Современные представления о канцерогенезе. Существующие теории канцерогенеза (теории происхождения рака)

Изучение механизмов опухолевой трансформации клетки имеет давнюю историю. До настоящего времени было предложено множество концепций, пытающихся объяснить канцерогенез и механизмы превращения нормальной клетки в раковую. Большая часть этих теорий имеют лишь исторический интерес или входят как составная часть в принятую в настоящее время большинством патологов универсальную теорию канцерогенеза - теорию онкогенов. Онкогенная теория канцерогенеза позволила приблизиться к пониманию того, почему различные этиологические факторы вызывают одно по своей сути заболевание. Она явилась первой единой теорией возникновения опухолей, включившей в себя достижения в области химического, радиационного и вирусного канцерогенеза.

Основные положения теории онкогенов были сформулированы в начале 1970-х гг. Р. Хюбнером и Г. Тодаро (R. Huebner и G.Todaro), которые высказали предположение, что в генетическом аппарате каждой нормальной клетки присутствуют гены, при несвоевременной активации или нарушении функции которых нормальная клетка может превратиться в раковую.

В течение десяти последних лет онкогенная теория канцерогенеза и рака обрела современный вид и может быть сведена к нескольким принципиальным постулатам:

Онкогены - гены, которые активируются в опухолях, вызывая усиление пролиферации и размножения и подавление гибели клеток; онкогены проявляют трансформирующие свойства в экспериментах по трансфекции;

Немутированные онкогены действуют на ключевых этапах реализации процессов пролиферации, дифференцировки и программированной гибели клеток, находясь под контролем сигнальных систем организма;

Генетические повреждения (мутации) в онкогенах приводят к высвобождению клетки от внешних регулирующих влияний, что лежит в основе ее неконтролируемого деления;

Мутация в одном онкогене практически всегда компенсируется, поэтому процесс злокачественной трансформации требует сочетанных нарушений в нескольких онкогенах.

Канцерогенез имеет и другую сторону проблемы, которая касается механизмов сдерживания злокачественной трансформации и связана с функцией так называемых антионкогенов (супрессорных генов), оказывающих в норме инактивирующее действие на пролиферацию и благоприятствующих индукции апоптоза. Антионкогены способны вызывать реверсию злокачественного фенотипа в опытах по трансфекции. Практически каждая опухоль содержит мутации в антионкогенах как в форме делеций, так и микромутаций, причем инактивирующие повреждения супрессорных генов встречаются гораздо чаще, чем активирующие мутации в онкогенах.

Канцерогенез имеет молекулярно-генетических изменения, которые составляют следующие три основных компонента: активирующие мутации в онкогенах, инактивирующие мутации в антионкогенах, а также генетическая нестабильность.

В общем плане канцерогенез рассматривают на современном уровне как следствие нарушения нормального клеточного гомеостаза, выражающегося в потере контроля над размножением и в усилении механизмов защиты клеток от действия сигналов апоптоза, то есть запрограммированной смерти клетки. В результате активации онкогенов и выключения функции генов-супрессоров раковая клетка приобретает необычные свойства, проявляющиеся в иммортализации (бессмертности) и способности преодолевать так называемое репликативное старение. Мутационные нарушения в раковой клетке касаются групп генов, ответственных за контроль над пролиферацией, апоптозом, ангиогенезом, адгезией, трансмембранными сигналами, репарацией ДНК и стабильностью генома.

Респераторный алколоз

Патофизиология. Резкое снижение уровня двуокиси углерода ведет к высвобождению из тканевых буферных систем ионов водорода, что сводит к минимуму алкалемию за счет уменьшения концентрации гидрокарбоната в плазме. Острый алкалоз вызывает усиление процесса гликолиза, а усилившаяся продукция молочной и пировиноградной кислот способствует уменьшению концентрации гидрокарбоната в сыворотке и одновременному увеличению в плазме концентрации соответствующих анионов на 1-2 ммоля. При хронической гипокапнии концентрация гидрокарбоната продолжает уменьшаться потому, что снижение рсо 2 угнетает канальцевую реабсорбцию и регенерацию этого аниона. Как и при респираторном ацидозе, компенсаторные реакции выглядят более полными при хроническом, а не при остром алкалозе (см. рис. 42-1). Уменьшение концентрации гидрокарбоната в плазме при острой гипокапнии составляет всего лишь около 2 ммоль/л на каждые 10 мм рт. ст. снижения Р со 2 а при хронической гипокапнии - 4-5 ммоль/л на каждые 10 мм рт. ст. снижения Р со 2 . Уменьшение количества гидрокарбоната в плазме за счет компенсаторной активности почек на рис. 42-1 показано в виде разницы между линиями, соответствующими острому и хроническому респираторному алкалозу.

Патогенез. Респираторный алкалоз обусловлен острой или хронической гипервентиляцией, в результате которой снижается Рсо 2 . Причины респираторного алкалоза представлены в табл. 42-3.

Клинические проявления и диагностика. Гипервентиляция в зависимости от тяжести и скорости развития алкалоза может быть клинически явной и скрытой. Клиническая картина острого респираторного алкалоза довольно характерна; больные жалуются на парестезии, онемение и покалывание в коже, они часто находятся в состоянии бреда. При достаточно тяжелой форме алкалоза появляются признаки мышечной тетании. Алкалоз непосредственным образом усиливает нервно-мышечную возбудимость. Основной причиной мышечной тетании, по-видимому, скорее всего служит данный эффект, а не умеренное снижение количества ионов кальция в плазме. Тяжелая форма респираторного алкалоза может сопровождаться спутанностью или утратой сознания. Это происходит, вероятно, из-за гипокапнического спазма мозговых сосудов.

Таблица 42-3.Причины респираторного алкалоза

I. Гипоксия

Острая (например, вследствие пневмонии, астмы, отека легких) Хроническая (например, вследствие фиброза легких, правожелудочковой недостаточности, подъема на большую высоту)

II. Стимуляция дыхательного центра

Лихорадка

Интоксикация салицилатамн

Заболевания головного мозга (опухоль, энцефалит и др.)

IV. Сепсис, вызванный грамотрицательными микроорганизмами

V. Цирроз печени

VI. Беременность

VII. Чрезмерная искусственная (механическая) вентиляция легких

Предполагаемый по данным клинического обследования диагноз должен быть подтвержден данными биохимического анализа гидрокарбонатной системы плазмы. Они свидетельствуют о гипокапнии и алкалемии, причем последняя может быть разной степени. Количество гидрокарбоната в плазме уменьшено, но редко бывает менее 15 нмоль/л.

Лечение.К оррекция основного заболевания - единственно правильный метод лечения при респираторном алкалозе. При синдроме острой гипервентиляции назначают седативные и успокаивающие средства. Если симптомы достаточно выражены, применяют метод возвратного дыхания через мешок. Обычно в результате всех этих мероприятий приступ гипервентиляции купируется

Метаболический ацидоз

Материал из интернета

Метаболический ацидоз представляет собой состояние, при котором слишком много кислых продуктов содержится в жидкостях организма.

Метаболический ацидоз возникает в случаях, когда организм вырабатывает слишком много кислых продуктов обмена, или когда почки не в полной мере выводят их из организма. Существует несколько типов метаболического ацидоза:

1. Диабетический ацидоз (также называемый диабетическим кетоацидозом) - развивается, когда в результате нарушения обмена при неконтролируемом течении диабета в организме в избытке образуются кетоновые тела, представляющие собой слабые органические кислоты.

2. Гиперхлоремический ацидоз, возникающий в результате чрезмерных потерь бикарбоната натрия, как может произойти, например, при тяжёлой диарее.

3. Лактоацидоз - накопление в организме молочной кислоты. Это может произойти в результате:

Злоупотребления алкоголем;

Злокачественных опухолей;

Интенсивных физических упражнений в течение длительного времени;

Печёночной недостаточности;

Низкого уровня сахара в крови (гипогликемия);

Приёма медикаментов, например, салицилатов;

Длительного кислородного голодания при шоке, сердечной недостаточности или по причине тяжёлой анемии;

Судорожного припадка.

Другие причины метаболического ацидоза:

Заболевания почек (тубулярный почечный ацидоз дистальной и проксимальной части канальцев).

Отравление аспирином, этиленгликолем (содержится в антифризах) или метанолом.

Сильное обезвоживание.

Симптомы.

Как правило, симптомы обусловлены основным заболеванием или состоянием, которое привело к ацидозу. Метаболический ацидоз обычно проявляется учащённым дыханием, оглушённым, сопорозным или заторможенным состоянием. Тяжёлый метаболический ацидоз может закончиться шоком и привести к смерти. В некоторых ситуациях метаболический ацидоз может быть сравнительно лёгким, хроническим состоянием.

Исследования и тесты.

Анализ артериальной крови на газовый состав.

Анализ сывороточных электролитов.

Анализ на рН мочи.

Анализы артериальной крови на газовый состав и сывороточные электролиты (основные показатели обмена) способны подтвердить наличие ацидоза и определить, возник ли он в результате дыхательной недостаточности или это чистый метаболический ацидоз.

Для определения собственно причины ацидоза могут потребоваться и другие исследования.

Лечение.

Лечение в основном направлено на основное заболевание. При определённых обстоятельствах для улучшения кислотно-основного состояния крови может быть назначен бикарбонат натрия в виде инфузионных растворов или в виде питьевой соды внутрь.

Перспективы (прогноз).

Чего можно ожидать, будет зависеть от течения основного заболевания, приведшего к ацидозу.

Возможные осложнения.

При очень тяжёлом течении метаболический ацидоз может привести к шоку и смерти.

Когда обращаться к врачу.

Обращения за медицинской помощью требует любое заболевание, которое может привести к метаболическому ацидозу.

Профилактика.

Лечение и тщательный контроль протекания сахарного диабета 1 типа позволяет предотвратить развитие диабетического кетоацидоза - одного из видов метаболических ацидозов.

Дыхательный ацидоз

Дыхательный ацидоз – состояние, при котором кровь имеет кислую реакцию, вызванную повышением в ней концентрации углекислого газа вследствие недостаточной функции легких или расстройств дыхания.

Количество углекислого газа в крови определяется частотой и глубиной дыхания. В норме, если растет содержание углекислого газа, pH крови снижается и реакция крови становится кислой. Высокое содержание углекислого газа в крови стимулирует отделы мозга, регулирующие дыхание, которые в свою очередь стимулируют более быстрое и глубокое дыхание.

Дыхательный ацидоз - первичное повышение парциального давления диоксида углерода в артериальной крови; при сохранении функции почек рН снижен, а уровень бикарбонат-ионов увеличивается.

