиболее характерных проявлений шизофрении, которое заключается в невозможности получать удовлетворение и испытывать удовольствие, и другие дефицитарные симптомы могут быть связаны.с дисфункцией норадренергической системы подкрепления. Однако результаты биохимических и фармакологических исследований, проверявших эту гипотезу, оказались противоречивыми. Как и в случае дофаминовой и серотониновой гипотез, предполагают, что при шизофрении могут иметь место, как снижение, так и повышение активности норадренергических систем.

Обобщающие гипотезы развития шизофрении

Направление будущих исследований шизофрении, вероятно, определят комплексные модели, основанные на синтезе нейроанатомических и нейрохимических гипотез. Примером такого подхода может служить теория, учитывающая роль нейромедиаторных систем в нарушении связей между корой, базальными ганглиями и таламусом, образующих подкорково-таламо-кортикальные нейронные крути. Кора больших полушарий через глутаматергические проекции в базальные ганглии облегчает реализацию избранных действий, подавляя при этом другие. Глутаматергические нейроны стимулируют вставочные ГАМК-ергические и холинергические нейроны, которые, в свою очередь, подавляют активность дофаминергических и других нейронов. Исследование нейроанатомических и нейрохимических механизмов функционирования корково-подкорковых кругов, рассматривающихся в этой модели, послужило отправной точкой для создания новых гипотез патогенеза шизофрении. Эти модели облегчают поиск нейромедиаторных мишеней для новых лекарственных средств, а также объясняют некоторые особенности действия при шизофрении уже существующих препаратов, например, фенциклидина.

Современная нейроанатомическая модель была предложена Kinan и Lieberman (1996) для объяснения особенностей действия атипичных нейролептиков (таких как клозапин) по сравнению с традиционными препаратами (например, галоперидолом). Согласно этой модели, особенности действия клозапина объясняются тем, что он оказывает весьма специфическое действие на лимбическую систему, не влияя на активность нейронов стриатума, тогда как типичные нейролептики оказывают существенное влияние на функции стриатума. Другие нейролептики с подобными свойствами (например, оланзапин) также могут иметь преимущество перед традиционным препаратами. Новые антипсихотические средства (например, рисперидон и сертиндол) не ограничивают свое действие только лимбической системой, как клозапин, но они выгодно отличаются от типичных нейролептиков тем, что в терапевтических дозах реже вызывают неврологические нарушения. Исследования истинности этой и других гипотез будут продолжены с появлением новых препаратов, сходных с клозапином по фармакологическому и клиническому действию.

Патогенез

Больным шизофренией показаны определенные группы препаратов, однако выбор препарата зачастую определяется не столько диагнозом, сколько имеющимися у больного симптомами и характером их сочетания.

Хотя искажение восприятия и дезорганизация поведения - разные симптомы, они реагируют на одни и те же препараты - антагонисты дофаминовых D2-рецепторов. Это оправдывает совместное рассмотрение двух этих симптомокомплексов при обсуждении антипсихотической терапии.

Механизмы развития негативной симптоматики при шизофрении связывают со снижением активности дофаминергической системы в префронтальной коре, а не с ее гиперфункцией в лимбических структурах, которая, предположительно, лежит в основе психоза. В этой связи возникают опасения, что средства, подавляющие психоз, могут усугублять негативные симптомы. В то же время агонисты дофаминовых рецепторов могут ослаблять негативную симптоматику, но провоцируют позитивные симптомы. Негативные симптомы относятся к числу ключевых проявлений шизофрении и характеризуются стойкими расстройствами эмоционально-волевой сферы. До настоящего времени отсутствуют средства, которые бы доказательно уменьшали эти важнейшие проявления заболевания. Однако клинические испытания атипичных нейролептиков показали, что они способны уменьшать выраженность негативных симптомов, оцениваемую с помощью рейтинговых шкал. В шкалах SANS, ВPRS, PANSS содержатся пункты, оценивающие активность в школе или на работе, ограничение социальных контактов, эмоциональную отстраненность. Эти симптомы могут рассматриваться как общие проявления заболевания, уменьшающиеся с ослаблением психоза, но могут быть также связаны с побочным действием нейролептиков (например, брадикинезией и седативным эффектом) или депрессией (например, ангедония). Так, пациент с выраженным параноидным бредом на фоне нейролептической терапии может становиться более общительным и менее настороженным, а его эмоциональные реакции могут становиться более живыми по мере того, как регрессирует параноидная симптоматика. Но все это следует рассматривать как ослабление вторичной негативной симптоматики, а не как результат уменьшения первичных аффективно-волевых расстройств.

