Гиперандрогения – это , вызванное усиленной секрецией мужских половых гормонов в организме женщины. Андрогены вырабатываются яичниками и корой надпочечников. В зависимости от первичной причины патологии, могут отличаться клинические симптомы.

Гиперандрогения у женщин вызывает усиленную секрецию в гипофизе, что блокирует высвобождение фолликулостимулирующего гормона и эстрадиола. В результате нарушается процесс созревания фолликула, не происходит выход яйцеклетки (ановуляция). Высокий уровень андрогенов способствует образованию множественных кист в яичниках (синдром поликистозных яичников).

Мужские гормоны снижают восприимчивость периферических тканей к , это приводит к повышению уровня глюкозы в крови, нарушению толерантности к глюкозе, углеводного обмена и развитию сахарного диабета 2 типа.

Классифицируют истинную и идиопатическую гиперандрогению. В первом случае в крови женщины увеличен уровень андрогенов, а во втором повышена чувствительность рецепторов периферических тканей к мужским гормонам.

Причины патологии

Что такое – гиперандрогения и почему она возникает? Основными причинами заболевания являются:

• опухоли, метастазы надпочечников;
• нарушение гипоталамо-гипофизарной регуляции, вызванное травмами, опухолями, воспалительными заболеваниями головного мозга;
• опухоли яичников: лютеома, текома;
• андрогенитальный синдром – врожденная патология коры надпочечников, при которой происходит усиленная выработка тестостерона.

У женщин причины гиперандрогении вызывают нарушение гормонального баланса, функционирования репродуктивной системы, метаболических процессов в организме.

Симптомы яичниковой гиперандрогении

Заболевание бывает яичникового и надпочечникового генеза - в зависимости от органа, который начинает усиленно вырабатывать андрогены. Яичниковая гиперандрогения в большинстве случаев развивается на фоне синдрома поликистозных яичников, реже патологию вызывают гормонпродуцирующие опухоли.

СПКЯ характеризуется нарушением менструального цикла, бесплодием, повышением уровня андрогенов в крови. Фигура девушки изменяется по мужскому типу, начинают расти волосы на лице и теле, увеличивается объем талии, груди, жировая прослойка откладывается в нижней части живота. Нарушается работа сальных желез, появляется себорея, угревая сыпь, которая не поддается лечению. На коже бедер, ягодиц появляются растяжки-стрии. Ночное апноэ (задержка дыхания) приводит к бессоннице.

На фото женщина с характерными признаками гирсутизма.

Характерные симптомы гиперандрогении при СПКЯ – это появление предменструального синдрома. Женщины становятся раздражительными, у них часто меняется настроение, беспокоит мигрень, интенсивные боли внизу живота, набухание, болезненность молочных желез.

Яичники в 2–3 раза увеличиваются в размерах, их капсула утолщается. Внутри органа обнаруживаются множественные кистозные образования. Гормональный дисбаланс вызывает утолщение и гиперплазию эндометрия матки, месячные становятся более продолжительными, обильными, с выделением кровяных сгустков.

Симптомы надпочечниковой гиперандрогении

Такой тип вирилизации развивается на фоне андрогенитального синдрома. Это наследственное заболевание, которое вызывает усиленную секрецию андрогенов в коре надпочечников. Врожденный дефицит ферментов органа до определенного момента компенсируется организмом, но при воздействии ряда факторов происходит нарушение гормонального баланса. Спровоцировать такое состояние может беременность, сильный стресс, начало половой жизни.

Причиной гиперандрогении надпочечникового типа могут быть гормонпродуцирующие опухоли, . Раковые клетки сетчатой зоны коркового слоя вырабатывают «слабые» андрогены. В процессе метаболизма мужские гормоны превращаются в более активную форму и изменяют общий гормональный фон женщины. способствует ускорению этих процессов.

Надпочечниковая гиперандрогения вызывает циклические нарушения в яичниках за счет повышения уровня эстрогенов, происходит подавление роста и созревания фолликула, нарушается менструальный цикл, могут вовсе прекратиться месячные. Не происходит процесс овуляции, женщина не может забеременеть и выносить ребенка.

Симптомы гиперандрогении надпочечникового генеза у девочек:

• деформация наружных половых органов при рождении, у ребенка трудно определить пол (женский гермафродитизм);
• задержка полового развития, менархе начинаются в 15–16 лет, менструальный цикл нерегулярный, сопровождается обильной кровопотерей;
• у девочек в подростковом возрасте наблюдаются признаки гирсутизма: растут волосы на лице и теле как у мужчин;
• угревая сыпь, себорея, пигментация кожи;
• частичная атрофия молочных желез;
• увеличение размера клитора;
• алопеция – выпадение волос на голове;
• изменяется фигура: узкие бедра, широкие плечи, низкий рост;
• грубый голос.

У женщин репродуктивного возраста надпочечниковая гиперандрогения приводит к прерыванию беременности на ранних сроках. Это вызвано прекращением роста матки из-за формирования неполноценного желтого тела. У большинства девушек полностью нарушается менструальная и детородная функция, развивается бесплодие, повышается половое влечение. Гирсутизм выражен слабо, телосложение не изменяется, метаболические процессы не нарушены.

Смешанный тип гиперандрогении

Гиперандрогения смешанного генеза проявляется симптомами яичниковой и надпочечниковой формы заболевания. У женщин обнаруживается поликистоз яичников и признаки андрогенитального синдрома.

Проявления смешанного типа заболевания:

• акне;
• стрии;
• повышенное артериальное давление;
• нарушение менструального цикла, ;
• кисты в яичниках;
• бесплодие, прерывание беременности на ранних сроках;
• нарушение толерантности к глюкозе или высокий уровень сахара в крови;
• повышенное содержание липопротеидов низкой плотности.

Гиперандрогению могут вызывать системные заболевания, которые поражают кору надпочечников, яичники или головной мозг, нарушают метаболизм. Это , нервная анорексия, шизофрения, сахарный диабет 2 типа, акромегалия, пролактинома.

Периферическая и центральная гиперандроегния

При поражении центральной нервной системы, воспалительных, инфекционных заболеваниях или интоксикации организма может подавляться секреция гонадотропных гормонов гипофиза, которые отвечают за выработку лютеинизирующего и фолликулостимулирующего гормона. В результате нарушается процесс созревания фолликула в яичнике и синтез половых гормонов, увеличивается продуцирование андрогенов.

У женщин обнаруживаются симптомы , дисфункции яичников, расстройства менструального цикла, кожные высыпания, ПМС.

Периферическая гиперандрогения вызвана повышением активности фермента кожи, сальных желез 5-α-редуктазы, который преобразует тестостерон в более активный андроген . Это приводит к различной степени тяжести, появлению вульгарных прыщей.

Гиперандрогения во время беременности

У беременных женщин повышение уровня андрогенов является причиной самопроизвольного прерывания беременности. Наиболее опасные сроки – первые 7–8 и 28–30 недель. У 40% пациенток наблюдается внутриутробная гипоксия плода, чаще всего это происходит в III триместре. Еще одним осложнением является поздний токсикоз, при этом ухудшается работа почек, повышается артериальное давление, появляются отеки тела.

Гиперандрогения при беременности может привести к преждевременному отхождению околоплодных вод, осложненным родам. Изменение гормонального фона негативно сказывается на развитии ребенка, у младенцев может нарушаться мозговое кровообращение, присутствуют признаки внутриутробной гипотрофии.

Гиперандрогения и беременность являются причинами срочного проведения гормональной терапии для предотвращения аборта и других осложнений. Женщинам, у которых ранее случались выкидыши, невынашивание плода, повышение уровня мужских гормонов, необходимо проводить тщательное обследование на этапе планирования беременности.

Диагностика заболевания

Диагноз – гиперандрогения устанавливают по результатам лабораторных исследований на уровень гормонов. При синдроме поликистозных яичников в крови женщины повышается уровень тестостерона, лютеинизирующего гормона. Концентрация ФСГ, в крови и 17-КС в моче сохраняется в пределах нормы. Соотношение ЛГ/ФСГ повышено в 3–4 раза. При гормонозависимых опухолях яичников в крови значительно увеличен уровень тестостерона и пролактина.

Смешанная форма заболевания характеризуется незначительным повышением уровня тестостерона, ЛГ, ДГЭА-С в крови и 17-КС в моче. Концентрация пролактина в норме, а и ФСГ снижена. Соотношение ЛГ/ФСГ – 3,2.

Для определения первичной причины гиперандрогении проводят пробы с Дексаметазоном и . Положительный результат теста с ХГ подтверждает поликистозное поражение яичников, которое вызывает гормональный дисбаланс. Отрицательный ответ указывает на надпочечниковую природу гиперандрогении.

Тест Абрахама позволяет выявить заболевание надпочечникового генеза, при введении синтетических глюкокортикоидов подавляется синтез в передней доле гипофиза, что прекращает стимуляцию коры надпочечников. Если результат положительный, это надпочечниковая гиперандрогения, отрицательный ответ может быть признаком опухоли коркового вещества.