Этиология и патогенез

Уровень раСО2 зависит от объема альвеолярной вентиляции, тогда как образование диоксида углерода определяется той долей энергии (процентом калорий, используемых для энергообмена), которая берется из углеводов. Любое повышение раСО2 (из-за увеличения количества диоксида углерода) быстро нивелируется усиленной вентиляцией легких. Поэтому дыхательный ацидоз - это результат недостаточной альвеолярной вентиляции, приводящей к задержке диоксида углерода в легких. Он возникает:

При угнетении дыхательного центра под влиянием фармакологических средств, наркоза, неврологических заболеваний или изменения чувствительности к диоксиду углерода (например, в случае сердечно-легочного синдрома при ожирении);

При аномалиях, связанных с грудной клеткой (например, при полиомиелите, myastenia gravis, синдроме Гийена-Барре, сдавлении грудной клетки);

При резком уменьшении площади поверхности альвеол, участвующих в газообмене, что бывает при состояниях, характеризующихся дисбалансом вентиляции и перфузии, например при хронических обструктивных заболеваниях легких (эмфиземе, хроническом бронхите), тяжелой пневмонии, отеке легких, астме или пневмотораксе;

При обструкции гортани или трахеи.

Неврологические изменения с задержкой диоксида углерода могут быть связаны с развитием ацидоза спинномозговой жидкости или внутриклеточного ацидоза в головном мозге. Дыхательному ацидозу часто сопутствуют гипоксемия и метаболический алкалоз, которые могут вносить свой вклад в развитие неврологических нарушений.

Метаболический алкалоз

Метаболический алкалоз характеризуется повышением рН крови и увеличением концентрации бикарбоната.

Этиология

Увеличение уровня бикарбоната плазмы крови происходит в результате повышенного его образования в желудке или в почках со снижением почечной экскреции или в результате экзогенного применения бикарбоната или других щелочей

Применение диуретиков и минералокортикоидов

Применение щелочей в виде бикарбоната натрия (например, при кардиореанимации) или в виде органических ионов (например, лактата, цитрата и ацетата, метаболизирующих в бикарбонат в печени)

Быстрая коррекция гиперкапнии. Вслед за длительным респираторным ацидозом компенсаторно повышается образование бикарбоната почками. Если затем (за счёт ИВЛ) рС02 артериальной крови резко снижается, развивается преходящая гипербикарбонатемия и повышается рН крови (состояние, обозначаемое как постгиперкапнический метаболический алкалоз).

Электролиты сыворотки крови. Повышение содержания бикарбоната и снижение уровня хлорида. Возможна гипокалиемия

Газовый состав артериальной крови. Повышение уровня бикарбоната и изменчивые величины рС02

Мочевые индексы. Если нет сокращения объёма внеклеточной жидкости (например, вследствие избытка минералокортикоидов) или происходит ингибирование почечной реабсорбции хлорида натрия (например, вследствие приёма мочегонных), то концентрация хлорида в моче повышается. Если же дополнительно сокращается объём внеклеточной жидкости (например, в результате рвоты), то хлорид в моче обычно не определяется.

Коррекция основного заболевания

Уменьшение выведения почками бикарбоната путём увеличения объёма внеклеточной жидкости с помощью р-ров, содержащих NaCl (внутрь или в/в)

При метаболическом алкалозе с гипокалиемией (например, при чрезмерной минералокортикоидной активности) – препараты калия (например, хлорид калия)

При гиперкапническом метаболическом алкалозе – натрия или калия хлорид (при гиповолемии) или хлорид аммония

Осторожное назначение ацетазоламида (диакарба) или других ингибиторов проксимальной канальцевой реабсорбции бикарбоната.

В настоящее время установлено, что рак, или злокачественное новообразование - это болезнь генетического аппарата клетки, которая характеризуется длительными хроническими патологическими процессами, или, проще говоря, канцерогенез, которые развиваются в организме десятки лет. Устаревшие представления о скоротечности опухолевого процесса уступили место более современным теориям.

Процесс превращения нормальной клетки в опухолевую обусловлен накоплением мутаций, вызванных повреждениями в геноме. Возникновение этих повреждений происходит как в результате эндогенных причин, таких как ошибки репликации, химическая нестабильность оснований ДНК и их модификация под действием свободных радикалов, так и под влиянием внешних причинных факторов химической и физической природы.

Теории канцерогенеза

онкогены - гены, которые активируются в опухолях, вызывая усиление пролиферации и размножения и подавление гибели клеток; онкогены проявляют трансформирующие свойства в экспериментах по трансфекции;
немутированные онкогены действуют на ключевых этапах реализации процессов пролиферации, дифференцировки и программированной гибели клеток, находясь под контролем сигнальных систем организма;
генетические повреждения (мутации) в онкогенах приводят к высвобождению клетки от внешних регулирующих влияний, что лежит в основе ее неконтролируемого деления;
мутация в одном онкогене практически всегда компенсируется, поэтому процесс злокачественной трансформации требует сочетанных нарушений в нескольких онкогенах.

Какие стадии имеет канцерогенез?

Канцерогенез, то есть развитие рака проходит в несколько стадий.

Канцерогенез первой стадии - стадия трансформации (инициации) - процесс превращения нормальной клетки в опухолевую (раковую). Трансформация является результатом взаимодействия нормальной клетки с трансформирующим агентом (канцерогеном). В течение I стадии канцерогенеза происходят необратимые нарушения генотипа нормальной клетки, вследствие чего она переходит в предрасположенное к трансформации состояние (латентная клетка). В течение стадии инициации канцероген или его активный метаболит взаимодействует с нуклеиновыми кислотами (ДНК и РНК) и белками. Повреждения в клетке могут иметь генетический или эпигенетический характер. Под генетическими изменениями понимают любые модификации в последовательностях ДНК или числе хромосом. К ним относят повреждения или перестройку первичной структуры ДНК (например, генные мутации или хромосомные аберрации), или изменения в количестве копий генов либо целостности хромосом.

Канцерогенез второй стадии - стадия активации, или промоции, суть которой заключается в размножении трансформированной клетки, образовании клона раковых клеток и опухоли. Эта фаза канцерогенеза в отличие от стадии инициации обратима, по крайней мере, на раннем этапе неопластического процесса. В течение промоции инициированная клетка приобретает фенотипические свойства трансформированной клетки в результате измененной генной экспрессии (эпигенетический механизм). Появление в организме раковой клетки не приводит с неизбежностью к развитию опухолевой болезни и гибели организма. Для индукции опухоли необходимо длительное и относительно непрерывное воздействие промотора.

Промоторы оказывают многообразное влияние на клетки. Они влияют на состояние клеточных мембран, имеющих специфические рецепторы к промоторам, в частности активируют мембранную протеинкиназу, влияют на клеточную дифференцировку и блокируют межклеточные связи.

Растущая опухоль не является застывшим, стационарным образованием с неизменными свойствами. В процессе роста ее свойства постоянно изменяются: какие-то признаки теряются, какие-то возникают. Эта эволюция свойств опухоли получила название «опухолевая прогрессия». Прогрессия - это третья стадия опухолевого роста. Наконец, четвертая стадия - исход опухолевого процесса.

Канцерогенез не только вызывает стойкие изменения генотипа клетки, но и оказывает многообразное влияние на тканевом, органном и организменном уровнях, создавая в ряде случаев условия, способствующие выживанию трансформированной клетки, а также последующему росту и прогрессии новообразований. По мнению некоторых ученых, эти условия возникают в результате глубоких нарушений функций нейроэндокринной и иммунной систем. Некоторые из таких сдвигов могут варьировать в зависимости от особенностей канцерогенных агентов, что может быть обусловлено, в частности, различиями в их фармакологических свойствах. Наиболее общими реакциями на канцерогенез, существенными для возникновения и развития опухоли, являются изменения в уровне и соотношении биогенных аминов в центральной нервной системе, в частности в гипоталамусе, сказывающиеся, среди прочего, на гормонально-опосредованном усилении клеточной пролиферации, а также нарушения углеводного и жирового обмена, изменения функции различных звеньев иммунной системы.

Энциклопедичный YouTube

1 / 4

How Evolution works

The Cell Cycle (and cancer)

Why is it so hard to cure cancer? - Kyuson Yun

Баси и Здравословното (What the Health 2017)

Развитие мутационной теории рака

Основные вехи в развитии мутационной теории канцерогенеза:

1914 г. - немецкий биолог Теодор Бовери высказал предположение, что нарушения в хромосомах могут приводить к возникновению рака.
1927 г. - Герман Мёллер обнаружил, что ионизирующее излучение вызывает мутации .
1951 г. - Мюллер предложил теорию, согласно которой за злокачественную трансформацию клеток отвечают мутации.
1971 г. - Альфред Кнудсон объяснил различия в частоте встречаемости наследственной и ненаследственной форм рака сетчатки (ретинобластомы) тем, что для мутации в гене RB должны быть затронуты оба его аллеля , причем одна из мутаций должна быть наследуемой.
в начале 1980-х был показан перенос трансформированного фенотипа при помощи ДНК от злокачественных клеток (спонтанно и химически трансформированных) и опухолей в нормальные. Фактически появилось первое прямое доказательство того, что признаки трансформации закодированы в ДНК.
1986 г. - Роберт Уэйнберг впервые идентифицировал ген-онкосупрессор.
1990 г. - Берт Фогельштейн и Эрик Фэрон опубликовали карту последовательных мутаций, ассоциированных с раком прямой кишки . Одним из достижений молекулярной медицины 90-х гг. явилось доказательство того факта, что рак является генетическим мультифакторным заболеванием.
2003 г. - Число идентифицированных генов, ассоциированных с раком, превысило 100 и продолжает быстро расти.

Протоонкогены и гены-супрессоры

Прямым доказательством мутационной природы рака можно считать открытие протоонкогенов и генов-супрессоров, изменение структуры и экспрессии которых за счёт различных мутационных событий, в том числе и точечных мутаций , приводит к злокачественной трансформации.

По современным представлениям, от трёх до шести дополнительных генетических повреждений (в зависимости от природы исходной или предрасполагающей мутации, которая может предопределить путь развития заболевания) требуются для того, чтобы завершить процесс начавшейся неоплазии (образования опухоли) . Данные эпидемиологических, клинических, экспериментальных (на культурах трансформированных клеток и на трансгенных животных) и молекулярно-генетических исследований хорошо согласуются с этими представлениями.

Мутаторный фенотип

Встречаемость рака у человека значительно выше теоретически ожидаемой, если исходить из предположения о независимом и случайном возникновении мутаций в опухолевой клетке. Для объяснения этого противоречия предложена модель, согласно которой ранним событием канцерогенеза является изменение нормальной клетки, ведущее к резкому повышению частоты мутаций - возникновению мутаторного фенотипа.