Многие нейропсихологические тесты, оценивающие внимание и процессы обработки информации и предполагающие нейроанатомическую интерпретацию, выявляют изменения у больных шизофренией. Когнитивные нарушения у больных шизофренией не имеют прямого отношения к основным симптомам заболевания и обычно остаются стабильными даже при значительном регрессе психотической симптоматики. Нарушения когнитивных функций, наряду с первичными негативными симптомами, по-видимому, являются одной из важных причин стойкой дезадаптации и снижения качества жизни. Отсутствие влияния типичных нейролептиков на эти центральные проявления заболевания может объяснить столь высокий уровень инвалидизации больных, несмотря на способность нейролептиков эффективно подавлять психотические симптомы и предупреждать их рецидивы.

Симптомы шизофрении

Концепция шизофрении как единого заболевания появилась в начале XX века, когда Эмиль Крепелин предположил, что паранойя, гебефрения и кататония - не отдельные болезни, а проявления dementia praecox. Он также провел четкое различие между данной формой психического заболевания и маниакально-депрессивным психозом. Это стало возможным после установления связи значительного числа случаев психических заболеваний с сифилисом, что позволило отграничить их от остальной группы больных с психическими нарушениями. Открытие этиологии, способов лечения и профилактики нейросифилиса стало одной из главных побед медицинской науки и дало надежду на то, что будут найдены причины основных психических расстройств.

Эйген Блейлер (1950) предложил новый термин «шизофрения» вместо применявшегося ранее «dementia ргаесох», аргументировав это тем, что фундаментальным психопатологическим феноменом, свойственным данному заболеванию, была диссоциация («расщепление») - как «внутри» мыслительного процесса, так и между мыслями и эмоциями. Термин «шизофрения» явился выражением этой концепции и, в свою очередь, оказал существенное влияние на дальнейшее ее развитие. Классические формы шизофрении (например, гебефреническая, параноидная, кататоническая, простая), к которым в последующем добавились щизоаффективная и латентная, до сих пор в описательных целях принято диагностировать в клинической практике, хотя в последнее время наметилась тенденция к трансформации психиатрической терминологии под влиянием официальной американской номенклатуры DSM-III и DSM-IV. Однако выделение отдельных форм шизофрении оказалось малоплодотворным, с точки зрения разработки дифференцированной терапии или исследования этиологии и патогенеза.

МКБ-10 упоминает такие симптомы шизофрении: бред (причудливый, величия или преследования), расстроенное мышление (прерывистый или нелогичный поток мыслей или непонятная для восприятия речь), расстройства восприятия (галлюцинации, ощущение пассивности, идеи отношения), нарушения настроения, двигательные нарушения (кататония, возбуждение, ступор), личностное снижение и снижение уровня функционирования.

В течение жизни шизофрения развивается примерно у 0,85% людей. В детстве симптомы шизофрении проявляются ослаблением мотивации и эмоциональных реакций. В последующем нарушается чувство реальности, а восприятие и мышление существенно отклоняются от существующих в данной культуре норм, что обычно проявляется бредом и слуховыми галлюцинациями. Часто встречаются также зрительные и соматические галлюцинации, дезорганизация мышления и поведения.

Психоз, связанный с нарушением чувства реальности, обычно проявляется у мужчин в возрасте 17-30 лет, а у женщин - 20-40 лет. Течение и исход психотических нарушений весьма вариабельны. У части больных (около 15-25%) первый психотический эпизод завершается полной ремиссией, и в последующие 5 лет психотические расстройства отсутствуют (однако при последующем наблюдении доля этих больных уменьшается). У других больных (примерно 5-10%) выраженные психотические расстройства сохраняются без ремиссий в течение многих лет. У большинства же больных после первого психотического эпизода наступает частичная ремиссия, а в последующем периодически наблюдаются обострения психотической симптоматики.

В целом, в то время как тяжесть психотических нарушений через 5-10 лет после первого эпизода достигает плато, эмоционально-волевое оскудение продолжается в течение более длительного периода. Прогрессирование симптомов шизофрении часто бывает следствием нарастания первичных расстройств, связанных с шизофренией. К ним относятся аутизм, утрата работоспособности, способности к обучению, заниженная оценка себя и окружающих. В результате больные остаются в одиночестве, не могут найти работу, подвержены стрессам, которые могут спровоцировать обострение симптоматики и усиление их функционального дефекта. Кроме того, сам диагноз шизофрении по-прежнему порождает среди окружающих негативную реакцию, что в еще большей степени ограничивает возможности больного. Хотя с возрастом наблюдается тенденция к ослаблению симптомов шизофрении и часто улучшению функционального статуса, она не может компенсировать потерянные для больного годы жизни и упущенные им возможности.