Дополнительно проводят УЗИ яичников для выявления кист, изменения размеров и структуры органа. Электроэнцефалография, МРТ, КТ головного мозга показаны при подозрении на поражение гипофиза.

Методы лечения

Терапию назначают индивидуально для каждой пациентки. Блокаторы рецепторов андрогенов снижают воздействие мужских гормонов на кожу, яичники (Флутамид, Спиронолактон). Ингибиторы секреции андрогенов угнетают выработку тестостерона эндокринными железами (Ципротерона ацетат). Эти средства восстанавливают баланс гормонов, устраняют симптомы патологии.

Гиперандрогения надпочечников компенсируется глюкокортикоидами, которые подавляют избыток андрогенов. Женщинам назначают Дексаметазон, Преднизолон, принимают их и во время беременности, если у будущей матери повышен уровень тестостерона. Особенно важно своевременно лечиться девушкам, у которых есть близкие родственники с врожденным андрогенитальным синдромом. Дозировку и длительность приема лекарства назначает врач.

Гормональное лечение гиперандрогении проводят глюкокортикостероидами, комбинированными оральными контрацептивами (Диане-35), агонистами ГнРГ. Такими препаратами лечится слабовыраженная гиперандрогения яичникового генеза, СПКЯ.

Немедикаментозное лечение

Для восстановления гормонального баланса женщинам рекомендуется регулярно заниматься умеренными физическими нагрузками, отказаться от вредных привычек, вести здоровый образ жизни. Важно придерживаться режима питания, составить сбалансированную диету, исключающую кофе, алкоголь, углеводы, животные жиры. Полезно есть свежие фрукты, овощи, кисломолочные продукты, диетические сорта мяса и рыбы. Для восполнения дефицита витаминов принимают аптечные препараты.

Лечение народными средствами можно проводить только в комплексе с основной терапией. Предварительно следует получить консультацию врача.

Гиперандрогения вызывает нарушения в работе многих и органов и систем, приводит к развитию надпочечниковой и яичниковой недостаточности, бесплодию, сахарному диабету 2 типа. Чтобы предотвратить появление симптомов гирсутизма, кожных высыпаний, показано проведение гормональной терапии.

Список литературы

1. Козлова В.И., Пухнер А.Ф. Вирусные, хламидийные и микоплазменные заболевания гениталий. Руководство для врачей. Санкт -Петербург 2000.-574 с.
2. Невынашивание беременности, инфекция, врожденный иммунитет; Макаров О.В., Бахарева И.В.(Ганковская Л.В., Ганковская О.А., Ковальчук Л.В.)-«ГЭОТАР - Медиа».- Москва.- 73 с.-2007.

Гиперандрогения — повышение концентрации мужских половых гормонов у женщин. Гиперандрогенные расстройства можно объяснить чрезмерной секрецией андрогенов яичниками или надпочечниками.

Общие симптомы гиперандрогении

Характерные признаки гиперандрогении могут варьировать от умеренного нежелательного излишнего оволосения и акне до алопеции (облысения), чрезмерного гирсутизма, маскулинизации и вирилизации. Гирсутизм характеризуется оволосением, подобным мужскому, что связано с преобразованием пушковых волос в терминальные в таких областях, как лицо, грудь, живот, верхняя часть бедер. К признакам маскулинизации относят потерю жира в организме женщины и уменьшение размера груди. Вирилизация заключается в присоединении височного облысения, снижении тембра голоса и увеличении клитора в ответ на любое предшествующее избыточное влияние мужского гормона при гиперандрогении у женщин.

Гиперандрогенные расстройства делят на функциональные и неопластические расстройства надпочечников или яичников.

Причины гиперандрогении

• Болезни надпочечников: гиперплазия надпочечников; синдром Кушинга; аденома, карцинома надпочечников.
• Болезни яичников: поликистоз яичников; HAIR-AN-синдром.
• Опухоли яичников: клеток Сертоли-Лейдига; хилусных клеток; опухоли липоидных клеток.
• Идиопатический гирсутизм.

Врожденная гиперплазия надпочечников

ВГН — общее понятие, используемое для описания различных расстройств, возникающих вследствие врожденной ферментной недостаточности надпочечников, сопровождающихся сверхсинтезом стероидов. Наиболее распространенная причина ВГН — дефицит 21-гидроксилазы. ВГН представлена спектром расстройств, начиная с тяжелых форм солевого истощения до вирилизации и неклассической ВГН. И солевое истощение, и простую вирилизацию называют классическими формами гиперандрогении у женщин, поскольку их симптомы (например, потеря соли или гермафродитные гениталии у новорожденных девочек) заметны при рождении или возникают вскоре после него. С другой стороны, существует неклассическая форма, называемая поздно наступившей обычно манифестирующая при половом созревании или позднее. У таких пациентов отсутствуют аномалии гениталий при гиперандрогении, но могут развиться гирсутизм, акне, а также овуляторные и менструальные расстройства.

Поскольку 21-гидроксилаза отвечает за превращение 17-гидроксипрогестерона в 11-дезоксикортизол, ее дефицит приводит к чрезмерному накоплению 17-гидроксипрогестерона. В результате обнаруживают повышение 17-гидроксипрогестерона в крови, а также усиление синтеза андростендиона и тестостерона в Д4-метаболическом пути. Заболевание гиперандрогенией наследуется по аутосомно-рецессивному типу.

Синдром Кушинга

Другое серьезное заболевание надпочечников, приводящее к чрезмерной продукции андрогена и гиперандрогении, — синдром Кушинга, или стойкий гиперкортицизм. К характерным кушингоидным признакам относят ожирение туловища, лунообразное лицо, артериальную гипертензию, склонность к образованию синяков, нарушение толерантности к глюкозе, потерю мышечной массы, остеопороз, стрии на коже живота, отложение жира в надключичной области и на задней поверхности шеи. Возможно обнаружение других признаков: гирсутизма, акне, нерегулярных менструаций. Указанное расстройство может развиваться при кортизолпродуцирующей опухоли надпочечников или АКТГ-продуцирующей аденоме гипофиза (болезни Кушинга). Оно может быть редкой причиной нарушения менструальной функции при гиперандрогении у женщин.

Опухоли надпочечников

Опухоли надпочечников, приводящие к гиперандрогении, при отсутствии симптомов и признаков избытка глюкокортикоидов возникают крайне редко. Аденомы, синтезирующие только андрогены, как правило, выделяют большое количество ДГЭАС. Карцинома надпочечников может синтезировать большое количество глюкокортикоидов.

Синдром поликистозных яичников

Около 6% женщин репродуктивного возраста страдают СПКЯ. Это хроническое заболевание, характеризующееся ановуляцией либо олигоовуляцией с клиническими или лабораторными признаками гиперандрогении, а также отсутствием симптомов какого-либо другого патологического состояния. Как правило, оно развивается при половом созревании. Существует наследственная предрасположенность к возникновению СПКЯ. У родственниц первого поколения вероятность развития СПКЯ увеличена.

Наиболее распространенные симптомы СПКЯ: гирсутизм (90%), менструальные нарушения (90%) и (75%). Возникновение гирсутизма у женщин, использовавших комбинированные гормональные контрацептивы на протяжении большей части своей жизни, и женщин азиатского происхождения менее вероятно. Многие пациентки с СПКЯ страдают абдоминальным ожирением, распространенность гиперандрогении широко варьирует в зависимости от страны происхождения женщины. В США отмечают самую высокую распространенность ожирения среди женщин, страдающих СПКЯ (около 60%).

В яичниках большинства больных обнаруживают множество неактивных фолликулярных кист с задержкой развития фолликулов на срединно-антральной стадии. Кисты локализуются в периферической части коркового слоя яичника. Строма яичников гиперплазирована и обычно содержит островки лютеинизированных тека-клеток, продуцирующих андрогены. Приблизительно у 20% женщин с нормальным гормональным статусом также можно обнаружить поликистоз яичников.

Гиперандрогения у женщин при СПКЯ возникает в результате избыточного синтеза мужских половых гормонов яичниками и часто надпочечниками. Патофизиологические основы гиперандрогении при СПКЯ неизвестны. У больных обнаруживают повышенную частоту выброса лютропина, обычно приводящую к увеличению концентрации этого гормона в кровотоке. Вероятно, это связано с повышением секреции ГнРГ гипоталамусом и увеличением чувствительности к нему гипофиза.

Подъем содержания лютропина способствует секреции андрогенов тека-клетками, что повышает концентрацию вырабатываемых яичником андростендиона и тестостерона. Это, в свою очередь, вызывает атрезию многих развивающихся фолликулов и часто препятствует развитию доминантного или преовуляторного фолликула. Превращение андрогенов в эстрогены при гиперандрогении на периферии приводит к повышению концентрации эстрогенов (по сравнению с таковым в начале фолликулярной фазы), подавляющему высвобождение ФСГ из гипофиза. Все это вызывает нарушение нормального функционирования яичника, поэтому в середине цикла не происходит выброса лютропина и возникает ановуляция при гиперандрогении у женщин. У некоторых пациенток, страдающих СПКЯ, обнаруживают избыточный синтез андрогенов и надпочечниками, и яичниками. Механизм развития избыточной продукции андрогенов надпочечниками при СПКЯ неизвестен.