Формирование подобной конституции происходит при накоплении онкогенов, кодирующих белки, которые участвуют в процессах клеточного деления и в процессах ускорения клеточного деления и дифференцировки, в сочетании с инактивацией генов-супрессоров, ответственных за синтез белков, тормозящих клеточное деление и индукцию апоптоза (генетически запрограммированная гибель клетки). Ошибки репликации подлежат исправлению системой пострепликативной репарации . Высокий уровень точности репликации ДНК поддерживается сложной системой контроля точности репликации - системами репарации, которые корректируют возникающие ошибки.

У человека известны 6 генов пострепликативной репарации (гены стабильности). Клетки с дефектом системы пострепликативной репарации характеризуются повышением частоты спонтанных мутаций. Степень мутаторного эффекта варьирует от двукратного повышения мутабельности до шестидесятикратного.

Мутации в генах стабильности - раннее событие канцерогенеза, генерирующее серию вторичных мутаций в различных генах и особый вид нестабильности структуры ДНК в форме высокой вариабельности структуры нуклеотидных микросателлитов , так называемой микросателлитной нестабильности. Микросателлитная нестабильность - индикатор мутаторного фенотипа и диагностический признак дефекта пострепликативной репарации, что используется для деления опухолей и линий опухолевых клеток на RER+ и RER- (RER - аббревиатура слов replication errors , она подчёркивает, что нестабильность - это результат нерепарированных ошибок репликации). Микросателлитная нестабильность также обнаружена в клеточных линиях, отобранных по признаку устойчивости к алкилирующим агентам и некоторым другим классам медикаментов. Микросателлитная нестабильность как результат нарушения метаболизма ДНК, её репликации и репарации является причиной развития опухолей.

В результате дефекта пострепликативной репарации происходит накопление мутаций в генах критических точек, что является предпосылкой клеточной прогрессии к полному озлокачествлению. Инактивация рецепторной системы, обусловленная мутацией сдвига рамки считывания в повторах кодирующей последовательности, наблюдается только в опухолевых клетках и не обнаруживается без микросателлитной нестабильности.

Канцерогенез вследствие дефицита пострепликативной репарации протекает, по крайней мере, в три этапа:

гетерозиготные мутации генов пострепликативной репарации создают соматический «промутаторный» фенотип;
потеря аллеля дикого типа продуцирует соматический мутаторный фенотип ;
последующие мутации (в онкогенах и генах-супрессорах опухолей) приводят к потере контроля роста и создают раковый фенотип.

Другие теории канцерогенеза

Классическая мутационная теория, описанная выше, дала, по крайней мере, три альтернативных ветви. Это видоизменённая традиционная теория, теория ранней нестабильности и теория анеуплоидии.

Первая представляет собой возрожденную идею Лоренса Лёба (Lawrence A. Loeb) из Вашингтонского университета , высказанную им ещё в 1974 г. По оценкам генетиков, в любой клетке за время её жизни случайная мутация возникает в среднем всего в одном гене. Но, как считает Лёб, иногда по тем или иным причинам (под действием канцерогенов или оксидантов либо в результате нарушения системы репликации и репарации ДНК) частота мутаций резко возрастает. Он полагает, что у истоков канцерогенеза лежит возникновение огромного числа мутаций - от 10 000 до 100 000 на клетку. Однако он признаёт, что подтвердить или опровергнуть это очень трудно. Таким образом, ключевым моментом новой версии традиционной теории канцерогенеза остается возникновение мутаций, обеспечивающих клетке преимущества при делении. Хромосомные перестройки в рамках этой теории рассматриваются лишь как случайный побочный продукт канцерогенеза.

В 1997 г. Кристоф Лингаур и Берт Фогельштейн обнаружили, что в злокачественной опухоли прямой кишки очень много клеток с изменённым числом хромосом. Они предположили, что ранняя хромосомная нестабильность обусловливает появление мутаций в онкогенах и генах-онкосупрессорах. Они предложили альтернативную теорию канцерогенеза, согласно которой в основе процесса лежит нестабильность генома. Этот генетический фактор вместе с давлением естественного отбора может привести к появлению доброкачественной опухоли, которая иногда трансформируется в злокачественную, дающую метастазы.

Гипотеза изначальной анеуплоидии

В 1999 г. Питер Дюсберг из Калифорнийского университета в Беркли создал теорию, согласно которой рак является следствием исключительно анеуплоидии, а мутации в специфических генах вовсе ни при чём. Термин «анеуплоидия » использовался для описания изменений, вследствие которых клетки содержат число хромосом, не кратное основному набору, но в последнее время его стали применять в более широком смысле. Теперь под анеуплоидией понимают также укорочение и удлинение хромосом, перемещение их крупных участков (транслокации). Большинство анеуплоидных клеток сразу же погибают, но у немногих выживших доза тысяч генов оказывается не такой, как у нормальных клеток. Слаженная команда ферментов , обеспечивающих синтез ДНК и её целостность, распадается, в двойной спирали появляются разрывы, ещё больше дестабилизирующие геном. Чем выше степень анеуплоидии, тем нестабильнее клетка и тем больше вероятность, что в конце концов появится клетка, способная расти где угодно. В отличие от трёх предыдущих теорий, гипотеза изначальной анеуплоидии полагает, что зарождение и рост опухоли в большей степени связаны с ошибками в распределении хромосом, чем с возникновением в них мутаций.

Гипотеза Конгейма

В 1875 году Конгейм (J. Cohnheim) высказал гипотезу о том, что раковые опухоли развиваются из эмбриональных клеток, оказавшихся ненужными в процессе эмбрионального развития.

В 1911 году Рипперт (V. Rippert) предположил, что изменённая окружающая среда позволяет эмбриональным клеткам ускользать от контроля со стороны организма над их размножением.

В 1921 году Роттер (W. Rotter) высказал предположение о том, что примитивные зародышевые клетки «поселяются» в других органах в процессе развития организма. Все эти гипотезы о причинах развития раковых опухолей долго оставались забытыми и только в последнее время на них стали обращать внимание .

Cancer - рак, (здесь - раковая опухоль), genesis - происхождение, возникновение. Канцерогенез - наука, представляющая современные воззрения на происхождение опухолей, не только раковых. Более широкое и этимологически правильное для отечественной онкологии название процесса - бластогенез. В иностранной литературе часто оба понятия считаются идентичными.

В любом многоклеточном организме на протяжении всего процесса жизнедеятельности происходит обновление клеточного состава тканей, при этом объем определенной ткани или органа является относительно постоянным. Естественная гибель клеток, происходящая за счет апоптоза, контролируется организмом. Восполнение утраченных клеток происходит за счет размножения и дифференцировки стволовых клеток, которые находятся под строгим контролем. Этот процесс контролируется факторами роста. Контроль осуществляется путем нескольких механизмов, часть которых расшифрована, но многие процессы остаются еще не ясными. Стволовые клетки могут до определенного момента находиться в недифференцированном состоянии или имеют исходно минимальные признаки дифференцировки, а при получении определенного сигнала подвергаются превращению в клетку соответствующей ткани. В процессе размно- жения они могут накапливать генетические изменения, которые постепенно увеличивают опасность перерождения клетки и превращения ее в опухолевую. Нарастает функциональный дисбаланс между генами, контролирующими апоптоз клеток.

Этиология и патогенез опухолей изучаются в разделе экспериментальной онкологии. Для этого используются различные модели опухолевой патологии у животных: спонтанные и индуцируемые воздействием канцерогенов, а также перевиваемые опухоли и культуры опухолевых тканей. Экспериментальные данные показывают, что любая опухоль, в том числе дисэмбриогенетическая, может быть воспроизведена у животного при применении канцерогенных воз- действий. Современные методы биохимии и иммунологии, цитологии, электронной микроскопии позволяют на молекулярном уровне

изучать изменения генетического аппарата клетки в процессе малигнизации.

Несмотря на активное изучение этиологии и патогенеза опухолей, в современных представлениях об этих проблемах остается много нерешенных вопросов. Так, признаки клеточной атипии сопровождают размножение клеток и при физиологических процессах, но до определенного момента клетки не являются опухолевыми. Таким образом, отправной точкой следует считать мутагенное воздействие некоего фактора на хромосомный аппарат клетки.

Опухоли - особый вид патологии, который довольно широко распространен в живой природе. Опухоли известны и у растений, и у всех классов животных. Они характеризуются автономным ростом и размножением клеток в очаге заболевания, при этом вначале рост опухоли происходит из первоначального зачатка, без вовлечения в этот процесс окружающих неизмененных клеток.

По современным представлениям, опухоли появляются в результате нарушения в каком-либо месте регуляции процессов размножения. При нарушении этого контроля может возникнуть избыток ткани соответствующей дифференцировки (гиперплазия). По клиническим наблюдениям, чаще всего это случается в среднем и пожилом возрасте, в связи с этим рак обычно проявляет себя как болезнь пожилых. Со временем в клетках этой зоны накапливаются мутации, появляются признаки доброкачественной, а затем злокачественной опухоли.

Злокачественная опухоль, новообразование - особая форма роста тканей, обладающая определенными специфическими свойствами. Признаками злокачественности в настоящее время признаются следующие.

1. Безудержный, не поддающийся контролю со стороны организма-носителя процесс размножения клеток. Каждая клетка нормальной ткани обладает свойством апоптоза. Апоптоз - генетически запрограммированная гибель клетки через определенный промежуток времени. Без воздействия извне опухолевая клетка не погибает, или гибнет только вместе с ее носителем.

2. Способность к метастазированию. Метастазирование - явление, при котором опухолевые клетки отрываются от основного очага, разносятся по организму лимфой или кровью. Некоторые клетки, отделившиеся от первичной опухолевой массы, переместившиеся с током лимфы или крови в другие регионы тела, дают начало росту

вторичных опухолей - метастазов. Клетки опухоли слабо сцеплены между собой, легко отделяются от возникшего конгломерата и попадают в сосудистое русло, однако факт попадания клетки в сосудистое русло еще не означает, что разовьется метастаз. Известно, что, несмотря на наличие опухолевых эмболий, метастазы в некоторых органах (селезенка, миокард, скелетные мышцы) развиваются редко. Таким образом, появление метастаза нельзя свести только к механической закупорке капилляров опухолевыми эмболами. Клетка должна попасть во внеклеточное пространство, что случается благодаря свойствам опухолевой клетки разрушать эндотелий сосудов. Метастазы рака в своем развитии проходят также фазу промоции. Происходит распространение опухолевого процесса по организму.

3. Инвазивный, инфильтративный, местнодеструирующий рост. Инфильтративный рост опухоли - проникновение опухолевых клеток в окружающие неизмененные ткани. Главным признаком злокачественной опухоли является ее выход за пределы территории, предназначенной для данной ткани. Если опухоль врастает в подле- жащую ткань, происходит инвазия внедрение опухолевых клеток - первый признак злокачественной опухоли.

Все последующие поколения клеток злокачественной опухоли, так же как исходные, имеют все перечисленные свойства: способность к безостановочному процессу размножения, инфильтративному росту и метастазированию.