Связь криминального действия с шизофренией

Wessely et al. в ходе изучения данных Камбервэльского регистра пытался ответить на вопрос: «связана ли шизофрения с повышенным риском и частотой совершения преступлений»? Ученые приходят к выводу, что лица, страдающие шизофренией, хотя с целом и не относятся к людям с повышенным риском криминального поведения, действительно относятся к группе риска, по сравнению с другими психическими расстройствами, в части осуждений за совершение насильственных преступлений. Был сделан вывод о повышенном риске насилия и, соответственно, осуждений судом за насилие среди лиц с психозами, но эта связь менее очевидна при отсутствии коморбидного злоупотребления психоактивными веществами. В обзоре Офиса национальной статистики о психиатрической болезненности среди заключенных распространенность функциональных психозов в изучаемом году была 7% среди осужденных мужчин, 10% - среди неосужденных мужчин, находящихся с предварительном заключении, и 14% - среди заключенных-женщин, по сравнению с четко сравнимой цифрой 0,4% в общей популяции. Результаты данного обзора могут потребовать пересмотра вышеприведенных результатов, так как практически невероятно, чтобы различия в уровнях распространенности психических расстройств между тюремной и общей популяцией такого масштаба можно было бы объяснить склонностью судов выносить приговоры психически больным людям. Разумеется, эти результаты ни в коей мере не указывают на причинную связь между преступлением и психозом, они указывают лишь на наличие ассоциации.

Связи шизофрении с насильственными преступлениями обычно уделяется больше внимания, чем связи шизофрении с другими преступлениями. Taylor в своем обзоре научных исследований по этой теме приходит к выводу, что у лиц, страдающих шизофренией и осужденных за совершение насильственных преступлений, насильственные деяния в подавляющем большинстве случаев случаются после начала болезни. Исследование первых эпизодов шизофрении показывает, что среди пациентов с первым эпизодом болезни более чем у трети за месяц до госпитализации отмечались проявления насильственного поведения, в том числе с потенциальной угрозой жизни других людей и причудливым сексуальным поведением. Во многих случаях до первых госпитализаций этих пациентов были обращения в полицию, но после госпитализаций обвинения предъявлялись лишь в малом количестве случаев. Taylor исследовала возможность шизофрении в последовательной выборке популяции лиц, содержащихся в предварительном заключении в Брикстонской тюрьме. Почти в 9% случаев отмечалась одна из форм психоза и почти у всех отмечались активные симптомы шизофрении; среди лиц, обвиняемых в совершении убийства, диагноз шизофрении присутствовал в 8% случаев. По данным отчета Национального конфиденциального расследования убийств, совершенных лицами, страдающими психическими болезнями, у 5% осужденных за убийства присутствовали симптомы психоза. В отличие от распространенных в обществе представлений о людях в психозе, их жертвой чаще всего становится не незнакомый человек, а член семьи (более общий результат, полученный для насильственного поведения в выборке сообщества в исследовании Steadman et al.).

Некоторые специфические симптомы шизофрении соотносятся с насилием. Так, Virkkunen, исследуя в Финляндии группу больных шизофренией, виновных в тяжелых эпизодах насилия, и группу виновных в поджогах, установил, что 1/3 из них совершили преступления непосредственно в результате галлюцинаций или бреда; остальные 2/3 совершили преступления из-за проблем, обусловленных стрессом в семье. Напрямую связаны с насилием симптомы угрозы/ потери контроля над ситуацией. При симптомах, уничтожающих ощущение личной автономии и возможности влиять на ситуацию, пациенты могут считать обоснованными свои действия по противодействию угрозам, относящимся к ним («рациональность внутри иррациональности»).

Психотические пациенты с бредом, которые совершают насильственные действия в силу своих идей, отличаются от пациентов, не совершающих насильственных действий, тем, что они заняты поиском доказательств в защиту своих идей, убежденностью в том, что такие доказательства найдены, а также аффективными изменениями, в частности депрессией, гневом или страхом, связанными с их загруженностью бредовыми идеями. В Брикстонских исследованиях Taylor et al. с насильственными действиями достоверно в большей мере ассоциировались бредовые идеи пассивности, религиозный бред и бред воздействия.

Риск, связанный с активными симптомами шизофрении, в том числе симптомы угрозы / невозможности контроля, значительно возрастает при злоупотреблении психоактивными веществами. Роль последнего фактора подчеркивается данными исследования Steadman et al.: при воздействии на этот фактор уровень насилия среди недавно выписанных психиатрических пациентов оказался не выше уровня насилия в общей популяции. Галлюцинации как часть болезни чаще всего связаны с насилием в случае, если это императивные галлюцинации, или если ложно воспринимаемые вкусы и запахи интерпретируются как «доказательства» для бреда контроля. Хуже изучена роль аномального личностного развития в совершении преступлений лицами, страдающими шизофренией (что это: коморбидное состояние или следствие болезни).