При СПКЯ существует взаимосвязь между аномальной продукцией андрогенов, инсулинорезистентностью и гиперинсулинемией. Примерно у 60-70% больных СПКЯ снижается чувствительность к инсулину, возникает его гиперсекреция. Гиперинсулинемия связана с прямой стимуляцией продукции инсулина тека-клетками, что приводит к секреции андрогенов. Повышение концентрации андрогенов и инсулина при СПКЯ также способствует снижению синтеза печенью глобулина, связывающего половые гормоны, и его секреции. При этом содержание свободного тестостерона может значительно увеличиваться, хотя повышение концентрации общего тестостерона будет умеренным или незначительным. Таким образом, выраженность соматических симптомов гиперандрогении при СПКЯ зависит от содержания общего тестостерона.

В долгосрочной перспективе инсулинорезистентность, связанная с СПКЯ, может привести к увеличению риска метаболического синдрома при гиперандрогении у женщин (диабета и болезней сердца). Действие эстрогенов при гиперандрогении может привести к гиперплазии эндометрия, а иногда и к его раку.

Диагноз СПКЯ продолжает оставаться несколько сомнительным в связи с несогласованностью диагностических критериев. СПКЯ считают диагнозом исключения. Кроме того, это синдром, а не особая и легко диагностируемая болезнь. Европейское сообщество человеческой репродукции и эмбриологии определяет СПКЯ как синдром, при котором у пациентов отмечают нерегулярную овуляцию, обычно сопровождающуюся олигоменореей, гиперандрогению или поликистоз яичников при исключении других причин развития этих симптомов.

Гиперандрогенная инсулинорезистентность с синдромом черного акантоза

Гиперандрогения с синдромом черного акантоза (HAIR-AN-синдром) — наследственное гиперандрогенное заболевание, характеризующееся тяжелой инсулинорезистентностью, отличной от таковой при СПКЯ. При HAIR-AN-синдроме обнаруживают чрезвычайно высокую концентрацию циркулирующего инсулина (базальное содержание — более 80 МЕ/мл, после приема внутрь глюкозы — более 500 МЕ/мл), связанную с тяжелой инсулинорезистентностью. Поскольку инсулин — гормон, обладающий митогенной активностью, его крайне высокое содержание приводит к гиперплазии базального слоя эпидермиса кожи, что вызывает развитие черного акантоза — гиперпигментации складок кожи. Кроме того, в результате действия инсулина на тека-клетки яичников у многих больных HAIR-AN-синдромом обнаруживают их гиперплазию. У пациенток с этим заболеванием возможно развитие тяжелой гиперандрогении и даже вирилизации. Кроме того, эти женщины подвергаются значительному риску развития дислипидемии, диабета 2-го типа, артериальной гипертензии, сердечно-сосудистых заболеваний. Таких больных особенно трудно лечить, хотя перспективным считают использование длительно действующих аналогов ГнРГ.

Новообразования яичников

Андрогенпродуцирующие опухоли яичников регистрируют примерно у одной из 500 женщин, страдающих гирсутизмом. В их состав входят клетки Сертоли-Лейдига, хилусные и липоидные клетки. Вирилизация при гиперандрогении сопровождается гиперплазией стромы окружающих негормонпродуцирующих новообразований яичника. К таким опухолям относят кистозные тератомы, опухоли Бреннера, серозные цистаденомы и опухоли Крукенберга.

Идиопатический гирсутизм

У некоторых женщин гирсутизм выражен в легкой или средней степени и не сопровождается повышением концентрации андрогенов в крови. Это состояние называют идиопатическим гирсутизмом, также ошибочно обозначают термином «конституциональный гирсутизм». Идиопатический гирсутизм при гиперандрогении у женщин может развиваться из-за усиления тканевого превращения тестостерона в биологически более активный ДГТ. Почти все заболевания, приводящие к гирсутизму (например, СПКЯ, HAIR-AN-синдром или ВГН), имеют наследственное происхождение. Истинный гирсутизм редко бывает конституциональным и почти всегда указывает на преимущественно андрогенное расстройство у женщин.

Диагностика

Анамнез: функциональные расстройства, такие как СПКЯ или поздно наступившая ВГН, обычно впервые возникают во время периода полового созревания и имеют тенденцию к медленному прогрессированию. При подобных расстройствах симптомы избыточного влияния андрогенов развиваются через несколько лет. В отличие от них, опухолевые заболевания могут возникать в любое время. Чаще они развиваются после достижения половой зрелости и начинаются внезапно. Гиперандрогения прогрессирует стремительными темпами, и зачастую этому предшествует вирилизация. Иногда регистрируют сочетание с функциональными расстройствами. Так, у 15% пациентов с HAIR-AN-синдромом обнаруживают симптомы вирилизации при гиперандрогении, в частности тяжелый гирсутизм, височное облысение и даже некоторое увеличение клитора.

Физикальное обследование

Следует оценить степень выраженности гиперандрогении, гирсутизма, акне или андрогенной алопеции и пропальпировать щитовидную железу. Пациентов следует активно расспрашивать о чрезмерном оволосении лица, поскольку они могут скрывать гирсутизм, регулярно делая эпиляцию, и стесняться добровольно предоставить информацию. Следует обращать внимание на кушингоидные признаки. Черный акантоз часто указывает на инсулинорезистентность и гиперинсулинемию. С помощью бимануального гинекологического исследования можно обнаружить увеличение яичников при гиперандрогении у женщин. Асимметричное увеличение, связанное с резким наступлением вирилизации, может свидетельствовать о редкой андрогенпродуцирующей опухоли.

Лабораторные обследования при гиперандрогении

Лабораторное исследование у пациентов с вирилизацией и/или выраженным гирсутизмом выполняют главным образом в целях исключения серьезных заболеваний.

Измерение базальной концентрации 17-гидроксипрогестерона позволяет исключить недостаточность 21-гидроксилазы при ВГН. При содержании этого гормона более 2 нг/мл АКТГ-стимуляционный тест, при котором определяют концентрацию 17-гидроксипрогестерона, считают основным методом диагностики. При подозрении на синдром Кушинга следует провести либо измерение суточного содержания свободного кортизола в моче, либо супрессивную пробу с дексаметазоном. Последний тест при гиперандрогении заключается в приеме внутрь на ночь дексаметазона в дозе 1 мг с последующим определением натощак в 8 ч утра концентрации кортизола в крови (нормальный показатель — менее 5 г/дл).

Измерение содержания пролактина и ТТГ позволяет исключить гиперпролактинемию и дисфункцию щитовидной железы. Для пациентов с неявными признаками гиперандрогении может быть полезной оценка концентрации общего и свободного тестостерона, ДГЭАС в крови. Содержание ДГЭАС более 7000 нг/мл или общего тестостерона свыше 200 нг/дл дает основание заподозрить андрогенпродуцирующую опухоль надпочечников или яичников. Тем не менее наилучшим показателем этого заболевания, насколько бы редким оно не было, служат клинические симптомы. Признаки вирилизации присутствуют у 98% больных с опухолями независимо от концентрации тестостерона при гиперандрогении у женщин.

Органов малого таза для исключения опухоли яичника следует выполнять при любых факторах риска. Андрогенпродуцирующие опухоли надпочечников можно обнаружить с помощью КТ или МРТ. Если клинические или лабораторные результаты свидетельствуют об андрогенпродуцирующей опухоли при гиперандрогении и ее локализацию невозможно определить с помощью томографических методов исследования, проводят селективную венозную катетеризацию и измерение концентрации андрогенов в венозной крови от каждого надпочечника и яичника.

У больных, страдающих СПКЯ и HAIR-AN-синдромом, следует оценивать метаболический статус. Хотя измерения содержания глюкозы при гиперандрогении достаточно для массового обследования на диабет, у больных с СПКЯ для тщательной проверки следует определить толерантность к глюкозе. У лиц старше 35 лет, молодых пациентов с признаками метаболических нарушений (например, с HAIR-AN-синдромом), следует определять концентрацию липидов в крови.

Лечение

При выборе лечения гиперандрогении следует руководствоваться этиологией заболевания, тяжестью клинических симптомов и желанием пациента. В редких случаях при опухоли яичников или надпочечников рекомендуют ее удаление хирургическим путем. У женщин в пременопаузе при опухоли яичника достаточно односторонней сальпингоовариэктомии (удаления яичника с маточной трубой), что позволяет сохранить детородную функцию. Лечение женщин в постменопаузе состоит в тотальной абдоминальной гистерэктомии и двусторонней сальпингоовариэктомии. У пациенток с синдромом Кушинга проводят хирургическое удаление источника(опухоли надпочечников или гипофиза), избыточно продуцирующего кортизол или АКТГ.