Два последних признака не являются абсолютно специфичными. Например, своего рода отсевы (метастазы) может давать гнойный очаг (септикопиемия), эндометриоз (разрастания эндометрия в разных органах). Инвазивный рост характерен для нервных элементов и меланобластов в эмбриональном периоде развития, трофобластов во время беременности. Механизм этих процессов различен, но важен факт, что такие свойства не являются характерными только для опухолей.

Опухоль, бластома (от греч. blastos - росток, зародыш), новооб- разование - патологический процесс, сопровождающийся избыточным, нерегулируемым разрастанием тканей, которые состоят из качественно изменившихся, утративших дифференцировку клеток организма. Канцерогенез, бластогенез, неогенез, онкогенез - (neos - новый, onkos - опухоль, genesis - происхождение, возникновение) - термины, обозначающие процесс превращения нормальной клетки в опухолевую. Опухолевая трансформация, (бластрансформация) -

критический этап онкогенеза, т.е. момент окончательного превращения нормальной клетки в опухолевую. Он с трудом поддается фиксации в эксперименте, а в клинических условиях практически неуловим. Другим признаком злокачественности является распространение опухолевых клеток в окружающие ткани, туда, где быть клеток данной ткани не должно. Этот второй признак опухоли, инвазивный рост, характерен только для злокачественных опухолей.

Одна из важнейших характеристик опухолей - морфологическая. Она сообщает, из какой ткани развилась опухоль. Число известных сегодня видов опухолей составляет около двухсот. Рак - одна из разновидностей злокачественных опухолей, а именно злокачественная опухоль, исходящая из клеток эпителиальной ткани (слизистые оболочки, кожа, эпителий желез). Различают несколько вариантов строения рака: плоскоклеточный, базальноклеточный, аденокарцинома и др., развивающиеся из различных слоев и видов эпителия. Наиболее частым является железистый рак - аденокарцинома. Слизистые оболочки имеются в большинстве внутренних органов, соответственно рак может потенциально возникнуть в любом из них.

Злокачественные опухоли, исходящие из клеток тканей, имеющих мезенхимальное происхождение (мышцы, хрящи, кости, жировая клетчатка и т.д.), называют саркомами. Саркомы более часто развиваются у молодых людей. Рак встречается в 10-15 раз чаще, чем саркома, чаще заболевают лица пожилого возраста. Кроме рака и саркомы, существует множество других злокачественных опухолей: меланомы, разнообразные опухоли кроветворной ткани.

3.1. ТЕОРИИ ВОЗНИКНОВЕНИЯ ОПУХОЛЕЙ

Увеличение объема тканей в области патологического очага (припухлость) сопровождает некоторые другие неопухолевые патологические процессы - травмы, воспаление и т.п. Это связано с отеком и лимфоцитарной инфильтрацией поврежденного участка. Интенсивное размножение клеток также встречается при различных физиологических и патологических процессах: при заживлении ран, продуктивном воспалении, регенерации, организации гематом и инкапсуляции инородных тел, гиперплазии и т.д. Во всех этих случаях оно имеет приспособительный и защитный характер. Истинные опухоли растут за счет количественного увеличения трансформированных клеток.

Теоретические предположения о природе опухолей высказывались давно, но гипотезы, на основании которых могли выполняться научные исследования, появились только в XVIII-XIX вв. с возник- новением микроскопии и появлением гистологии. Представления о структуре тканей и возможность изучения их глубоких слоев с помощью лучей Рентгена были также серьезным стимулом для развития онкологии.

Ранний этап представлений о природе онкологических заболеваний связан с именами Вирхова, Конгейма, Фишера-Вазельса и др. На основе большого клинического материала Р. Вирхов (1867) высказал предположение об этиологическом значении повторных механических и химических повреждений для возникновения раковых опухолей. Конгейм (1877) высказал предположение о дистопии зародышевых зачатков как причине развития опухолей. По теории Фишера-Вазельса (1929) особое значение в процессе онкогенеза придавалось регенерации, которая может спровоцировать транс- формацию клеток в опухолевые. Теория химического канцерогенеза подтверждалась клиническими наблюдениями. Еще в конце XVIII века П. Потт описал рак мошонки у трубочистов. В 1916 г. опубликованы классические исследования Ямагивы и Ичикавы, показавших возможность получения индуцированных каменноугольным дегтем опухолей животных.

В настоящее время существуют различные теории и гипотезы онкогенеза - наследственная, химическая, вирусная, хромосомная и т.д., из которых ни одна пока не может считаться единой, общепринятой. Все теории отражают лишь различные стороны одного процесса - повреждения генома клетки.

К настоящему времени доказано, что любая живая клетка содержит в структуре ДНК протоонкогены. Это участки генома клетки, некие полипептидные соединения, которые при тех или иных условиях переходят в активную форму - онкогены. Последние, в свою очередь, обусловливают бласттрансформацию клетки (злокачественное перерождение, канцерогенез), которая дает начало росту опухоли. Факторов, способствующих переходу протоонкогена в активную форму, великое множество - химикаты, радиация, инсоляция, вирусы и т.п.

При опухолевой трансформации наблюдаются процессы, для обозначения которых пользуются нижеследующими специальными терминами. Для понимания процессов, происходящих в опухолевой ткани, требуется различать их содержание.

Гиперплазия - увеличение количества клеток без их качественных изменений. Пролиферация - размножение. Дисплазия - процесс, при котором обнаруживается атипическая пролиферация, нарушение формы структурирования и организации клеточных пластов, это явление упоминается наиболее часто для оценки степени опухолевой трансформации ткани в целом. В зависимости от выраженности ядерной и клеточной атипии различают дисплазию низкой, умеренной и высокой степени, при этом изменяются структура и форма клеток, они имеют разную величину и форму. Дисплазия обычно сопровождается явлениями дистопии (наслоение, погружение) клеточных слоев. Тогда как для каждой отдельной клетки отмечают степень атипии на пути ее превращения в опухолевую.

В опухолевой клетке, как правило, резко изменяются ее ультраструктурные свойства. Изучение клеток опухоли при электронной микроскопии позволяет проследить наличие значительно большего количества митохондрий, обеспечивающих клетку энергией и увеличивающих интенсивность процессов обмена. Появляются аномальные митохондрии, изменяются их форма, величина и расположение. Появляются дополнительные ядра в клетке. Часто опухолевые клетки являются многоядерными, а соотношение цитоплазмы и ядра обычно меняется в сторону увеличения ядра. Прослеживается резкий атипизм ультраструктуры всех органелл клетки, он выражается и в увеличении их количества и формы. В опухолевой клетке появляется значительное количество лизосом и повышение их функциональной активности, направленной на обеспечение жизнедеятельности опухолевой клетки за счет гидролиза белков, жиров, углеводов и образования исходных продуктов, которые клетка не может синтезировать.

Значительно выраженная степень атипии, определяемая при световой и ультраструктурной микроскопии, обозначается термином «анаплазия». Анаплазия ткани - отсутствие дифференцировки клетки, утрата клетками способности формировать нормальные тканевые структуры и потеря ими специализированной функции, возвращение ее к более примитивному типу.

Эти морфологические детали в известной мере сближают опухолевые анаплазированные и эмбриональные клетки и указывают на их большую метаболическую активность. В применении к опухолям этот термин не точен, так как клетки не возвращаются к ранее пройденным этапам эволюции. В ходе онкогенеза клетки приобретают

иную чем в норме при регенерации или эмбриогенезе дифференцировку, поэтому более правильно употреблять термин «катаплазия». Катаплазия клеток (каtа - приставка, обозначающая движение сверху вниз) - приближение к более примитивному строению, незрелой ткани. Кроме того, в опухолях можно наблюдать явления метаплазии, которая представляет собой замещение одного вида зрелой ткани другим, развивающимся из того же зародышевого листка, - это патология клеточной дифференцировки. Апоптоз - процесс запрограммированной гибели клетки, является основным естественным средством защиты от избыточной пролиферации и прогрессирования опухоли. Автономность - бесконтрольность роста.

Процесс онкогенеза имеет свои закономерности и стадии. Основные стадии таковы: инициация, промоция, деление измененной клетки и, наконец, собственно рост опухоли. В фазу инициации происходят необратимые нарушения генотипа клетки: мутации, хромосомные перестройки, клетка становится предрасположенной к трансформации. Этот скрытый период имеет разную длительность и различный исход. Такая клетка может остаться и какое-то время существовать среди неизмененных клеток, может погибнуть, не превратившись в опухолевую.

Далее на этой же доклинической стадии по завершении фазы инициации наступает фаза промоции. Происходит усиленная трансформация протоонкогенов в онкогены. Вторая фаза характерна тем, что клетка приобретает фенотип, соответствующий измененному генотипу. Фенотип трансформированной клетки реализуется в процессе ее жизнедеятельности в виде атипии, той или иной степени внешних изменений. Этот этап также обратим, клетка может вернуться к нормальному фенотипу. Чтобы трансформированный фенотип стал устойчивым, необходимо длительное воздействие канцерогенов.

Инициация и промоция обусловлены действием канцерогенов внешней или внутренней среды. Вторая фаза доклинического рака завершается делением такой трансформированной клетки. Это и есть начало роста собственно опухоли, который почти сразу приобретает автономный характер. Следующий этап - закрепление нарушенного генотипа в дочерних клетках - клонирование. Затем начинает формироваться колония трансформированных клеток. Появившаяся колония опухолевых клеток своими размерами еще не превышает образования диаметром 1- 2 мм. В таком виде эта колония может существовать неопределенное время. Его продолжительность

напрямую зависит от степени утраты механизмов апоптоза и степени иммунного ответа. Значительная роль на этом этапе принадлежит ангиогенезу, что обеспечивает поступление питательных веществ к месту развития опухоли. Этот процесс зависит от выработки соответствующего фактора роста эндотелия сосудов. Выработка ферментов, называемых металлопротеиназами, разрушает межклеточное вещество. На этом месте происходят рост сосудов и усиленное размножение измененных клеток, наступает собственно фаза опухолевого роста. Колония опухолевых клеток получает условия для дальнейшего роста и распространения и выхода из первичного очага. Накопление массы опухоли происходит не только за счет интенсивного размножения клеток, но и за счет более длительного срока жизни, а также за счет усиленного обеспечения опухоли пластическими средствами, что происходит за счет процессов неоангиогенеза.

На этой стадии онкогенеза характер деления клеток отличается от всех физиологически обусловленных видов размножения. Онкоген кодирует матричную РНК, и начинается синтез какого-либо гормона, специфического белка, например эпидермального фактора роста. Одновременно на поверхности клетки появляется избыточное количество рецепторов к этому белку. Таким образом, происходит стимуляция клеткой собственного деления, однако до конца механизмы переключения с программы апоптоза на другую программу остаются не ясными.