Теории симптомов шизофрении

Первоначальная концепция шизофрении как рано начинающегося и неуклонно прогрессирующего в течение все жизни нейродегенеративного заболевания (dementia praecox) в настоящее время отвергнута. Современные гипотезы рассматривают шизофрению как нейроонтогенетическое (neurodevelopmental) заболевание, связанное с нарушением развития нервной системы и прогрессирующее только в первые годы, но не на протяжении всей жизни, что лучше согласуется с клиническими наблюдениями. Дизонтогенетическая теория шизофрении позволяет понять роль установленных этиологических факторов. Такие факторы риска шизофрении, как рождение в зимний период, положительный семейный анамнез, осложненное течение беременности и родов, могут нарушать развитие мозга, рано формируя предрасположенность к заболеванию. Наблюдения за детьми с наследственной предрасположенностью, например, рожденных матерями, страдающими шизофренией, выявили связь между наличием двигательных, когнитивных и аффективных нарушений и последующим развитием психоза. Дискутируется вопрос о том, является ли психоз итогом прогрессирования заболевания в детском и подростковом возрасте или возникает в результате того, что предрасположенность, возникшая в ранние годы, но остававшаяся стабильной, проявляется в период взросления, в условиях повышенной психологической нагрузки. Эти теории не исключают друг друга, так как обе предполагают раннее появление легких симптомов и последующее развитие развернутого психоза. Следует заметить, что после того, как болезнь достигла психотического уровня, ни методы нейровизуализации, ни нейропсихологическое исследование, ни клиническое наблюдение, ни, наконец, патоморфологические данные не свидетельствуют о дальнейшем прогрессировании заболевания.

У большинства больных в течение всей жизни сохраняются негативные симптомы шизофрении, и нарастающая социальная дезадаптация может быть следствием взаимоотношений между больным индивидуумом и обществом. Это можно объяснить на весьма элементарном уровне, например, если рассмотреть проблему занятости. После психотического эпизода больному трудно вернуться к прежней жизни и прежнему роду занятий. Даже в отсутствие каких-либо симптомов работодатели, сослуживцы, друзья и родственники не считают его дееспособным человеком. Уровень безработицы среди больных шизофренией достигает 80%, хотя немалая их часть сохраняет работоспособность. Значимость этого фактора хорошо показана в исследованиях социоцентричных культур в развивающихся странах, где больные шизофренией могут сохраняться свой социальный и профессиональный статус в значительно менее стрессогенной среде. В этих странах заболевание протекает более доброкачественно. Подробное обсуждение вопросов этиологии и нейробиологических основ шизофрении сделано Carpenter и Вuchanan, Waddington.

Давно замечено, что больные шизофренией весьма гетерогенны по отношению к характеру начала заболевания, ведущим симптомам, течению, эффективности лечения, исходу. В 1974 году была предложена альтернативная гипотеза (Strauss et al., 1974), основанная на данных поперечных и продленных клинических наблюдений, которые свидетельствуют об относительной независимости между позитивной психотической симптоматикой, негативной симптоматикой и нарушением межличностных отношений. Суть гипотезы в том, что указанные группы симптомов имеют самостоятельную психопатологическую основу, а не представляют собой проявления некоего единого патофизиологического процесса. За время наблюдения отмечалась высокая корреляция между выраженностью психопаталогических симптомов, относящихся к одной группе, и, наоборот, не прослеживалась корреляции между выраженностью симптомов, относящихся к разным группам. Эти данные были подтверждены в многочисленных исследованиях, но с одним добавлением. Оказалось, что галлюцинации и бред тесно связаны между собой, но не коррелируют с другой позитивной симптоматикой (например, дезорганизацией мышления и поведения). В настоящее время общепринято, что к ключевым проявлениям шизофрении относятся искажение чувства реальности, дезорганизация мышления и поведения, негативная симптоматика и когнитивные нарушения. Негативные симптомы шизофрении включают ослабление эмоциональных реакций и их внешних проявлений, бедность речи, снижение социальной мотивации. Ранее Крепелин описал эти проявления как «пересыхание источника воли». Различия между группами симптомов крайне важны при назначении фармакотерапии. К другим клиническим проявлениям, важным с терапевтической точки зрения, относятся депрессия, тревога, агрессия и враждебность, суицидальное поведение.

В течение многих лет эффект лекарственных средств при шизофрении оценивался, главным образом, по их влиянию на психотические симптомы или связанными с ними показатели, например, продолжительность госпитализации или ремиссии. С выявлением относительной независимости различных групп симптомов комплексная оценка влияния терапии на каждую из этих групп стала стандартом. Оказалось, что стандартная антипсихотическая терапия практически не влияет на когнитивные нарушения и негативную симптомы шизофрении. Между тем эти две группы симптомов могут оказывать решающее влияние на тяжесть состояния больного и качество его жизни. Осознание ограниченности возможностей традиционной фармакотерапии стало толчком к разработке новых средств для лечения этих проявлений шизофрении.