Безусловно, СПКЯ — наиболее распространенное функциональное заболевание яичников, вызывающее гиперандрогению, и тактика ведения СПКЯ зависит от описания заболевания пациентом и его желания. Лечение гирсутизма у больных с СПКЯ заключается в подавлении функции яичников. Обычно этого достигают приемом комбинированных ОК. При лечении эстрогенами и прогестероном происходит подавление высвобождения гонадотропинов (ФСГ и лютропина), что способствует уменьшению гиперпродукции тестостерона и андростендиона яичниками. Эстрогены также стимулируют синтез глобулина, связывающего половые гормоны, что снижают концентрацию свободного тестостерона.

Для эффективного лечения гирсутизма при гиперандрогении дополнительно назначают блокаторы андрогенов. Спиронолактон — наиболее часто используемый препарат для лечения гиперандрогении и гирсутизма у женщин в США. Этот антагонист альдостерона конкурентно связывается с тестостероном, оказывая прямой антиандрогенный эффект на ткани-мишени. Кроме того, спиронолактон влияет на стероидные ферменты и снижает производство тестостерона. Поскольку этот препарат от гиперандрогении у женщин — антагонист альдостерона, возможно повышение концентрации калия в крови. К другим препаратам, блокирующим связывание андрогенов с их рецепторами, относят флутамид и ципротерон, тогда какфинастерид угнетает превращение тестостерона в его более активный метаболит — ДГТ. Для достижения косметического улучшения может потребоваться до 6 мес, а максимальный эффект развивается в течение двух лет.

Подавление избыточного производства андрогенов или их действия обычно препятствует дальнейшему росту волос, но причина, вызывающая гирсутизм, исчезает не сразу. Для получения хорошего косметического результата при гиперандрогении обычно требуется удаление нежелательных волос на некоторых участках в сочетании с биохимическим лечением. Местные методы при гиперандрогении включают бритье, применение крема для удаления волос, электролиз и лазерное удаление волос. Удалять отдельные волоски не следует, так как это может стимулировать развитие окружающих волосяных фолликулов.

Все пациентки, страдающие гиперандрогенией, СПКЯ и хронической ановуляцией, подвергаются риску рака эндометрия. Именно поэтому при лечении женщин, не принимающих комбинированные ОК, следует всегда планировать отмену приема прогестининдуцирующих средств для защиты эндометрия и снижения риска. В этих целях рекомендуют прием внутрь медроксипрогестерона в дозе 10 мг ежедневно, микронизированного прогестерона по 100 мг 2 раза/день или норэтиндрона 5 мг ежедневно 12-14 дней через месяц.

Инсулинорезистентность и гиперандрогения у многих пациенток, страдающих СПКЯ, могут влиять на риск диабета и, возможно, сердечно-сосудистых заболеваний. У женщин с СПКЯ отмечают тенденцию к повышению холестерина. Кроме того, у них высок риск развития артериальной гипертензии при гиперандрогении. Таким образом, пациенткам с СПКЯ и хронической ановуляцией следует давать рекомендации по снижению массы тела, питанию, физической активности и другим изменениям образа жизни, что позволит снизить риск диабета.

Пациенткам с функциональной надпочечниковой гиперандрогенией (например, с ВГН) назначают глюкокортикоиды (например, дексаметазон 0,25 мг перед сном через день). Многим из этих женщин также требуются препараты, подавляющие секрецию андрогенов яичниками. Для этого назначают комбинированные ОК и антиандрогены.

Пубертатный период является критической, но важной фазой развития человека. Качество репродуктивной функции, прогноз фертильности, социальная адаптация, соматическое здоровье у взрослого поколения во многом зависят от полноценности и благополучия течения периода пубертата.

Гиперандрогенией обозначается состояние, которое развивается вследствие избытка мужских половых гормонов. В женском организме гиперандрогения проявляется ростом волос на лице и теле по мужскому типу, угревой сыпью, себореей, выпадением волос, огрубением голоса, гипертрофией клитора, маскулинизацией фенотипа . Источником мужских половых гормонов (андрогенов) в организме женщины являются надпочечники и яичники. Кроме того, андрогены образуются в результате периферического метаболизма в печени, мышцах, коже и жировой ткани.

Основным андрогеном надпочечников является дегидроэпиандростерон (ДГЭА) и его сульфат (ДГЭА-С); в яичниках вырабатываются тестостерон и андростендион. В физиологических условиях андрогены выполняют роль анаболических факторов.

Синдром гиперандрогении представляет собой достаточно обширную группу эндокринных заболеваний, которые возникают в силу весьма разнообразных патогенетических механизмов, но объединяются по принципу сходной клинической симптоматики вследствие избыточного количества и/или качества (активности) мужских половых гормонов в женском организме. Наиболее широко распространены следующие гиперандрогенные состояния:

• Синдром поликистозных яичников (СПКЯ):
  а) первичный (синдром Штейна-Левенталя);
  б) вторичный (в рамках нейроэндокринной формы так называемого гипоталамического синдрома, при синдроме гиперпролактинемии, на фоне первичного гипотиреоза).
• Идиопатический гирсутизм.
• Врожденная дисфункция коры надпочечников.
• Стромальный текоматоз яичников.
• Вирилизирующие опухоли.
• Другие более редкие варианты.

В большинстве случаев причины формирования этих заболеваний достаточно подробно изучены и имеются специфические эффективные методы их коррекции. И тем не менее интерес ученых и клиницистов самых различных специальностей к проблеме гиперандрогении не иссякает. Причем объектом непрестанного и наиболее пристального внимания, особенно на протяжении последнего десятилетия, служит СПКЯ, называемый иначе синдромом гиперандрогенной дисфункции поликистозных яичников .

Клиника гиперандрогении состоит из немногочисленных симптомов (всего около десяти признаков), но, в зависимости от тяжести процесса, общий облик больных может существенно различаться. Рассматриваются 4 основных клинических проявления гиперандрогении: акне, жирная себорея, гирсутизм, андрогенное поредение волос. Подобные дермопатии являются первыми и порой единственными ранними диагностическими признаками синдрома гиперандрогении, которые в дальнейшем могут привести к серьезным нарушениям фертильности у женщин репродуктивного возраста .

Гирсутизм — это не только признак гиперандрогении, наиболее яркий и «броский», когда речь идет о врачебной диагностике, но и фактор, более всего травмирующий психику пациентки. Шкала Ферримана-Голлвея позволяет в течение минуты оценить в баллах степень тяжести гирсутизма. По шкале легко подсчитывается показатель так называемого гормонального числа (четырехбалльная оценка в девяти андроген-зависимых зонах). Оно отражает андрогенную насыщенность пациентки, как правило, намного точнее, чем показатель концентрации тестостерона в сыворотке крови. Хорошо известно, что последний, даже при выраженной патологии, может оставаться в пределах референтной нормы (за счет снижения уровня биологически неактивной фракции гормона, связанной с транспортным белком ТЭСГ), тогда как результат визуальной скрининг-диагностики по гормональному числу Ферримана-Голлвея заслуживает большего доверия, поскольку уже неоднократно была показана прямая корреляция величины данного маркера с концентрацией свободных андрогенов. Именно свободная фракция тестостерона и определяет тяжесть процесса, поэтому на практике гормональный балл оценки гирсутизма вполне может рассматриваться в качестве надежного «зеркала» гиперандрогении .

Андрогенная алопеция — надежный диагностический маркер вирильных вариантов гиперандрогении. Как и другие типы эндокринного облысения, она носит диффузный, а не очаговый (гнездный) характер. Но в отличие от облысения при других заболеваниях желез внутренней секреции (первичном гипотиреозе, полигландулярной недостаточности, пангипопитуитаризме и др.), андрогенной алопеции присуща определенная динамика. Как правило, она манифестируется выпадением волос в височных областях (битемпоральная алопеция с формированием симптомов «височных залысин»), а затем распространяется на теменную область (париетальная алопеция, «плешивость») .

Частота гиперандрогенных состояний в структуре гинекологических заболеваний колеблется от 1,4 до 3% .

Некоторые исследователи отмечают, что гипертрихоз может быть обусловлен побочным действием отдельных препаратов, таких как фенитоин, пеницилламин, диазоксид, миноксидил, циклоспорин, глюкокортикоиды и пр. Наряду с этим, избыточный рост волос по мужскому типу, т. е. гирсутизм, часто обнаруживается при осмотре девушек с нарушениями менструального цикла по типу олигоменореи, аменореи и маточных кровотечений, у больных с гипоталамическим синдромом периода полового созревания, с нарушением функции щитовидной железы, ожирением, сахарным диабетом, дисменореей, нервной анорексией. Симптомы гиперандрогении иногда наблюдаются и у больных с патологией печени и желчевыводящих путей, с дефицитом витаминов, минералов и микроэлементов, порфирией и дерматомиозитом, с хроническими заболеваниями почек и дыхательной системы, в том числе на фоне туберкулезной интоксикации .