Рецепторы принимают сигнал синтезированного белка, далее этот сигнал передается в ядро клетки и достигает того же онкогена. Последний нарушает процессы естественной регуляции количества вырабатываемого белка и вместо ограничения его синтезирования возникает замкнутый круг избыточной продукции, который принято называть апокринной стимуляцией клетки. На определенном этапе эффект апокринной стимуляции одной клетки из-за постоян- ной выработки стимулирующих ростовых факторов преобразуется в паракринную стимуляцию соседних клеток. Вначале увеличивается количество рецепторов на их поверхности, затем сигнал передается в ядро клетки, стимулируя там гены, ответственные за выработку тех же факторов. Происходит нарушение репарации ДНК, дифференцировки и апоптоза клеток, что и приводит на поздних стадиях канце- рогенеза к развитию предрака и рака.

Меняются биохимические свойства клеток, утративших нормальную дифференцировку. Биохимическая анаплазия опухолей выра-

жается рядом особенностей обмена, отличающих их от нормальных тканей. Ткань опухоли богата холестерином, гликогеном и нуклеиновыми кислотами. В опухолевой ткани гликолитические процессы преобладают над окислительными, содержится мало аэробных каталитических систем, т.е. цитохромоксидазы и каталазы. Выраженные гликолитические процессы сопровождаются накоплением в ткани молочной кислоты. Это своеобразие обмена опухоли также усиливает ее сходство с эмбриональной тканью, в которой преобладают явления анаэробного гликолиза. На поверхности опухолевых клеток может меняться набор гормональных и других специфических рецепторов.

Опухолевая прогрессия - изменение свойств опухоли по мере ее роста. Обычно она связана с нарастанием одного или нескольких из перечисленных свойств в сторону большей агрессивности, например происходит утрата чувствительности опухоли к лечению гормонами и др. лекарственными препаратами. Эти явления связаны с накоплением и углублением генетических нарушений, происходящих в опухолевых клетках. Опухолевая прогрессия идет в направлении усиления признаков малигнизации.

3.2. ЭТАПЫ КАНЦЕРОГЕНЕЗА. ЭКЗОГЕННЫЕ И ЭНДОГЕННЫЕ КАНЦЕРОГЕНЫ

Современной наукой однозначно доказано, что любая живая клетка на Земле содержит в себе протоонкогены (особые полипеп- тидные субстанции), которые при тех или иных условиях переходят в активную форму - онкогены. А вот онкогены уже и выстраивают бластный, злокачественный вариант клетки, который дает начало росту опухоли. Факторов, способствующих переходу протоонкогена в активную форму, великое множество - химикаты, радиация, инсоляция, вирусы и т.п. Все эти факторы и являются по своей сути канцерогенами.

В соответствии с современными представлениями канцерогенез - многоступенчатый процесс накопления генетических мутаций и др. нарушений ДНК, приводящих к нарушению клеточного цикла, дифференцировки, апоптоза, а также к неэффективному функционированию клеточного иммунитета. Канцерогенез претерпевает несколько этапов накопления генетических изменений различной длительности, причем время, необходимое для окончательной транс-

формации клетки в опухолевую, различается не только при разных опухолях, но и у отдельных индивидуумов. В значительной мере это связано с длительностью экспозиции канцерогена, его дозой, а также сопротивляемостью организма.

Воздействие канцерогена может быть длительным в малых дозах или однократным, но большой интенсивности (солнечное излучение, радиация). Факторы, способствующие переходу протоонкогена в активную форму, называют канцерогенными.

По определению экспертов ВОЗ (1979), «канцероген - это агент, который в силу своих физических или химических свойств может вызвать необратимые изменения и повреждения в тех частях генетического аппарата, которые осуществляют контроль над соматическими клетками». Среди них различают эндогенные и экзогенные канцерогены. Экзогенные канцерогенные факторы принято делить на механические, физические, химические, радиационные, вирусные. Из множества причин, повышающих риск развития злокачественной опухоли в организме, значимость их как возможного ведущего фактора неравнозначна. Подсчитано, что особенности питания в развитии рака являются ведущими и составляют от 30-35%. Курение определяет развитие рака в 30%, вирусные агенты - в 17%, алкоголь - в 4%, загрязнения окружающей среды - в 2%, отягощенная наследственность - в 1-2%.

Наиболее значимыми в развитии предопухолевой, следовательно, и опухолевой патологии являются воздействия механических факто- ров (хроническая травма) и различных химических веществ, поступающих в организм с пищей, а также курение. Итак, 80-90% всех форм рака у человека - результат действия факторов окружающей среды: химических веществ, вирусов, физических агентов (рентгеновских, радиевых и ультрафиолетовых лучей). Для радиационного воздействия принята безпороговая концепция канцерогенеза. Даже минимальные дозы облучения могут спровоцировать бласттрансформацию. Под влиянием облучения могут развиться опухоли в разных органах. Наибольшим считается риск возникновения гемобластозов на коже, в костях, в легких, молочной и щитовидной железах и др.

К канцерогенным веществам относятся представители различных классов химических соединений: полициклические углеводороды, азокрасители, ароматические амины, нитрозамины и др. Известно большое число канцерогенных агентов, относящихся к полициклическим углеводородам (3,4-бензпирен, 20-метилхолан-

трен, 9,10-диметил-1,2-бензантрацен и др.), обладающих местным опухолеродным действием, к аминоазотсоединениям (ортоамино- азотолуол и др.), имеющим избирательное органотропное действие и к некоторым другим классам соединений. В основном это полициклические ароматические углеводороды, которые образуются при горении угля, нефти, бензина, табака. Канцерогены поступают в организм человека ингаляционным путем, а также с пищей и водой. Наиболее распространенный канцероген - 3,4-бензпирен, появившийся как следствие урбанизации и промышленной деятельности человека, используется как индикатор загрязнения воздуха.

Мутация в генах и изменение их функции может происходить под влиянием различных причин, в бытовых условиях ведущими фак- торами риска для развития рака являются неправильное питание и курение. Наиболее значимым, широко распространенным и потенциально устранимым канцерогенным фактором считают курение. По оценкам ВОЗ, с курением табака ассоциируются приблизительно 80-85% случаев рака легкого, 80% рака губы, 75% рака пищевода, 40% мочевого пузыря, 85% рака гортани. Яркий показатель значимости курения в развитии разных опухолей имеет борьба с табакокурением в США, в результате которой число онкологических заболеваний снижается примерно на 0,5% в год. По распространенности курения Россия занимает одно из первых мест в мире. Примерно 50-60% мужчин являются активными курильщиками, очень велико количество курящих женщин.

Еще более мощный канцероген, потребляемый человеком, - этиловый спирт. Каждый отдельный фактор может вызвать 2-3-крат- ное повышение риска, а при сочетании их они повышают риск более чем в 15 раз. Выявлено, что употребление более 100 мл чистого алкоголя в день способствует развитию опухолей органов пищеварения, молочной железы и ряда других заболеваний. Связь употребления алкоголя с повышенным риском развития опухолей полости рта, глотки, пищевода, гортани, печени, молочной железы, легкого, толстой кишки доказана материалами многочисленных эпидемиологических исследований. Довольно длительное время утверждение о вреде курения даже среди онкологов не встречало понимания. Простейшее по методологии исследование (интервьюирование пациентов, проходящих обследование в связи с предполагаемыми опухолями, с последующим сопоставлением с окончательными диагнозами) выявило сильную связь с курением рака легких, а в

последующем и органов полости рта, глотки и гортани, предстательной железы, почки и т.д.

К экзогенным факторам относятся различные вещества, попадающие в организм с продуктами питания, в ряде случаев и с питьевой водой. С ними в организм человека поступают как вещества, способствующие канцерогенезу, так и тормозящие его. Увеличение потребления клетчатки, пектинов и фетатов, содержащихся в овощах и фруктах, способствует связыванию канцерогенов.

Нормальное поступление в организм витаминов и микроэлементов необходимо для стабильной работы системы обезвреживания канцерогенов и репарации ДНК. Эпидемиологические исследования показали, что витамин А и каротин играют значительную профилактическую роль в развитии эпителиальных новообразований. В профилактических мероприятиях восполнение дефицита каротина обеспечивают за счет соответствующих пищевых добавок. Ослабляет устойчивость организма к канцерогенным воздействиям также и недостаточное употребление и усвоение других витаминов особенно С, Е, В 2 и РР, регулирующих процессы ороговения и обусловливающих состоятельность общего иммунитета. Дефицит этих веществ является серьезным фактором риска для развития плоскоклеточного рака верхних дыхательных путей, пищеварительного тракта и легких.

К экзогенным следует отнести и различные неблагоприятные экологические ситуации, индивидуальные и бытовые условия, при- вычки, особенности питания. 30-70% случаев рака толстой кишки связаны с избыточным потреблением жиров, соли, нитритов и нитратов, копченостей и консервантов, дефицитом клетчатки и витаминов, избыточной энергетической ценностью пищи. Доказана роль жиров, особенно насыщенных, в этиологии и патогенезе рака молочной железы, предстательной железы, толстой и прямой кишки, легкого.

К генотоксическим канцерогенам, активаторам и коканцерогенам относятся продукты, загрязненные нитритами, нитратами, солями тяжелых металлов, мышьяком, бериллием, кадмием, свинцом, никелем и др. Изучение таких веществ имеет значение не только с позиций выяснения этиологии опухолей, но имеет и другие задачи - устранение их из окружающей среды человека с целью предупреждения образования опухолей.

Исследования в области вирусологии привели к открытию ряда вирусов, вызывающих опухоли у животных. В настоящее время

доказано, что некоторые опухоли человека имеют вирусную природу. Это вирус Эпштейн-Барр, вызывающий рак носоглотки и лимфому Беркита. Вирус гепатита В и С ассоциирован в настоящее время с гепатоцеллюлярным раком. Эти вирусы являются вторым по значимости после курения канцерогенным фактором в мире. До 80% всех первичных злокачественных опухолей печени связывают с этими агентами. На практике была показана значимость профилактики гепатоцеллюлярного рака. Широкое проведение специфической вакцинации существенно снижает риск развития гепатоцеллюлярного рака среди населения с высоким уровнем инфицирования.

Четыре семейства вирусов определены как этиологические агенты злокачественных опухолей человека. Рак шейки матки, гортани, полового члена, вульвы, заднего прохода, кожи ассоциируют с папилломавирусом человека (НРV-16, НРV-18, НРV-33). Более того, известно, что онкогенные вирусы не имеют видовой специфичности (Зильбер Л.А., 1967, Свет-Молдавский Г.Я., 1967). Установлено, что вирусы группы герпеса являются синергистами с вирусами папилломы человека в этиологии новообразований гениталий. Этот факт позволяет объяснить механизм реализации многих факторов риска. Замечена значимость в развитии опухолей гениталий таких факторов, как социально-экономический статус и половая распущенность. Явно прослеживается зависимость относительного риска от числа сексуальных партнеров и насыщенности сексуального анамнеза. Это определяет и позволяет разрабатывать меры профилактики и ранней диагностики таких заболеваний. Например, инфицирование вирусом папилломы человека и связанные с этим изменения в эпителии шейки матки являются основанием для формирования групп риска.