Шизофрения представляет собой хроническое заболевание, которое может прогрессировать на протяжении нескольких обострений, хотя продолжительность и особенности обострений могут варьировать. Среди пациентов с шизофренией имеется тенденция к развитию психотических симптомов за 12-24 мес до обращения за медицинской помощью. В преморбидном периоде у пациента могут отсутствовать нарушения или может нарушаться социальная компетенция, наблюдаются легкая когнитивная дезорганизация или искажение восприятия, снижается способность ощущать удовольствие (ангедония) и присутствуют другие общие трудности совладания с проблемами. Такие симптомы шизофрении могут быть малозаметными и распознаваться только ретроспективно или могут быть более заметными с нарушением социального, учебного и профессионального функционирования. В продромальном периоде могут иметь место субклинические симптомы, включающие отстраненность или изоляцию, раздражительность, подозрительность, необычные мысли, искажения восприятия и дезорганизацию. Начало болезни (бред и галлюцинации) может быть внезапным (за дни или недели) или медленным и постепенным (за годы). Тип течения шизофрении может быть эпизодическим (с явными обострениями и ремиссиями) или непрерывным; имеется склонность к утяжелению функционального дефицита. В поздней фазе болезни паттерны заболевания могут быть устойчивыми, степень инвалидизации может стабилизироваться и даже уменьшаться.

В целом, симптомы шизофрении как таковые, можно разделить на позитивные, негативные, когнитивные и симптомы дезорганизации. Позитивные симптомы характеризуются неумеренностью или искажением нормальных функций; негативные симптомы - снижением или утратой нормальных функций. Симптомы дезорганизации включают расстройства мышления и неадекватное поведение. Когнитивные симптомы представляют собой нарушения процесса обработки информации и затруднения в решении проблем. Клиническая картина может включать симптомы как из одной, так и из всех этих категорий.

Позитивные симптомы шизофрении могут быть разделены на бред и галлюцинации или расстройства мышления и неадекватное поведение. Бред представляет собой ложные убеждения. При бреде преследования пациент считает, что ему досаждают, за ним следят, обманывают. При бреде отношения пациент считает, что эпизоды из книг, газет, тексты песен или другие внешние намеки имеют к нему отношение. При бредовых идеях вкладывания или отнятия мыслей пациент считает, что другие люди могут читать его мысли, что его мысли передаются другими или что мысли и побуждения вложены в него внешними силами. Галлюцинации могут быть слуховыми, зрительными, обонятельными, вкусовыми или тактильными, но слуховые галлюцинации, безусловно, наиболее распространены. Пациент может слышать голоса, комментирующие его поведение, разговаривающие друг с другом или делающие критические и оскорбительные замечания. Бред и галлюцинации могут быть крайне неприятными для пациента.

Расстройства мышления включают дезорганизованное мышление с бессвязной нецеленаправленной речью, с постоянными переходами от одной темы к другой. Нарушения речи могут варьировать от легкой дезорганизации до бессвязности и бессмысленности. Неадекватное поведение может проявляться по-детски наивной глупостью, ажитацией, не соответствующим ситуации внешним видом и манерами. Кататония является крайним вариантом поведенческих нарушений, которые могут включать поддержание ригидной позы и стойкое сопротивление движению либо бесцельную спонтанную двигательную активность.

Негативные (дефицитарные) проявление заболевания выражаются в форме и включают уплощенный аффект, бедность речи, ангедонию и необщительность. При уплощенном аффекте лицо пациента выглядит гипомимичным, с плохим зрительным контактом и недостаточной выразительностью. Бедность речи проявляется снижением речевой продукции, односложными ответами на вопросы, создающими впечатление внутренней пустоты. Ангедония может быть отражением недостаточного интереса к деятельности и повышения бесцельной активности. Необщительность проявляется недостаточным интересом к взаимоотношениям с людьми. Негативные симптомы часто приводят к плохой мотивации и уменьшению целенаправленности поведения.

Когнитивный дефицит подразумевает нарушения внимания, обработки речи, рабочей памяти, абстрактного мышления, трудности решения проблем и понимания социальных взаимодействий. Мышление пациента может становиться негибким, снижается способность к решению проблем, пониманию точек зрения других людей и обучению на основании опыта. Симптомы шизофрении обычно нарушают способность к функционированию и существенно мешают работе, социальным отношениям и уходу за собой. Частым результатом являются безработица, изоляция, нарушенные отношения и снижение качества жизни. Выраженность когнитивных нарушений во многом определяет степень общей инвалидизации.

Суициды

Около 10 % пациентов с шизофренией совершают суицид. Суицид является основной причиной преждевременной смерти среди больных шизофренией, это частично объясняет, почему среди болеющих шизофренией продолжительность жизни в среднем снижена на 10 лет. Пациенты с параноидной формой шизофрении, поздним началом заболевания и достаточным уровнем функционирования до болезни, имеющие наилучший прогноз выздоровления, также более подвержены суицидам. Так как у этих пациентов сохраняется способность к реакциям горя и страдания, они могут быть более склонны действовать в отчаянии, основываясь на реалистичном понимании последствий своего заболевания.