Гиперандрогения подростков требует от врача особого умения разобраться в истинных причинах и назначить наиболее рациональный способ их устранения. Трудности диагностики связаны с тем, что функция яичников, надпочечников, гипоталамуса и гипофиза тесно переплетены друг с другом, и поражение любого из этих отделов нейроэндокринной регуляции женского организма не может не оказывать влияния на состояние других ее звеньев и в итоге — на функционирование репродуктивной системы в целом.

Синдром гиперандрогении может возникнуть на фоне функционального или органического расстройства гипоталамо-гипофизарной системы, доброкачественных и злокачественных опухолей яичников, гиперплазии или опухолей надпочечников, дисфункции печени. В связи с этим различают гипоталамо-гипофизарный (идиопатический), яичниковый и надпочечниковый типы гиперандрогении.

Важно помнить, что повышение уровня активных андрогенов может возникнуть как результат генетических мутаций, но проявиться к периоду полового созревания. Кроме того, повышение уровня этих гормонов может оказаться следствием неполноценности развития центральных и периферических звеньев репродуктивной системы. Наряду с этим гиперандрогения может явиться отражением прогрессирующего роста гормонпродуцирующих клеток яичников, надпочечников, гипофиза и гипоталамических структур, а может быть проявлением повышенной чувствительности волосяных фолликулов к андрогенам и их активным метаболитам. Нельзя забывать, что нередко единственной причиной гиперандрогенных проявлений может оказаться нарушение механизмов, обеспечивающих связывание эстрадиола и тестостерона с белковыми соединениями, транспортирующими и нейтрализующими половые стероиды (глобулины и альбумины, связывающие половые гормоны).

В ряде случаев повышенный рост волос может появиться в 6-8 лет, т. е. в период адренархе, когда происходит физиологическое увеличение содержания 17-гидроксипрогестерона, ДЭА и его сульфата, а затем и андростендиона при достаточно стабильном уровне тестостерона. Повышение андрогенпродуцирующей активности у девочек 6-8 лет совпадает с увеличением общего объема яичников за счет возрастания массы стромальных и тека-клеточных их компонентов. Следует отметить, что адренархе опережает повышение гонадотропинов примерно на 2 года и не связано ни с повышением чувствительности гонадотрофов к гонадотропин-рилизинг гормону (ГнРГ), ни с увеличением амплитуды и частоты ночных выбросов ЛГ. Важно отметить, что адренархе в норме не проявляется половым оволосением, а создает предпосылки к появлению роста волос вначале на лобке, а затем в подмышечных областях .

Преждевременное адренархе может служить первым маркером ряда метаболических нарушений, приводящих у половозрелых женщин к развитию метаболического синдрома. Основными составляющими этого синдрома у девочек пубертатного периода и у взрослых женщин являются гиперинсулинизм и инсулинорезистентность, дислипидемия, гиперандрогения, гипертензия. В детстве при ПА нередко выявляются нарастающие признаки инсулинорезистентности и гиперинсулинизма. Выраженность этих признаков, как правило, не зависит от массы тела. Особый вид инсулинорезистентности имеет место при метаболическом синдроме, включающем ожирение, избыток андрогенов, аменорею, поликистоз яичников и папиллярно-пигментную дистрофию кожи в области шеи, подмышек и кожных складок (acanthosis nigricans) .

Выраженную вирилизацию могут вызвать андрогенпродуцирующие опухоли надпочечников (синдром Кушинга, обусловленный аденомой или раком надпочечника) или яичников (андробластома, липидоклеточная опухоль, гонадобластома).

Появление или усугубление гирсутизма, особенно у больных с олигоменореей и аменореей, может быть обусловлено гиперпролактинемией. Повышенная секреция пролактина напрямую стимулирует стероидогенез в надпочечниках, поэтому у больных с аденомой гипофиза, как правило, существенно увеличено содержание ДЭА и ДЭА-сульфата при умеренной тестостеронемии.

В основе гиперандрогении у больных с нарушением функции щитовидной железы лежит существенное уменьшение продукции глобулинов, связывающих половые стероиды (ГСПС). Вследствие снижения уровня ГСПС возрастает скорость превращения андростендиона в тестостерон.

Эффективность проводимого лечения гиперандрогении во многом обусловлена правильным диагностическим скринингом и выбором метода лечения. Базовый диагностический поиск должен включать: общий анализ крови, биохимический анализ крови (АЛТ, АСТ, холестерин, билирубин, триглицериды, глюкоза), исследование гормонального профиля (ЛГ, ФСГ, пролактин, ТТГ, 17ОН-прогестерон, тестостерон общ. и своб., ДГЭА-С, кортизол), УЗИ органов малого таза. Дальнейшее обследование зависит от полученных результатов. При выявлении патологии больных ведут совместно гинеколог, эндокринолог, дерматолог.

Лечение гиперандрогенных состояний является трудной задачей. Применение только косметических мероприятий, особенно при тяжелых формах заболевания, приводит к кратковременному клиническому эффекту и исключительно редко к излечению. Сложные патогенетические варианты и этиологические факторы требуют индивидуального подхода к выбору метода лечения.

У больных с преимущественно центральными механизмами формирования гиперандрогении наиболее эффективно применение препаратов, оказывающих регулирующее и корригирующее действие на функцию гипоталамо-гипофизарной системы. Лечение следует начинать с ликвидации метаболических нарушений. Важно выполнение профилактических мероприятий, направленных на формирование стереотипа здорового питания и предупреждение набора избыточной массы тела. Сокращение в рационе продуктов с высоким содержанием рафинированных углеводов и насыщенных жиров приводит к нормализации углеводного и липидного обменов, а также к снижению уровня андрогенов. Общее количество жиров в сутки не должно превышать 30%. Положительный эффект оказывает включение в рацион свежих фруктов (абрикосы, киви), сухофруктов (урюк, куряга), свежих овощей (репа, брюква). Борьба с гиподинамией и поддержание нормальных росто-весовых соотношений с помощью регулярных физических упражнений — второй важный фактор профилактики инсулинорезистентности и немедикаментозной борьбы с проявлениями гиперандрогении. Благоприятное действие физических нагрузок проявляется спустя месяц от их начала. Важным моментом является соблюдение продолжительности сна в ночное время суток не менее 8 ч и исключение умственных и физических нагрузок в вечерние часы.

У больных с предрасположенностью к инсулинорезистентности, так же как при выявлении патологического уровня инсулина и гипергликемии, положительный клинический эффект оказывают препараты, способные повышать чувствительность тканей к инсулину. Использование с этой целью бигуанидов (метформин, буформин и др.) значительно улучшает чувствительность тканей к данному гормону.

Устранение автономной продукции гормонов опухолями ЦНС, яичников или надпочечников возможно хирургическим путем. Желательно направлять девочек на плановую операцию на яичниках и надпочечниках в стационары, имеющих опыт эндоскопического оперативного вмешательства.

Клиновидную резекцию поликистозных яичников у девочек-подростков производить нецелесообразно, так как уменьшение объема клеток, продуцирующих андрогены, лишь временно устраняет гиперандрогению. Клиновидная резекция, демедуляция или каутеризация яичников у девушек возможны при неэффективности лечения в конце пубертатного периода, т. е. в возрасте 18 лет и старше, при желании иметь беременность .

При выявлении первичного гипотиреоза, как причины гиперандрогении, оправданным является назначение заместительной терапии тиреоидными гормонами.

Антагонист альдостерона — спиронолактон (Верошпирон) — обладает антиандрогенным эффектом, блокируя периферические рецепторы и синтез андрогенов в надпочечниках и яичниках, снижая активность цитохрома Р450с17. Кроме того, спиронолактон подавляет активность фермента 5alpha;-редуктазы, способствует снижению массы тела. Длительность лечения от 6 до 24 месяцев и более. При длительном приеме по 100 мг в день отмечается уменьшение гирсутизма.

В последние годы в клинической практике используется новый аналог спиронолактона — дроспиренон. Дроспиренон является производным 17alpha;-спиролактона, фармакологические свойства которого представляют уникальную комбинацию прогестагенного, антиминералокортикоидного и антиандрогенного эффектов без эстрогенной, андрогенной и глюкокортикоидной активности . Дроспиренон в составе комбинированного контрацептива Ярина обеспечивает антиандрогенный эффект при сохранении всей гаммы эффектов современных контрацептивов. Препарат Ярина, содержащий 30 мкг этинилэстрадиола и 3 мг дроспиренона, относится к комбинированным монофазным низкодозированным гормональным контрацептивам. Антиандрогенная активность Ярины реализуется так же, как и у других КОК, т. е. связана с антигонадотропным эффектом эстроген-гестагенной комбинации .