С вирусами, содержащими ДНК, ассоциированы некоторые виды лимфом, с ретровирусами, содержащими РНК, связывают развитие Т-клеточного лейкоза. К настоящему времени накоплены достаточно веские доказательства вирусного происхождения некоторых других опухолей: менингиомы, глиобластомы, меланомы, ЛГМ, саркомы Капоши. Считается, что факта заражения вирусом папилломы человека недостаточно для развития опухоли. Необходимо воздействие некоторых кофакторов экзоили эндогенного характера для акти- вации вирусного канцерогенеза. Доказано, что такими экзогенными кофакторами могут быть курение, а также дополнительные вирусные инфекции, например простого герпеса (herpes symplex).

В некоторых случаях контакт с определенным веществом провоцирует развитие определенного вида рака. Так, наиболее частым фактором, провоцирующим развитие мезотелиомы плевры - редкая опухоль, развивающаяся в полости плевры, перикарда или брюшины, - является контакт с асбестом. Время, прошедшее между таким контактом и развитием опухоли, может составлять 20 лет и более. Четкой связи между интенсивностью и длительностью контакта с асбестом и локализацией развития опухоли не отмечено. Большинство авторов склонны считать, что опухоли брюшины развиваются после более длительного контакта. Часто эти опухоли поздно диагностируются, хотя отличаются относительно медленным развитием.

Контакт с бериллием (производство мельхиора) провоцирует развитие хронических воспалительных изменений в легких, на фоне которых развивается профессиональный рак легкого, реже рак других органов. Бериллиоз характеризуется образованием гранулем в дистальных отделах легких с преимущественной локализацией в нижних и средних отделах. Фактически это системное заболевание, так как вовлечены лимфатические узлы, печень, селезенка, почки, кожа, миокард и др.

Онкогенное действие рентгеновских лучей и различных радиоактивных источников замечено и активно изучается с самого начала их применения в медицине. Радиоактивный йод вызывает развитие рака щитовидной железы и т.д. Процесс прогрессирования от низкой степени атипии к высокой степени может занимать от нескольких месяцев до нескольких лет. Развитие рака представляет собой многоступенчатый и нередко довольно длительный процесс. Чаще возникновению опухоли предшествует появление предопухолевых образований. Прогрессирование предопухолевой патологии обусловлено продолжающимся действием канцерогенных факторов. Прекращение этого действия может предотвратить озлокачествление, даже когда предопухолевому заболеванию по пути к раковому пере-

рождению осталось претерпеть незначительную трансформацию. Различие здоровой и атипичной опухолевой клетки прослеживается и на субклеточном уровне. Стандартный набор 46 хромосом может быть больше или меньше. Меняются расположение и длина локусов в хромосомах, протоонкогены переходят в онкогены, что приводит к развитию опухоли. Достаточно надежным объективным критерием оценки степени дисплазии в настоящее время признано содержание ДНК в клеточном ядре (плоидность клетки). Диплоидный набор хро- мосом свидетельствует о более высокой степени дифференцировки клетки. По мере «естественного» развития опухолей, как первичных, так и метастатических, проявляется тенденция к накоплению и усугублению признаков злокачественности.

В первичной опухоли и метастазах уровень степени злокачественности бывает различным. Обычно в метастатических опухолях степень нарушения дифференцировки клеток более значительная, чем в первичной опухоли, т.е. клетки в метастазах менее зрелые, чем в первичной опухоли и это проявляется более стремительным ростом метастаза, чем первичной опухоли. Время появления метастазов после распознавания первичной опухоли может быть различным. Иногда метастазы развиваются очень быстро и диагностируются до выявления первичной опухоли, хотя чаще они развиваются через 1-2 года. В ряде случаев через 7-10 лет после удаление первичной опухоли развиваются так называемые поздние, латентные, дремлющие метастазы.

Таким образом, опухоль - патология, обусловленная повреждением генетического аппарата клетки, что вызывает нарушения процессов деления, дифференцировки, возобновления клеточного состава. В настоящее время выделяют следующие ступени канцерогенеза. На ранних этапах это изменения на уровне клетки-предшественницы, или стволовой клетки данной ткани, за которыми следуют повреждения ДНК, мутация в геноме соматической клетки, приводящая к активации протоонкогенов, и инактивации генов апоптоза и геновсупрессоров. Особенно важное значение в этом процессе придается мутации генов, кодирующих синтез белков факторов роста и белков, блокирующих эти факторы, а также белков, регулирующих процесс апоптоза, ответственных за подавление и уничтожение дефектных клеток. Происходит нарушение репарации ДНК, пролиферации, дифференцировки и апоптоза клеток, что и приводит на поздних стадиях канцерогенеза к развитию предрака и рака.

В клетках большинства опухолей генетические дефекты носят множественный характер. В большей степени канцерогенным действием обладают мутации на ранних этапах клеточной дифференцировки. Процесс озлокачествления является многоэтапным, сопровождается комплексным повреждением генов. Интересна двухэтапная теория канцерогенеза, разработанная A.G. Knudson (1971). Согласно этой теории первая мутация в генетическом аппарате может происходить на этапе половой клетки. Поскольку возникшая мутация наследуется, это приводит к формированию клона клеток с высоким риском опухолевой трансформации. Последующие генетические повреждения происходят намного позже в соответствующей ткани-мишени. Этим обусловлены семейные, наследственные формы рака. В связи с этим различают спорадические формы рака, когда оба этапа повреждения произошли в течение жизни, и наследственно обусловленные формы, когда второй «удар» пришелся на уже подготовленный от рождения генетический клеточный аппарат.

Процесс бласттрансформации постоянно происходит в организме. За сутки в организме может образовываться около миллиона мутировавших клеток, что составляет объем около 0,1 см. При адекватном подъеме иммунного напряжения опасные для организма клетки погибают, и опухоль не возникает. Часть из них трансформируется в нормальные, а большинство уничтожается организмом, так как они распознаются как чужеродные. Почему возникает сбой в системе иммунитета и очередная потенциально опухолевая клетка не уничтожается, остается пока не ясным. Чем старше организм, тем больше оснований ожидать возникновения нарушений процессов иммунитета в разных органах. Потому опухоли все-таки остаются болезнью пожилых людей.

Развитие злокачественной опухоли может продолжаться в течение нескольких лет. Известны средние темпы роста опухолей. От образования первой раковой клетки до опухоли диаметром 2 см при раке молочной железы проходит около 3 лет (Denox, 1970). По другим данным, для рака молочной железы среднее время удвоения клетки - 272 дня. Это означает, что для того, чтобы развилась опухоль размером в один кубический сантиметр, необходимо около 10 лет. Рак желудка в среднем растет несколько быстрее. Считается, что от начала заболевания раком желудка до клинического его проявления проходит приблизительно 2-3 года. Рак легкого до размеров 1,0- 1,5 см в диаметре развивается в течение 6-8 лет, а рак желудка -

в течение 5-7 лет. Начальная и доклиническая стадии рака шейки матки, по данным В.К. Винницкой (1979), продолжаются 12-15 лет. Иногда встречаются молниеносные формы роста - в пределах нескольких месяцев.

Эндогенные факторы. Возникновение опухолей возможно и на фоне изменений внутренней среды организма, в частности из-за нарушения гормонального баланса. Наиболее важное значение имеют именно гормональные факторы. Общепризнанной является роль эстрогенов в развитии рака молочной железы. Заместительная терапия эстрогенами, проводимая при ряде патологических состояний, ведет к повышению риска развития рака эндометрия. Длительные хронические заболевания, снижающие иммунитет, пороки эмбриогенеза т.д. относятся к эндогенным факторам риска развития онкологических заболеваний. Свойствами канцерогенов обладают также некоторые эндогенные продукты обмена: стероидные гормоны, метаболиты триптофана и др. при их избыточном накоплении или качественном изменении. Известен факт стимуляции онкогенеза при ожирении, что всегда сопровождается избытком эстрогенов.

Появлению злокачественной опухоли могут способствовать такие эндогенные факторы, как наследственная предрасположенность к онкологическим заболеваниям, перенесенные заболевания и снижение иммунологического статуса. Установлено, что опухолевый рост сопровождается поражением Т- и В-лимфоцитов и снижением показателей общей иммунологической реактивности организма. Достаточно часто в клинической практике наблюдаются длительные воспалительные процессы, которые сопровождаются выраженными процессами пролиферации. Нередко опухоль развивается на фоне доброкачественного новообразования.

3.3. СОВРЕМЕННЫЕ ТЕОРИИ КАНЦЕРОГЕНЕЗА

Наиболее распространенными представлениями о причинах опухолевых заболеваний является так называемая полиэтиологическая теория, предполагающая возможность развития опухоли под влиянием различных перечисленных выше опухолеродных факторов.

Кроме полиэтиологической, самостоятельное значение имеет вирусная теория, так как есть представление, что вирусы играют роль в возникновении всех опухолей, а различные канцерогенные агенты имеют лишь содействующее значение. По мнению некоторых

вирусологов (Жданов В.М.), онкогенное действие могут оказывать вирусы-сапрофиты или вирусы, вызывающие инфекционные заболевания (вирусы герпеса, аденовирусы и пр.).

Согласно этой теории, в клетке имеются различные вирусы, которые находятся в состоянии биологического равновесия с клеткой и целым организмом. Патологические процессы не возникают до тех пор, пока это равновесие не нарушается. Клетка и вирус постоянно испытывают воздействие различных факторов внешней и внутренней среды (физические и химические), и при определенных условиях вирус приобретает способность проникать в геном клетки. Это приводит к целому ряду патологических изменений в клетке, чаще к ее гибели, но возможен и онкогенный эффект. Нарушается механизм апоптоза, жизненный цикл клетки не завершается в срок. Все это говорит о больших трудностях при поисках противовирусной профилактики опухолей.

Единственным конкретным направлением профилактики рака остается предупреждение воздействия на организм тех многочис- ленных физических и химических факторов внешней и внутренней среды, которые провоцируют онкогенное действие вирусов на клетку. На этом основаны главные направления современной профилактики злокачественных опухолей.