Насилие

Шизофрения представляет собой относительно небольшой фактор риска поведения, сопровождающегося насилием. Значительно чаще встречаются угрозы насилия и небольшие агрессивные вспышки, чем действительно опасное поведение. К пациентам, более склонным к актам насилия, относятся те, кто злоупотребляет наркотиками и алкоголем, имеет бредовые идеи преследования или императивные галлюцинации, а также те, кто не принимает назначенное лечение. Очень редко тяжелодепрессивные параноидные больные, ощущающие изоляцию, нападают или убивают тех, кого считают единственным источником своих проблем (например, авторитетного, знаменитого человека, супруга). Пациенты с шизофренией могут поступать в отделения неотложной помощи с угрозами насилия или для того, чтобы получить пищу, приют и необходимый уход.

Стадии

Типы течения болезни:

  • Непрерывно-прогредиентная, то есть хроническая шизофрения;
  • Приступообразная шизофрения, которая в свою очередь имеет подвиды
    • Шубообразная (приступообразная - прогредиентная);
    • Рекуррентная (периодическая).

Этапы шизофрении:

  • Инициальный. Начинается, как правило от астении, апатии и манифестирует глубокой депрессией, психозами, бредом, гипоманией.
  • Манифестация. Симптоматика усиливается, клиническая картина застывает, закрепляется.
  • Конечный, последний этап. Симптоматика, как правило, дефицитарная, застывание клинической картины.

Степень скорости (прогредиентности) развития заболевания:

  • Злокачественная шизофрения (быстропрогредиентная);

    • Некоторые эксперты, наоборот, классифицируют шизофрению на дефицитарный и недефицитарный подтипы на основании наличия и тяжести негативных симптомов, таких как уплощенный аффект, недостаточная мотивация, снижение целенаправленности. У пациентов с дефицитарным подтипом доминируют негативные симптомы без учета других факторов (т.е. депрессии, тревоги, недостаточности средовой стимуляции, побочных эффектов лекарств). У пациентов с недефицитарным подтипом могут иметь место бред, галлюцинации, нарушения мышления, но у них практически отсутствуют негативные симптомы.

    Диагностика шизофрении

    Не существует специальных тестов для определения шизофрении. Диагностика основывается на всесторонней оценке анамнеза, симптомов и признаков. Часто полезна информация из дополнительных источников, таких как семья, друзья, учителя и коллеги. Согласно Руководству по статистике и диагностике психических расстройств, четвертое издание (DSM-IV), для постановки диагноза необходимы 2 или более характерных симптома (бред, галлюцинации, дезорганизованная речь, дезорганизованное поведение, негативные симптомы)напротяжении значительной части времени в течение месяца, продромальные симптомы болезни или микросимптоматика с социальными, профессиональными нарушениями, недостаточным уходом за собой должны быть очевидными на протяжении 6-месячного периода, включая 1 мес явных симптомов.

    Необходимо исключение психоза вследствие других заболеваний или злоупотребления психоактивными веществами посредством изучения анамнестических сведений и исследований, включающих лабораторные анализы и методы нейровизуализации. Хотя у некоторых пациентов с шизофренией выявляются структурные мозговые аномалии, они недостаточно специфичны, чтобы иметь диагностическое значение.

    Другие психические расстройства с похожими симптомами включают некоторые близкие шизофрении расстройства: транзиторное психотическое расстройство, шизофреноформное расстройство, шизоаффективное расстройство и бредовое расстройство. Кроме того, расстройства настроения могут вызывать развитие психоза у некоторых людей. Некоторые расстройства личности (особенно шизоидное) манифестируют симптомами, похожими на шизофренические, хотя они обычно мягче и не являются психотическими.

    При развитии психоза в первую очередь следует попытаться установить его причину. Если причина известна, то лечение и профилактика могут быть более специфичными. В том, что точный диагноз является залогом эффективной терапии, можно убедиться на примере бредовой симптоматики, которая может быть проявлением не только шизофрении, но и височной эпилепсии, амфетаминовой наркомании, маниакальной фазы аффективного расстройства. В каждом из этих случаев требуется особое лечение.

    Дифференциальная диагностика

    Алгоритм дифференциальной диагностики шизофрении можно найти в 4 пересмотре «Руководства по диагностике и статистике психических заболеваний» Американской психиатрической ассоциации (DSM-IV). Согласно этому алгоритму, у больного с психозом в первую очередь следует исключить соматические заболевания и злоупотребление психотропными веществами. Затем следует установить, не вызваны ли симптомы аффективным расстройством. Если нет, то, в зависимости от клинической картины, ставится диагноз шизофрении либо шизотипического расстройства. Хотя лечение психотических расстройств различного генеза имеет свои особенности, во всех случаях, как правило, применяются нейролептики.