Для устранения гиперандрогении широко используется препарат Диане-35. В каждой таблетке монофазного препарата с контрацептивным эффектом содержится 35 мкг этинилэстрадиола и 2 мг ципротерона ацетат. Этинилэстрадиол в комбинации с прогестагеном повышает синтез ГСПС в клетках печени, снижает секрецию тестостерона и андростендиона яичниками и секрецию ДЭА и андростендиона надпочечниками. Ципротерон ацетат обладает выраженными антиандрогенными свойствами. Для усиления центрального и периферического действия у больных с гирсутизмом при яичниковых формах гиперандрогении предлагается комбинировать Диане-35 с препаратом Андрокур-10, содержащим в каждой таблетке 10 мг ципротерона ацетата и назначаемым с 1 по 15 дни цикла приема Диане-35 .

Среди производных 19-нортестостерона на сегодняшний день существует прогестаген, обладающий антиандрогенной активностью — диеногест (входит в состав КОК Жанин). С точки зрения антиандрогенного эффекта важно, что диеногест, в отличие от <классических> производных 19-нортестостерона (норэтистерон, левоноргестрел, дезогестрел), не связывается в крови с транспортным белком, переносящим эндогенный тестостерон (ГСПС) .

Клиническим антиандрогенным эффектом обладают также КОК, содержащие в качестве гестагенного компонента «классические» 19-норстероиды (например, дезогестрел, входящий в состав КОК Марвелон, Мерсилон, Регулон, Новинет и Три-Мерси). Выраженное антигонадотропное действие КОК, содержащих дезогестрел, проявляется нормализацией соотношения ЛГ и ФСГ, уменьшением объема клеток, продуцирующих андрогены в яичниках, улучшением биохимических условий жизнедеятельности фолликулов яичника .

В последние годы для усиления блокирующего действия КОК рекомендуются пролонгированные 63-дневные схемы применения препаратов, с возможным продлением на срок до 9-12 месяцев. Пациентки начинают прием КОК в 1-й день менструального цикла и продолжают прием без перерыва в течение 63 дней, т. е. 3 упаковки подряд.

Уменьшение угревых высыпаний, снижение сальности кожи и выраженности гирсутизма отмечаются уже спустя 2-3 месяца от начала приема КОК последнего поколения, но заметное замедление роста волос в гормонально зависимых областях тела отмечается лишь через 12 месяцев.

Г.Н. Мансурова, Л.М. Тухватуллина

Казанская государственная медицинская академия

Литература:

1. Гуркин Ю. А. Гинекология подростков. СПб., 2000.

2. Коколина В. Ф. Гинекологическая эндокринология детского и подросткового возраста: руководство для врачей. 4-е издание, переработанное, дополненное. М.: ИД МЕДПРАКТИКА-М, 2005. 340 с.

3. Крейгхилл М. Детская гинекология // Педиатрия / ред. Греф Д.М., 1997. С.457-481.

4. Мазитова Л.П. Современные аспекты патогенеза и подходы к терапии акне у подростков. // Репродуктивное здоровье детей и подростков. 2008. №1,С.53-58.

5. Манушарова Р.А. Гиперандрогенные состояния и инулинорезистентность. // Лечащий врач. 2003. №10.

6. Острейкова Л. И. Возможности применения нового низкодозированного контрацептива «Жанин» // Гинекология. 2002. Т. 4. № 4, С.22-26.

7. Прилепская В. Н. Контрацептивные гормоны в терапии и профилактике гинекологических заболеваний. В кн.: Практическая гинекология, под ред. В. И. Кулакова, В. Н. Прилепской. М.: МЕДпрессинформ, 2006; 465-82.

8. Прилепская В. Н., Назарова М. Н. Гормональная контрацепция. В кн.: Серов В. Н., Прилепская В. Н., Овсянникова Т. В. Гинекологическая эндокринология. М.: МЕДпрессинформ, 2004; 381-470.

9. Уварова Е.В. Патогенетические аспекты и современные возможности коррекции гиперандрогенных проявлений у девочек-подростков. // Леч. врач.2008. №3, С.89-75.

10. Шилин Д. Е. Синдром изолированного пубархе у девочек: новый взгляд на старую проблему. Материалы республиканского совещания — семинара главных детских эндокринологов субъектов РФ. Смоленск, 1999. — С.112-126.

11. Boschitsch E, Skarabis H, Wuttke W, Heithecker R. The acceptability of a novel oral contraceptive containing drospirenone and its effect on well-being. // Eur J Contracept Reprod Health Care. 2000; 5 (3): 34-40.

12. Fuhrmann U., Krattenmacher R., Slater E. P., Fritzmeier K. H. The novel progestin drospirenone and its natural counterpart progesterone: biochemical profile and antiandrogenic potencial. Contraception. 1996; 54: 243-51.

13. Guido M., Romualdi D., Giuliani M. et al. Drospirenone for the treatment of hirsute women with polycystic ovary syndrome: a clinical, endocrinological, metabolic pilot study // J Clin Endocrinol Metab. 2004; 89 (6): 2817-23.

14. Shulman L. P. Safety and efficacy of a new oral contraceptive containing drospirenone // J Reprod Med. 2002; 47 (Suppl. 11): 981-4.

15. Thorneycroft I. H. Evolution of progestins. Focus on the novel progestin drosperinone // J Reprod Med. 2002; 47 (Suppl. 11): 975-80.

16. Van Vloten W. A., Van Haselen C. W., Van Zuuren E. J. et al. The effect of two combined oral contraceptives containing either drospirenone or cyproterone acetate on acne and seborrhea. Cutis. 2002; 69 (Suppl. 4): 2-15.

Особенности клинического течения синдрома гиперандрогении и принципы его терапии у девочек-подростков

А.В.Телунц

Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии РАМН (дир. – акад. РАМН В.И.Кулаков), Москва

URL

Одной из важнейших проблем современной гинекологической эндокринологии является раннее выявление нарушений становления репродуктивной функции у девочек-подростков. Наиболее частой причиной патологии репродуктивной системы является синдром гиперандрогении. Постоянно нарастающий интерес к изучению этой патологии сдерживается определенными трудностями. К числу этих трудностей относятся полиэтиологичность, гетерогенность, полиморфизм самого заболевания, в силу которых возникают существенные различия в интерпретации клинических проявлений и особенностей течения процесса, диагностических подходах, трактовке результатов обследования и определении лечебной тактики . Терминологическая путаница затрудняет понимание отдельных элементов симптомокомплекса гиперандрогении, их соотношения и взаимосвязи. Допускается достаточно вольное употребление и толкование распространенных в современной литературе терминов: гиперандрогения, вирилизация, гирсутизм, дефеминизация. В последнее время наибольшее распространение для определения патологического процесса, ассоциированного с избыточными эффектами андрогенов в женском организме, получил термин "синдром гиперандрогении" (СГА).
СГА - это симптомокомплекс, включающий изменения внешнего облика и фигуры женщины, голоса, кожи, костно-мышечной системы, молочных желез и внутренных половых органов. Эти симптомы могут сочетаться с некоторыми признаками вирилизации наружных половых органов, например - клиторомегалия, что отражает выраженность и тяжесть патологии . Обсудим некоторые, часто встречающиеся клинические маркеры СГА у девушек. Особенностью клинических проявления СГА в детском и подростковом возрасте является отчетливая последовательность и стадийность проявления основного признака СГА - гирсутизма . Термин "гирсутизм" применим к случаям избыточного роста терминальных волос в андроген-зависимых областях кожного покрова. Гирсутизм появляется после менархе, в связи с пубертатным усилением функции гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы. В литературе даже применяется описательный термин "перименархиальный дебют" . Патологическое оволосение на лице, нижних и верхних конечностях обычно появляется спустя некоторое время после обнаружения нарушений менструального цикла и постепенно прогрессирует. Даже при гипоталамическом синдроме периода полового созревания, характеризующимся бурными темпами полового созревания, первые признаки гирсутизма наблюдаются у девушек не ранее 14 лет. Однако для женщин фертильного возраста имеются четкие критерии, позволяющее дифференцировать патологический и физиологический гирсутизм. Девять гирсутных зон известны как гормональное число шкалы Ферримана–Галвея. Если речь идет о детском возрасте, то существование особых, дополнительных признаков гиперандрогении (таких как ускорение темпов физического развития, опережение костного возраста по отношению к паспортному и преждевременное закрытие зон роста) следует несомненно учитывать в пользу понятия "гиперандрогения". Проведенный анализ имеющихся в литературе сообщений позволяет утверждать, что на начальных стадиях формирования этого синдрома, гирсутизм минимален, или совсем отсутствует, в то время как кожные проявления гиперандрогении (акне вульгарис, жирная себорея) регистрируются у большинства больных .
Доминирующим клиническим симптомом, возникающим на разных этапах полового развития (с менархе или после относительного небольшого периода регулярного менструирования), является нарушение менструального цикла. Оно проявляется в основном олиго- и опсоменореей, реже - аменореей и ациклическими маточными кровотечениями. Первичная аменорея для СГА нехарактерна. У части больных отмечается период регулярных менструаций, а иногда и сохраненный менструальный ритм с преобладанием в клинической картине гирсутизма. Существует так называемый период становления месячных, где нарушения менструального цикла при отсутствии кожных проявлений СГА могут быть и не расценены, как патологический признак. Более того, так как формирование овуляторного цикла у девочек происходит лишь спустя определенное время после менархе, термин "хроническая ановуляция" у девушек употребляется редко.
Методы лечения девочек-подростков с гиперандрогенией