Относительно новой является теория тканевого механизма канцерогенеза. Она основана на нарушении тканевого гомеостаза в результате длительной хронической пролиферации, вызывающей нарушение дифференцировки клеток. Тканевая теория канцерогенеза является альтернативной к господствующей в настоящее время мутационной (клонально-селекционной) концепции рака, согласно которой опухолевые клетки - результат мутаций и последующей селекции и клонирования клеток, имеющих кардинальные отличия не только от клетки-предшественника, но и от стволовой клетки, входящей в состав данной ткани. Есть достаточно данных о том, что стволовые клетки и клетки-предшественники («коммитированные» клетки) обладают определенной «злокачественностью» даже в отсутствие канцерогенного воздействия на ткань.

Суммарно основные положения тканевой теории канцерогенеза выглядят следующим образом. Канцерогенное (повреждающее) воздействие на ткань вызывает, с одной стороны, гибель определенного количества клеток, а с другой - стимулирует компенсаторную хроническую пролиферацию. В ткани резко увеличивается кон-

центрация факторов роста и снижается концентрация кейлонов, контролирующих деление стволовых клеток. Количество стволовых и коммитированных клеток в ткани возрастает. Возникает так назы- ваемая «эмбрионализация» ткани, клетки теряют трансмембранные рецепторы и молекулы адгезии, а «злокачественность» стволовых и коммитированных клеток проявляется в полной мере в отсутствие тканевого контроля над митотическим циклом. Возникает злокачественная опухоль, развивается процесс метастазирования.

Тканевая теория канцерогенеза логично обосновывает происхождение опухолей на фоне некоторых предраковых состояний, но вряд ли она может быть в полной мере привлечена для объяснения вирусного канцерогенеза и опухолевых трансформаций клеток в результате достоверных мутаций ДНК под влиянием, например, радиационных факторов. В тканевой теории рака решающее значение придается изменению межклеточных и межтканевых соотношений, что не отрицается и в полиэтиологической теории, но в последней этим факторам не придается столь решающего значения. Как это чаще всего бывает, истина, очевидно, лежит посередине: мутационная и тканевая теории канцерогенеза дополняют одна другую и могут быть использованы для создания единой теории происхождения злокачественных опухолей.

Рост и развитие опухоли находятся в несомненной зависимости от состояния реактивности организма. Устойчивость к воздействию канцерогенов индивидуальна, в целом зависит от иммунитета и кор- релирует с общей сопротивляемостью организма. Доказана способность организма обезвреживать канцерогены до определенных пределов, чем и определяется различие в дозе и сроках их воздействия, вызывающих в итоге развитие опухоли. Это стало совершенно очевидным, когда в опухолевых клетках были открыты специфические опухолевые антигены, причем разные в различных опухолях. Клетки опухоли, содержащие чужеродные организму антигены, вызывают в нем образование гуморальных противоопухолевых антител, однако их роль в развитии защитного противоопухолевого иммунитета незначительна.

Гораздо большее значение имеет клеточный иммунитет, развивающийся по типу трансплантационного иммунитета. Морфологически этот процесс проявляется накоплением в строме опухоли и особенно в пограничной с опухолью ткани иммунокомпетентных клеток: Т- и В-лимфоцитов, плазматических клеток, макрофагов. Клинико-мор-

фологические наблюдения показывают, что в тех случаях, когда строма опухоли богата иммунокомпетентными клетками, опухоль развивается медленно. При отсутствии такой инфильтрации опухоли растут быстро, и рано наблюдается метастазирование. Кроме того, замечено, что на ранних стадиях развития опухоли, еще до появления метастазов, отмечаются признаки антигенной стимуляции в регионарных лимфатических узлах в виде гиперплазии лимфатических фолликулов с увеличением размеров их центров размножения. Установлено также, что лимфоциты крови больных с опухолевым процессом обладают непосредственным цитотоксическим действием по отношению к клеткам опухоли, разрушая их в культуре ткани.

Проблема возникновения рака до настоящего времени не имеет однозначного решения, как у ученых различных академических школ, так и простых обывателей. Вопросов о причинах и механизмах происхождения рака гораздо больше, чем научных ответов на них. Единственным общепризнанным научным фактом в генезе рака, где все точки зрения исследователей абсолютно сходятся – это канцерогены и их роль в происхождении рака. Канцерогенами могут быть самые различные факторы или воздействия окружающей среды (психогении, инфекции, вирусы, ионизирующая радиация, интоксикация в результате патогенетического химического воздействия, курения, алголизации, пищевого и ингаляционного отравления и т.д.) или эндогенные нарушения гомеостаза организма (стресс, гипоксия, наличие и накопление генетических мутаций, ведущих к нарушениям в системе репликации ДНК, дисметаболические и эндокринные расстройства, и т.д.), приводящие к генетическим изменениям ядра соматической клетки. В остальном точки зрения исследователей на происхождение рака и других злокачественных опухолей значительно расходятся. Мы не будем детально останавливаться на канцерогенах, так как эта тема очень неплохо изучена и информации по этому вопросу достаточно много и она имеет очень высокий уровень доказательности. Мы адресуем читателя к современному отечественному руководству для врачей « Канцерогненез», изданному в издательстве «Медицина» в 2004 году ведущими специалистами НИИ канцерогенеза ФГБУ РОНЦ им Н.Н.Блохина РАМН.

Мы хотим очень коротко, отдельными мазками, остановиться на последних современных концепциях канцерогенеза рака и уделить особое внимание новейшим научным точкам зрения на канцерогенез («Канцерогенез как форма видообразования» и «концепция раковых стволовых клеток ») и подробно изложить самые новые точки взгляды на происхождение рака, которые мы разделяем и поддерживаем. Мы полагаем, что именно они помогли нам обосновать свой, не совсем традиционный, информационный взгляд на возможную терапию (циторегуляторную терапию) рака и других злокачественных опухолей и сделать новую постановку задач для биотехнологов, биохимиков, клеточных биологов, математиков и конечно же онкологов в лечении опухолей (см. монографии Брюховецкий А.С. "Клеточные технологии в нейроонкологии: циторегуляторная терапия глиальных опухолей головного мозга».- М., ИГР.- 2011.- 736 с. и Брюховецкий А.С. «Клиническая онкопротеомика:персонифицированная противоопухолевая клеточная терапия.-М.,Полиграф-Плюс.- 2013.- 404 с.

Итак, на данный момент в современной онкологии выделяют несколько теорий канцерогенеза, но основной и общепринятой является мутационная теория, согласно которой в большинстве случаев рак (злокачественные новообразования) развиваются из одной опухолевой клетки. Согласно этой теории рак в организме человека возникает вследствие накопления мутаций в специфических участках клеточной ДНК, которые приводят к образованию дефектных белков. Основоположник теории – немецкий биолог Теодор Бовери (Teodor Boveri) профессор Вюрцбургского университета. Ещё в 1914 году он высказал предположение о том, что нарушения в хромосомах могут привести к возникновению рака. В дальнейшем эти нарушения были квалифицированны им как мутации.

С 60-х годов прошлого столетия в онкологии и фундаментальных науках, изучающих биологию рака, была сформулирована концепция мутагенеза как основной причины развития опухолей. Основная идея канцерогенеза рака и опухолей в этой научной теории отводилась мутации одного или нескольких генов, что по мнению исследователей, и приводило к нарушениям кариотипа, неуправляемой пролифе-рации, автономности и бессмертности опухолевой ткани. Было показано, что в соматической клетке существует система протоонкогенов и генов-супрессоров, которые формирует сложный механизм контроля темпов клеточного деления, роста и дифференциации. Нарушения этого механизма возможны как под влиянием факторов внешней среды, так и в связи с геномной нестабильностью. Протоонкогены это группа нормальных генов клетки, оказывающая стимулирующее влияние на процессы клеточного деления, посредством специфических белков - продуктов их экспрессии. Превращение протоонкогена в онкоген (ген, определяющий опухолевые свойства клеток) является одним из механизмов возникновения опухолевых клеток. Это может произойти в результате мутации генетического кода протоонкогена с изменением структуры специфического белка продукта экспрессии гена, либо же повышением уровня экспрессии протоонкогена при мутации его регулирующей последовательности (точечная мутация) или при переносе гена в активно транскрибируемую область хромосомы (хромосомные аберрации). На данный момент изучена канцерогенная активность протоонкогенов группы ras (HRAS, KRAS2). При различных онкологических заболеваниях регистрируется значительное повышение активности этих генов (рак поджелудочной железы, рак мочевого пузыря и т. д.). Также раскрыт патогенез лимфомы Беркитта, при которой активация протоонкогена MYC происходит в случае его переноса в область хромосом, где содержатся активно транскрибируемые коды иммуноглобулинов.

Гены-супрессоры представлены группой генов, чья функция противоположна функции протоонкогенов. Гены-супрессоры оказывают тормозящее влияние на процессы клеточного деления и выхода из процесса дифференцировки. Доказано, что в ряде случаев инактивация генов-супрессоров с исчезновением их антагонистического влияния по отношению к протоонкогенам ведет к развитию некоторых онкологических заболеваний. Так, потеря участка хромосомы, содержащего гены-супрессоры, ведет к развитию таких заболеваний, как ретинобластома, опухоль Вильмса и другие неоплазии.

К сожалению, теория мутагенеза опухолей пока не дала ответ на ряд очень важных теоретических вопросов на причины развития опухолей, не смогла объяснить феномены индивидуальной анеуплодии кариотипа при раке и конечно же не позволила разработать эффективные средства для терапии рака и других злокачественных опухолей. Мы не будем останавливаться на этой хорошо известной теоретической платформе механизмов развития рака, так как она очень подробно изложена в основных современных руководствах по онкологии, специализированной литературе о биологии рака и в Викепедии. Пытливый читатель найдет описание этой теории в целом каскаде научных исследований за последние 50 лет. В поддержку этой теории выступали Герман Мюллер, Альфред Кнудсон, Роберт Уэйнберг, Берт Фогельштейн, Эрик Фэрон, которые в разное время на протяжение 1914 – 2010 гг. находили подтверждения, доказательства того факта, что рак является следствием генетических мутаций.

Другая теория канцерогенеза - теория случайных мутаций. Автор теории случайных мутаций учёный из Вашингтонского университета Лоренс Леб (Lawrence A. Loeb), который утверждал, что в любой клетке за время её жизни случайная мутация возникает в среднем всего в одном гене. По предположению Лоренса Леба иногда под действием канцерогенов, оксидантов, или же в результате нарушения системы репликации и репарации ДНК частота мутаций резко возрастает. Вывод исследователя – рак возникает вследствие огромного числа мутаций - от 10 000 до 100 000 на клетку. Но Лоренс Леб признаёт, что подтвердить или опровергнуть это предположение очень трудно. Таким образом, по теории Lawrence A. Loeb канцерогенез – как следствие возникновения случайных мутаций, обеспечивающих клетке преимущества при делении. Хромосомные перестройки в рамках этой теории рассматриваются лишь как случайный побочный продукт канцерогенеза.