    Лечение шизофрении

    Шизофрения однозначно является состоянием, требующим направления на психиатрическое лечение. И здесь совсем не обязательно наличие непосредственной связи между психотическими переживаниями и совершенным преступлением. Вполне достаточно того, что субъект болен. В целом, как подтверждает практика, если преступление не связано с позитивной психотической симптоматикой, то оно связано со снижением личности пациента в результате болезни. Вместе с тем можно, конечно, встретить лиц, преступление которых является частью их жизненного криминального паттерна, и которые - так получилось - заболели шизофренией, но в целом лицам, нуждающимся в данный момент в психиатрическом лечении, необходимо такое лечение предложить. Это случается не всегда, особенно при отсутствии удовлетворительных стационарных служб. Если, с одной стороны, субъект совершает преступление, находясь в полной ремиссии, и это часть его криминальной «карьеры», то он несет ответственность за свои деяния. Шизофрения может быть настолько тяжелой, что субъект может быть признан неспособным участвовать в судебном разбирательстве. Данная болезнь является основанием для уменьшенной ответственности в случаях убийства и может быть основанием для применения Правил МакНотена.

    Промежуток времени от начала психотических симптомов до начала лечения коррелирует с быстротой первоначальной терапевтической реакции, с качеством терапевтического ответа и выраженностью негативных симптомов. При рано начатом лечении пациент обычно более быстро и полноценно реагирует на лечение. В случае отсутствия терапии во время первого эпизода болезни у 70-80 % пациентов на протяжении 12 мес развивается последующий эпизод. Продолжительный прием антипсихотиков может снизить уровень рецидивов за 1 год примерно на 30 %.

    Основные цели лечения состоят в редукции тяжести психотических симптомов, предупреждении обострений симптоматики и связанных с ней нарушений функционирования, а также в том, чтобы помочь пациенту функционировать на максимально высоком уровне. Антипсихотики, реабилитация с оказанием поддерживающей помощи по месту жительства и психотерапия являются основными компонентами лечения. Учитывая, что шизофрения является длительным и рекуррентным заболеванием, обучение пациентов навыкам самопомощи является одной из важных задач терапии.

    На основании аффинности к специфическим нейротрансмиттерным рецепторам и активности лекарства разделяются на типичные антипсихотики (нейролептики) и антипсихотики второго поколения (АПВП). АПВП могут иметь определенные преимущества, закпючающиеся в несколько большей эффективности (хотя для некоторых АПВП эти преимущества являются спорными) и в снижении вероятности гиперкинетических расстройств и других побочных эффектов.

    Лечение шизофрении традиционными антипсихотиками

    Механизм действия этих препаратов связан преимущественно с блокадой дофаминовых D 2 -рецепторов (дофамин-2-блокаторы). Традиционные антипсихотики можно разделить на высоко-, средне- и низкопотентные. Высокопотентные антипсихотики обладают большим аффинитетом к дофаминовым рецепторам и меньшим к а-адренергическим и мускариновым рецепторам. Низкопотентные антипсихотики, которые используются редко, обладают меньшим аффинитетом к дофаминовым рецепторам и относительно большим аффинитетом к адренергическим, мускариновым и гистаминовым рецепторам. Различные препараты доступны в таблетках, жидкой форме, коротко- и длительнодействующих формах для внутримышечных инъекций. Выбор препарата основывается преимущественно на профиле побочных эффектов, необходимом способе введения и предыдущей реакции пациента на этот препарат.

    Традиционные антипсихотики

    Препарат (границы)

    Суточная доза

    Средняя доза

Исследователи этиологии шизофрении допускают, что гены, принимающие участие в обмене дофамина, могут иметь отношение к генезу этого психического расстройства.

В ограниченном семейном исследовании демонстрировалась формальная ассоциация полиморфного маркера Таq1А гена дофаминового D2 рецептора с эндогенными психозами (Голимбет В.Е. с соавт., 2002).

Для вариантов генов, кодирующих D3-рецептор или моноаминоксидазу (МАО), была показана ассоциация с шизофреноподобными расстройствами. Несмотря на то что мутация в 9 положении с заменой серина на глицин не обнаруживает связи с формированием шизофрении, частота гомозиготного гаплотипа глицин-глицин значительно выше у больных шизофренией женщин.

Ассоциация дофаминового D4-рецептора с шизофренией считается маловероятной.

Несмотря на то, что была найдена связь между некоторыми мутациями в генах рецепторов и и проявлениями шизофрении, во многих работах эти данные не получили подтверждения. Возможно, развитие шизофрении не связано с нарушениями в генах, контролирующих функции дофаминовой и серотониновой систем мозга на уровне трансмиттеров дофамина и серотонина (включая гены-трансмиттеры) и рецепторов (включая нарушения на уровне генов рецепторов дофамина - DR1 - DR-5). В своем исследовании японский психиатр Y. Iwata (2002) не нашел доказательств взаимосвязей между геном, отвечающим за обмен дофамина, и ранней шизофренией.