Таким образом, ни один из клинических симптомов, характерных для женщин фертильного возраста, не может быть четким диагностическим критерием в детском и подростковом возрасте. Это приводит к тому, что в начальной стадии формирования СГА ведущее место в диагностическом поиске занимает этап лабораторной и инструментальной верификации клинического диагноза.
Очевидно, что своеобразие клинических проявлений СГА у детей, заключающееся в отсутствии их в допубертате и минимальной выраженности в начальном пубертатном периоде, обусловлено именно возрастными особенностями репродуктивной системы. Основными онтогенетическими особенностями созревания репродуктивной системы является постепенное усиление функции гипоталамо-гипофизарной системы. В препубертатном периоде происходит резкий подъем секреции гонадотропинов . В возникновении патологических симптомов, связанных с функциональной гиперандрогенией в пубертате, играет роль не абсолютное количество ЛГ и ФСГ, а их соотношение, отражающее функциональное состояние высших регулирующих центров. Они претерпевают возрастные физиологические изменения, что проявляется в первоначально низком его значении (так как нарастание уровня ФСГ происходит задолго до повышения уровня ЛГ и эстрогенов). Физиологическая роль ФСГ проявляется в первой половине пубертатного периода и заключается в подготовке ткани яичника: повышении чувствительности к действию ЛГ. Соотношение ЛГ/ФСГ в норме в доменархиальном периоде равно 1, более года после менархе – колеблется от 1 до 1,5, более 2 лет – от 1,5 до 2. Для СГА диагностическое значение имеет индекс ЛГ/ФСГ. В диагностике гиперандрогенной патологии доминирует принцип уточнения источника избыточной продукции мужских половых гормонов. Несомненно этот принцип оправдан при органической гиперандрогении вследствие неопластических и гиперпластических процессов в яичниках или коре надпочечников. Во всех иных случаях, на долю которых приходится до 98% в структуре СГА, патология обычно имеет комбинированный характер. Поэтому достоверно судить об основном и тем более единственном источнике функциональной гиперандрогении не представляется возможным. Последние 5 лет многие специалисты высказывают мнение, что при функциональном СГА для клинициста важнее установить прогностические критерии выбора лечебной тактики. По-видимому, такая концепция на уровне современных представлений имеет право на существование, так как более чем в 50% случаев патология носит сочетанный характер и успешно лечится антиандрогенами или комбинированными эстроген-гестагенными препаратами независимо от типа и патогенеза СГА .
В настоящее время основное внимание в определении сущности СГА уделяется патологии центральных механизмов регуляции функции яичников и надпочечников. Уточняется роль гиперпролактинемии, допамин и опиатергических систем гипоталамо-гипофизарного комплекса, ожирения. Выясняется значение инсулина и ростовых факторов в гиперсекреции андрогенов овариальными структурами.
В настоящее время различают:
1. Гиперандрогению надпочечникового генеза, которая является результатом генетического дефицита активности ферментных систем, участвующих в секреции стероидогенеза гормонов.
2. Гиперандрогению яичникового генеза. В последнее время применяется более оправданный с патогенетической точки зрения термин – синдром гиперандрогенной дисфункции яичников (ГДЯ). В настоящее время выделяются три основные формы ГДЯ. Это так называемый истинный поликистоз яичников, обусловленный рецепторно-гормональной внутрияичниковой патологией с нарушениями регуляторной функции гонадотропинов. Вторая форма является как бы вторичной, возникающей на фоне длительно протекающего диэнцефального синдрома с нарушениями гипоталамо-гипофизарной регуляции (так называемая центральная форма). Третья – гиперандрогенная дисфункция яичников, сформировавшаяся на фоне нарушенного стероидогенеза, обусловленного неклассической врожденной дисфункцией коры надпочечников (мягкая, стертая, постпубертатная форма АГС), или возникающая на фоне синдрома Иценко-Кушинга.
3. Конституциональную гиперандрогению. Считается, что предпосылкой развития этой формы является активация фермента 5 a -редуктазы. В результате увеличения 5 a -редуктазной активности происходит образование дегидротестостерона и андрогенизация организма.
4. Некоторые авторы предлагают ввести в классификацию еще и синдром развивающихся поликистозных яичников (мелкокистозная дегенерация яичников) .
Все перечисленные формы требуют различных подходов в диагностике и подборе отличных друг от друга методов лечения.
Основными принципами применения методов лечения при различных формах являются:
а) регулирующая и корригирующая терапия, применяемая при дисфункции гипоталамо-гипофизарной системы. Это назначение препаратов нейромедиаторного действия (дофаминергических - дифенин, антисеротониновый - перитол, редергин – агонист центральных дофаминергических и серотонинергических рецепторов).
б) терапия антиандрогенами (ципротерон ацетат) показана при всех видах андрогенизации. Назначается Диане-35 в контрацептивном режиме, при необходимости – в комбинации с Андрокуром – 10 с 1 по 15 день или Андрокуром 50 с 1-ого по 10-й день от начала применения Диане-35.
Диане-35 увеличивает синтез в печени глобулина, связывающего половые стероиды, тормозит секрецию ЛГ гипофизом и снижает выработку тестостерона в надпочечниках, в результате чего снижается свободная фракция андрогенов сыворотки. Кроме того, входящий в состав Диане-35 ципротерон ацетат конкурентно ингибирует тканевые рецепторы андрогенов, уменьшая тем самым проявления андрогенизации (акне, себорея, гирсутизм). На фоне терапии Диане-35 отмечается стабилизация менструального цикла.
При недостаточности 21-гидроксилазы также целесообразно назначение Диане-35 в дополнение к основной терапии глюкокортикостероидами.
в) подавление патологической гиперактивности фермента 5 a -редуктазы – при идиопатическом гирсутизме: – пермиксон, верошпирон, при гиперпролактинемии – препараты бромокриптина.
Полагаем, что представленное разграничение форм патологии и методов лечения поможет более эффективному и быстрому достижению основной цели – восстановлению менструальной и репродуктивной функции у данного контингента больных.
В заключение хотелось бы привести некоторые схемы лечения отдельных форм гиперандрогении.
а) Дисфункция коры надпочечников. Гетерозиготное носительство мутации 21-гидроксилазы (врожденная гиперплазия коры надпочечников).
Глюкокортикоиды (преднизолон в дозе от 2,5 до 10 мг в день в течение 3-6 мес). КОК с антиандрогенным эффектом (Диане-35).
б) Гиперфункция надпочечников.
Терапия, направленная на нормализацию гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы (дифенин 100-200 мг в день, редергин – 4,5 мг в день, перитол – 0,008 г в день, ноотропная и липотропная терапия в течение 3 -6 мес).
в) Гиперандрогенная дисфункция яичников (синдром поликистозных яичников).
Монофазные оральные контрацептивы, предпочтительно – с антиандрогенным эффектом (Диане-35) – с 1-го по 25-й дни меструального цикла, верошпирон 50 мг в день в течение 3-6 мес. При ожирении рекомендуется снижение массы тела.
г) Конституциональная форма гиперандрогении (гиперактивность фермента 5 a -редуктазы).
Ингибиторы фермента 5 a -редуктазы (пермиксон 80 мг 2 раза в день в течение месяца, верошпирон 50 мг в день в течение 3–6 мес). КОК с антиандрогенным эффектом (Диане-35) с 5-го по 25-й день цила.
Литература
1. Комаров Е.К. Нарушений регуляции функции надпочечников и яичников у женщин с гиперандрогенией (патогенез, диагностика, лечение). Автореф. дис…. д-ра мед. наук; СПб, 1993 .
2. Шилин Д.Е. Синдром гиперандрогении у женщин с различными формами нарушений репродуктивной системы: Автореф. дис….канд. мед. наук; М. 1990.
3. Шилин Д.Е. Ретроспективная оценка течения пубертата при синдроме гиперандрогении//Пробл. эндокринол. 1996; 42 (1): 20-5.
4. Малявская С.И. Физиологические механизмы развития гиперандрогенных состояний в процессе полового созревания, ранняя диагностика и прогнозирование возникновения. Автореф. дис….канд. мед. наук; Архангельск, 199 5 .
5. Шилин Д.Е. Синдром изолированного пубархе у девочек: Новый взгляд на старую проблему. Материалы республиканского совещания – семинара главных детских эндокринологов субъектов РФ. Смоленск, 1999.
6. Долян Г.Г. Гирсутный синдром у женщин детородного возраста (некоторые вопросы патогенеза, клиники и диагностики). Автореф. дис….канд. мед. наук; Ереван, 1981.
7. Яровая И.С. Синдром гиперандрогенной дисфункции яичников у девочек –подростков (патогенез, клиника, лечение, прогноз). Автореф. дис….канд . мед. наук; М. 1998.
8. Богданова Е.А. Гинекология детей и подростков. М., 2000.
9. Ткаченко Н.М., Тумилович Л.Г. Богданова Е.А. О роли андрогенных гормонов в формировании гонадотропной функции гипоталамо-гипофизарной системы девочек на разных этапах онтогенеза//Акуш. и гин. 1973; 7: 61-4.
10. Levrier M., Dergelle H., Bestaux Y., Bourry –Moreno M., Brun J. P. and Sally F. Rev frans Gynec Obstet 1988; 83: 573-6.
11. Nappi C., Farace M. J., Minutolo M., Tomasseli A. P. and Muntemagno U. Eur J Obs t et Gynec Reprod Biol 1987; 25: 209-19.
12. Пищулин А.А., Бутов А.В., Удовиченко О.В. Синдром овариальной гиперандрогении неопухолевого генеза (обзор литературы)//Пробл. репродукции 1999; 3: 6-15.