Не менее общепризнанной теорией происхождения опухоли является теория ранней хромосомной нестабильности. Основоположники этой теории - Кристоф Лингаур и Берт Фогельштейн. В 1997 г. они обнаружили, что в злокачественной опухоли прямой кишки очень много клеток с изменённым числом хромосом и выдвинули идею, что ранняя хромосомная нестабильность приводит к появлению мутаций в онкогенах и генах-онкосупрессорах. Основная идея теории - нестабильность генома. Этот генетический фактор вместе с давлением естественного отбора может привести к появлению доброкачественной опухоли, которая, по мнению авторов, иногда трансформируется в злокачественную опухоль, дающую метастазы.

Существует альтернативная точка зрения на происхождение рака, которая определяется как «теория анеуплоидии». Автор этой теории Питер Дюсберг (Piter Duesberg) учёный Калифорнийского университета из Беркли в 2003 г. создал теорию, согласно которой рак является следствием исключительно анеуплоидии, а мутации в специфических генах не играют абсолютно никакой роли в канцерогенезе. Анеуплоидия - изменения, вследствие которых клетки содержат число хромосом, некратное основному набору хромосом. В последнее время под анеуплоидией понимают также укорочение и удлинение хромосом, перемещение их крупных участков (транслокации). Большинство анеуплоидных клеток сразу же погибают, но у немногих выживших доза тысяч генов оказывается не такой, как у нормальных клеток. Слаженная команда ферментов, обеспечивающих синтез ДНК и её целостность, распадается, в двойной спирали появляются разрывы, ещё больше дестабилизирующие геном. Чем выше степень анеуплоидии, тем нестабильнее клетка и тем больше вероятность того, что появится клетка, способная расти где угодно. Гипотеза изначальной анеуплоидии в этой теории полагает, что зарождение и рост опухоли в большей степени связаны с ошибками в распределении хромосом, чем с возникновением в них мутаций. Данная теория неоднократно подвергалась критике потому, что не объясняла причины и механизмы формирования анеуплоидий.

Исследователи из Клиники Мейо (США) с помощью известных и новых методик воспроизведения человеческого рака в организме мышей смогли доказать, что рак, несомненно, связан с анеуплоидией, а также выявили причины и механизм этой связи. Обнаружено, что клетки не способны подавить опухоль при наличии неполного митоза. «Это все равно, что потерять антивирусное программное обеспечение на компьютере, ? поясняет представитель клиники Боб Неллис (Bob Nellis). ? такая клетка как бы сама говорит раку: приди и возьми меня». Тем не менее, далеко не всегда подобная хромосомная аберрация приводит к раку. Это зависит от индивидуальной генетической истории, а также от типа рака. Ученые установили, что чаще всего анеуплоидия вызывает рак толстой кишки и лимфому. Прежде никто точно не знал, то ли анеуплоидия приводит к раку, то ли вызывается им. Поэтому долгое время теория анеуплоидий в происхождении рака была одной из целого ряда конвенциональных точек зрения. Однако в 2011 году P. Duesberg с сотрудниками сумел очень серьезно объективизировать ряд научных факторов долгое время изучая кариотипы различных типов рака. Более подробно мы остановимся на новой концепции в происхождении рака в следующем разделе этой главы.

Также существует еще одна теория возникновения рака из эмбриональных клеток. В разные годы разные учёные выдвигали гипотезы насчёт развития рака из эмбриональных клеток. В 1875 году J.Cohnheim высказал гипотезу о том, что раковые опухоли развиваются из эмбриональных клеток, оказавшихся ненужными в процессе эмбрионального развития. В 1911 году V.Rippert предположил, что измененная окружающая среда позволяет эмбриональным клеткам ускользать от контроля со стороны организма над их размножением. В 1921 году W.Rotter высказал предположение о том, что примитивные зародышевые клетки «поселяются» в других органах в процессе развития организма.

Еще одна точка зрения на происхождение рака сформулирована в теории тканевого онкогенеза. Одним из авторов теории тканевого онкогенеза можно по праву назвать Ю.М. Васильева. Причиной появления раковых клеток по этой теории является нарушение тканевой системы контроля пролиферации клоногенных клеток, обладающих активизированными онкогенами. Основным фактом, который подтверждает механизм, основанный на нарушении тканевого гомеостаза, является способность опухолевых клеток нормализоваться при дифференцировке. Лабораторные исследования на мышах показали, что даже клетки с хромосомными нарушениями при дифференцировке нормализуются.

В своих работах Ю.М.Васильев исследовал обратимость этой трансформации на молекулярно-генетическом уровне. Делая заключение, Ю.М.Васильев (1986) пишет: «Таким образом, между нормальным и трансформированным фенотипом клетки возможны обратимые переходы, вызываемые внешними факторами. Достижения последних лет привели к появлению принципиально новых взглядов на механизм автономии опухолевых клеток. Теперь известно, что такая независимость возникает не как следствие необратимой утраты клеткой способности реагировать на воздействие внешней среды, но как результат чрезмерной стимуляции клетки эндогенными онкобелками, имитирующими один из нормальных типов клеточной реакции, а именно реакции мембраны на молекулы - лиганды, не связанной с субстратом».

При повышенном режиме пролиферации нарушение структуры тканевого гомеостаза определяет сдвиг в сторону эмбрионализации, что меняет соотношение между стимуляторами и ингибиторами митоза, в результате возникает «сверхстимуляция». Таким образом, в тканевой модели связываются канцерогенный профиль, режим пролиферации, степень омоложения, искажение структуры и функции гомеостаза, а также неконтролируемый рост клоногенных клеток. В конечном итоге это может привести к злокачественным новообразованиям – раковым клеткам.

Результаты исследования опубликованы в журнале «Cancer Cell», а в другом издании? Journal of Cell Biology ? сотрудники Национального онкологического института (США) показали, что пространственная организация генов может быть ключом к диагностике злокачественных образований. Они обнаружили, что в клетках тканей, пораженных раком молочной железы, некоторые гены меняют свое положение по сравнению со здоровыми клетками. Выяснение позиции всего лишь одного гена? HES5 ? позволило ученым со стопроцентной точностью диагностировать рак.

Теория четырёхстадийного канцерогенеза также является одной из существующих теорий происхождения рака описана в Викепедии (Россия) и Галицким В. А. (2003) в работе «Канцерогенез и механизмы внутриклеточной передачи сигналов» . Согласно этой теории, материальным субстратом опухолевой трансформации клеток являются различного типа повреждения генетического аппарата клетки (соматические мутации, хромосомные аберрации, рекомбинации), вызывающие превращение протоонкогенов в онкогены или резко повышающие уровень их экспрессии. Гиперэкспрессия клеточных онкогенов, вызывающая опухолевую трансформацию, может иметь место также и в случае стойкого деметилирования их ДНК при отсутствии каких бы то ни было повреждений самих онкогенов. Следствием данных изменений является возникновение на каком-либо уровне внутриклеточных сигнальных каскадов несанкционированного пролиферативного сигнала, вызывающего бесконтрольное деление клеток. Повреждение генетического материала клетки происходит под воздействием внешних и внутренних канцерогенных факторов, рассмотренных выше. Первичное воздействие канцерогенного фактора на клетку носит название «инициации» и заключается в возникновении потенциально трансформирующего изменения клеточных онкогенов, а также несанкционированном выключении генов-супрессоров или генов, вызывающих апоптоз и активизацию генов, препятствующих апоптозу. Внутриклеточные сигнальные каскады устроены таким образом, что нарушение лишь одного из их звеньев вызовет апоптоз клетки, а не её бесконтрольное деление, поэтому для успешного канцерогенеза необходимы изменения многих звеньев, максимально имитирующие влияние цитокинов и устраняющие возможность гибели клетки. Это первая стадия канцерогенеза.

Однако для осуществления опухолевой трансформации клетки - «промоции» - необходимо повторное воздействие на клетку или канцерогенного фактора (того же, что вызвал инициацию, или другого), или фактора, не являющегося канцерогеном, но способного вызвать активизацию изменённых онкогенов - промотора. Как правило, промоторы вызывают пролиферацию клеток посредством активизации пролиферативных сигнальных каскадов, прежде всего протеинкиназы С. Промоция - вторая стадия канцерогенеза. Образование опухолей вследствие воздействия онкогенных ретровирусов, привносящих в клетку активный онкоген, эквивалентно осуществлению первых двух стадий канцерогенеза - в этом случае инициация имела место в других клетках иного организма, где изменённый онкоген был захвачен в геном ретровируса.

Появление несанкционированных сигналов является хотя и необходимым, но не достаточным условием образования опухоли. Опухолевый рост становится возможным лишь после осуществления ещё одной, третьей, стадии канцерогенеза - уклонения трансформированных клеток от дальнейшей дифференцировки, которое обычно вызывается несанкционированной активностью генов некоторых клеточных микроРНК. Последние препятствуют функционированию белков, отвечающих за протекание специализации клеток; известно, что не менее 50 % опухолей ассоциированы с теми или иными повреждениями в участках генома, которые содержат гены микроРНК. Прекращение дифференцировки возможно также из-за отсутствия цитокинов, необходимых для перехода созревающих клеток на следующий этап специализации (в этом случае присутствие цитокина может вызвать нормализацию и продолжение дифференцировки раковых клеток - процесс, обратный канцерогенезу). Созревание трансформированных клеток приостанавливается, и они - в результате непрерывной пролиферации и подавления апоптоза - накапливаются, формируя опухоль - клон клеток, обладающих рядом особенностей, не свойственных нормальным клеткам организма. Так, в частности, для опухолевых клеток характерен высокий уровень анеуплоидии и полиплоидии, что является результатом нестабильности генома. Также наблюдаются различные нарушения митоза. Клетки опухоли с наиболее распространённым набором хромосом образуют стволовую линию.

В ходе развития опухоли, в силу её генетической нестабильности, происходит частое изменение ее клеточного состава и смена стволовой линии. Такая стратегия роста имеет адаптативный характер, так как выживают только наиболее приспособленные клетки. Мембраны опухолевых клеток не способны реагировать на стимулы микроокружения (межклеточная среда, кровь, лимфа), что приводит к нарушению морфологических характеристик ткани (клеточный и тканевой атипизм). Сформировавшийся опухолевый клон (стволовая линия) синтезирует собственные цитокины и идёт по пути наращивания темпов деления, предотвращения истощения теломер, уклонения от иммунного надзора организма и обеспечения интенсивного кровоснабжения. Это четвёртая, заключительная стадия канцерогенеза - опухолевая прогрессия. Её биологический смысл заключается в окончательном преодолении препятствий на пути опухолевой экспансии. Опухолевая прогрессия носит скачкообразный характер и зависит от появления новой стволовой линии опухолевых клеток. Прорастая в кровеносные и лимфатические сосуды опухолевые клетки разносятся по всему организму и, оседая в капиллярах различных органов, формируют вторичные (метастатические) очаги опухолевого роста.