В литературе допускалась связь шизофрении с точечной мутацией (GGG-GAG) в гене нейротрофина-3 с аллелями андрогенного рецептора, с полиморфными вариантами гена порфобилиногендеаминазы и с полиморфными вариантами гена, кодирующего калиевый канал, активируемый кальцием. Однако попытки воспроизведения этих результатов оказались безуспешными.

Молекулярно-генетические исследования шизофрении касались и динамических мутаций, обнаруженных для ряда наследственных неврологических заболеваний, связанных с расширением области тринуклеотидных повторов (размер области тринуклеотидных повторов влияет на клиническую картину заболевания, а число повторов в ряду поколений обычно возрастает, обусловливая усиление тяжести заболевания-феномен антиципации).

Согласно взглядам германских психиатров, молекулярная модель этиопатогенеза шизофрении основана на участиеи трех генов в предрасположенности к шизофрении: гена Disbindin, гена Neuregulin-1 и гена G72/DAO. Эти гены кодируют синтез протеинов с момента развития мозга до образования и сохранения глутаматных синапсов в созревшем мозге человека.

В ряде молекулярно-генетических исследований семей больных шизофренией было показано наличие связи между нарушениями исполнительных функций, преимущественно рабочей памяти, и полиморфизмом гена СОМТ, продукт которого - фермент катехол - 0 - метилтрасфераза является важным регулятором активности дофамина в префронтальной коре (Egan M. et al., 2001).

СОМТ Val158Met-энзим, принимающий участие в процессах метаболизма монаминов, особенно дофамина. Он встречается в виде высокоактивной и низкоактивной формах, зависящих от генетических особенностей. Высокоактивный аллель кодирует аминокислоту валин (Val-COMT), низкоактивный аллель-метионин (Met-COMT). M. Egan et al. (2001) обнаружили, что лица с Val-COMT характеризуются ослабленной активностью префронтального кортекса, проявляющей себя, в частности, нарушением функции рабочей памяти, в отличие от субъектов, обладающих Met-COMT. Оказалось, что среди больных шизофренией достаточно часто встречаются лица, у которых регистрируется Val аллель.

Исследования М.В. Алфимовой (2007), в которых анализировался широкий спектр когнитивных нарушений и эффекты взаимодействия генов дофаминовой системы, показали, что в семьях больных шизофренией имеет место эффект взаимодействия генотипов СОМТ и DRD4 - 809G /A с характеристикой показателей внимания и рабочей памяти. При этом полиморфные гены дофаминергической системы не оказывали влияния на показатели вербальной эпизодической памяти. По мнению М.В. Алфимовой (2007), результаты молекулярно-генетических исследований позволяют предположить, что с нарушением вербальной памяти у родственников больных могут быть связаны гены серотонинергической системы мозга. В отличие от рабочей памяти, в функционировании которой важную роль играет один локус (ген СОМТ), нарушения вербальной памяти имеют более сложное и дисперсное генное представительство.

С помощью молекулярно-генетических методов исследования было установлено, что одноточечная мутация СОМТ-гена является причиной сокращения активности СОМТ на 75%. Висконсинский тест сортировок карточек показал, что этот генетический «дефект» определяет активность дофамина в префронтальной коре, значительно влияя на исполнительские функции испытуемых. Данный генетический «дефект» обусловливает не менее 5% вариации функции внимания. Он не встречается у человекообразных приматов и большинством биологов считается потенциальным фактором эволюции коры головного мозга.

Интересно, что ген, кодирующий COMT, считается геном, который чаще встречается у больных шизофренией и их родственников, чем у лиц, не имеющих психические расстройства шизофренического спектра. Вследствие вышесказанного справедливо предположение, что ген, кодирующий наиболее активную форму COMT, можно считать геном, предрасполагающим к развитию шизофрении . Эта гипотеза может служить основой для поиска новых препаратов, предназначенных для профилактики и лечения шизофрении, - лекарственных средств, влияющих на активность СОМТ.

Отметим, что у больных шизофренией изменена аллель гена, кодирующего и серотониновые рецепторы , в частности, обнаружена мутация полиморфизм в гене рецептора 5-НТ2А (замена тимидина на цитозин в позиции 102).

R. Freedman et al. (2006), проанализировав особенности обработки слуховой информации у больных шизофренией и их родственников, пришел к выводу, что нарушение этого процесса может быть связано с дисфункцией никотиновых рецепторов особого типа. Однако следует иметь в виду, что относительно распространенная генетическая мутация никотиновых рецепторов обнаруживается не менее чем у 10% общей популяции населения. Предполагается, что данная мутация обусловливает трудности, возникающие при фильтрации сенсорной информации, и, таким образом, провоцирует нарушение когнитивных процессов, в конечном итоге, участвуя в генезе психоза.

В то же время, по данным других исследователей, не зависит от генетических особенностей различных компонентов моноаминовых медиаторных систем.