Читать еще:

Говоря об гиперандрогении, специалисты отмечают, что работая над этой проблемой они не имеют общих подходов, не пользуются общими классификациями.

Ошибочно считать, что гиперандрогения - патология современности. Картина Джузеппе де Риберы «Магдалена Вентура с мужем и сыном» (1631) свидетельствует, что симптомы гиперандрогении были известны давно не только врачам, но и художникам. В нашей стране гинекологи с должным вниманием к данной проблеме стали относиться только в последние десятилетия.

На сегодняшний день считается, что гиперандрогения - это болезнь возраста. Ее причинами являются научно-технический прогресс, стрессы, повышение психической активности, прогресс в лечении бесплодия (потомство рождается с теми же проблемами, что и у родителей).

Гиперандрогения является причиной 60-74% эндокринного бесплодия и 32% невынашивания беременности. Причем гиперандрогения надпочечникового генеза является фактором невынашивания у 30% пациенток с данной патологией, тогда как гиперандрогения яичникового генеза - у 12% пациенток, а смешанного - у 55% женщин.

Гиперплазия надпочечников

Разнообразие мутаций, гетеро- и гомозиготное носительство определяют степень дефицита ферментной системы и фенотипическую картину заболевания. У носителя одного патологического гена данная патология может не проявиться.

Она манифестирует при наличии дефектных генов в обоих аутосомных хромосомах 6-й пары хромосом. Понимание этого момента является чрезвычайно важным для того, чтобы ответить на вопрос: кому и когда нужно применять глюкокортикостероиды во время беременности. Вопросы применения кортикостероидов во время беременности чрезвычайно дискуссионный. Многие специалисты отрицают необходимость их назначения.

Гинекологи выделяют классическую форму врожденной гиперплазии (с потерей соли и простую вирилизирующую) и неклассическую (скрытую и стертую). Акушеры-гинекологи чаще всего встречаются со стертой и скрытой формами неклассической гиперандрогении. Общим для этих форм является избыточная продукция андрогенов, угнетение выработки гонадотропинов, нарушение роста и созревания фолликулов, проявляется в недостаточности лютеиновой фазы (НЛФ).

Стертая форма гиперандрогении проявляется в пубертатный период. Беременность, если такая наступает, как правило прерывается на 7-8-м, 20-24-й неделе беременности. Часто встречается замершая беременность. Гормоны (17-ОП, ДГЭА, ДГЭА-С) или нормальные, или повышены, гиперандрогения выявляется с помощью базальных проб. Как правило, наблюдаются высокие уровни прогестерона и низкие уровни эстрогенов.

УЗИ признаки гиперандрогении

Скрытая форма гиперандрогении - постпубертатная гиперандрогения. Эта форма не вызывает затруднений для диагностики. Надо отметить, что беременность у пациенток с постпубертатный гиперандрогенией может закончиться родами. У 90% больных фиксируется двухфазный менструальный цикл без выраженных признаков гирсутизма, метаболического синдрома, на УЗИ диагностируются мультикистозные яичники, которые разбросаны по всей ткани яичников, строма не увеличена, капсула яичников не уплотнена. При лабораторной диагностике возможно увеличение уровня прогестерона, пролактин, как правило, повышен.

Смешанная форма гиперандрогении очень напоминает яичниковую гиперандрогению. Невынашивание беременности наблюдается на фоне синдрома поликистозных яичников (СПКЯ) у 50% беременных. Причиной такой гиперандрогении, как правило, является стресс. У таких женщин наблюдаются клинические и лабораторные признаки надпочечниковой гиперандрогении.

Говоря о гиперандрогении, необходимо четко представлять показания для определения уровня андрогенов и их метаболитов. Прежде всего такая необходимость возникает при нарушениях ОМЦ, синдроме потери плода, невынашивании беременности, бесплодии, признаках вирилизации.

Для выявления надпочечниковой гиперандрогении следует определять уровни ДГЭА, ДГЭА-С, 17-ОП. Для диагностики яичниковой гиперандрогении диагностический поиск следует проводить в направлении определения тестостерона (общего и свободного).

Подготовка к беременности при гиперандрогении

Подготовка к беременности при яичниковой форме гиперандрогении более проблемная. Эта форма остается предметом дискуссий и входит в повестку дня всех конгрессов, посвященных эндокринной гинекологии. На первом месте в алгоритме подготовки на сегодня остается редукционная диета, которая сохраняет приоритетность перед метформином, который продолжает входить в перечень препаратов для лечения склерополикистозных яичников. Следует обратить внимание на группу нестероидных антиандрогенов (флутамид).

Несмотря на разговоры о целесообразности использования флутамида следует учитывать отсутствие доказательной базы его использования у женщин. При назначении препаратов прогестерона данной категории больных никогда нельзя быть уверенными, что при нарушении ферментных систем введенный экзогенно прогестерон не будет причиной образования других стероидных гормонов.

В таких случаях нужно назначать гестагены, которые не повторяют формулу прогестерона, например дидрогестерон. Возможно применение КОК с антиандрогенным эффектом. С целью стимуляции овуляции назначают клостилбегит. Эффекты от оперативного лечения наблюдаются в течение двух лет у 64,7% прооперированных пациенток. Для профилактики рецидивов заболевания рекомендованы дидрогестерон или КОК с антиандрогенным эффектом.

Смешанная форма гиперандрогении очень часто всплывает там, где безуспешно лечат яичниковую форму гиперандрогении.

Пациентки с гиперандрогенией должны быть в поле зрения врача всю свою жизнь, так как входят в группу риска аденокарциномы матки, сахарного диабета, артериальной гипертензии.

Принципиальным остается вопрос тактики ведения пациенток с гиперандрогенией при беременности в контексте назначения дексаметазона. Теоретически решение о тактике лечения должно избираться в зависимости от пола плода и его генетических исследований. Однако определить дефект гена врожденной гиперплазии коры надпочечников на сегодня невозможно, поэтому лечение проводится глюкокортикостероидами с учетом возможного заболевания плода.

Принципы, принятые в мировой практике. Пренатальное лечение дексаметазоном проводят всем беременным, начиная с первых недель беременности, если: у матери или отца есть классический вариант врожденной гиперплазии коры надпочечников; в анамнезе рождение ребенка с такой патологией. Целью лечения является предотвращение маскулинизации половых органов девочки, которая является реальной угрозой, если у плода женского пола развивается врожденная гиперплазия.

В данном случае важно понимать, что не андрогены матери действуют на ребенка, а мутантный ген и собственные антигены плода. Если на этапе прегравидарной подготовки лечат мать, то на этапе самой беременности - плод. Следует отметить, что лечение осуществляется дексаметазоном, поскольку именно этот препарат способен проникать через плаценту и не вызывать пороков развития плода. Дексаметазон не подавляет гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой оси плода. Эффективность лечения контролируется определением 17-КС, 17-ОП у матери (снижение их уровня свидетельствует об адекватной супрессии надпочечников).

Тактика ведения беременности при гиперандрогении

I вариант - на ранних сроках беременности проводится биопсия хориона, кариотипирование (HLA, CYP21B, C4A, C4B).

II вариант - амниоцентез на 17-18-й неделе для определения 17-ОП, андростерона, тестостерона в околоплодных водах, биопсия хориона для определения пола плода.

III вариант - неинвазивные методы диагностики (определение плодовой ДНК в материнской плазме, УЗИ плода на 12-17-й неделе беременности с целью определения пола и размеров надпочечников).

Следует отметить, что таким пациенткам при беременности не показаны гестагены, поскольку уровень эндогенного прогестерона у них достаточный или высокий. Дидрогестерон показан беременным с яичниковой гиперандрогенией до 20 недель беременности, но не показан дексаметазон.

Существует точка зрения, что в случае назначения кортикостероидов плод начинает обеспечивать мать глюкокортикостероидами, что приводит к атрофии надпочечников и является причиной гибели плода при родах.

Таким образом, необходимо как можно раньше определить пол плода, лечение следует продолжать до конца беременности при наличии плода женского пола.