Метод лечения витилиго найден! Можно ли вылечить витилиго? Самые эффективные методы

Человека больного витилиго можно увидеть издалека: его кожа покрыта белыми пятнами напрочь лишенными пигментации, что еще больше заметно при загаре. Такое заболевание может развиться в любом возрасте и очень быстро прогрессировать, формируя все новые очаги без меланина. Современная медицина добилась значительных успехов в лечении болезни, но, тем не менее, этот недуг так и остается неизлечимым. А потому поговорим о том в чём в наше время состоит терапия витилиго и его лечение, аптечная и народная медицина что предлагают делать.

Согласно данным статистики с каждым годом все больше и больше людей поражаются этим заболеванием. Кроме того наблюдается пугающая тенденция к его возникновению уже в подростковом и даже детском возрасте.

Причины не ясны

Еще не до конца понятен механизм развития этого недуга и причины, которые его вызывают. Известно, что запустить развитие витилиго могут стрессы, дисбактериоз, инфекции, интоксикации и отравления разными ядами, облучение рентгеновскими лучами, травмы кожи, аллергические заболевания и экзема, длительный контакт кожи с химическими реагентами, ожоги различной природы, болезни щитовидной железы.
Заболевание диагностируют после обычного осмотра и подсветки кожи с помощью люминесцентной лампы. Такая процедура помогает обнаружить очаги поражения еще до их визуального проявления.

Лечение

К современным методам терапии относят:

Облучение ультрафиолетом или инфракрасным излучением, использование лазеро- и фототерапии.

Прием кортекостероидов: гидрокортизона, преднизолона, дипроспана, бетаметазона.

Лечение антималярийное – делагил.

Средства для повышения иммунитета – полиоксидоний, левамизол, .

Препараты для оптимизации функциональной деятельности органов пищеварительного тракта, лекарства против дисбактериоза.

Средства, позволяющие улучшить работу печени: Карсил, Эссенциале, Силибинин, Фосфоглив.

Ферментативные препараты для улучшения пищеварения: Панкреатин, Мезим, Фестал.

Терапия разными витаминами – В1, В6, А, Е, С, и микроэлементами – сульфатами меди и цинка, оксидом цинка.

Хирургическая коррекция пятен с помощью пересадки участков кожи, трансплантации меланоцитов и медицинской татуировки.

Чаще всего лечение витилиго подразумевает комплексный подход, при котором несколько методов воздействия используются параллельно, являясь дополнением друг к другу.

Важная роль отводится препаратам, повышающим кожную чувствительность к воздействию солнечного света. Для этого используют Ламадин, Пувален, Бероксан, Метоксален, Псоберан, Меладинин, Псорален, Аммифурин. Параллельно проводится ультрафиолетовое облучение пораженных участков кожи.

Но на сегодняшний день дерматологи отдают предпочтение лазерному воздействию, так как лазер может более точно дозироваться, помимо того появляется возможность ускорить терапию. Также такая процедура имеет меньшее количество противопоказаний к использованию.

На белые участки кожи проводят процедуру с медью. Для того чтобы активизировать работу надпочечников рекомендуется использовать инъекции кортикотропина.

Если консервативные методы воздействия не дают никаких результатов, а площадь поражения значительная, проводят пересадку кожных лоскутов взятых от донора.

При таком заболевании как витилиго больным нельзя подолгу находиться на открытом солнце. Также следует постоянно использовать специальные кремы, защищающие от ультрафиолетового излучения. Необходимо носить легкую одежду свободного покроя, которая надежно закрывает кожу от попадания прямых солнечных лучей.

В некоторых очень редких случаях (до 5%) происходит самоизлечение, и пятна пропадают. Но куда чаще заболевание продолжается в течение многих лет и постоянно прогрессирует.

После проведенного интенсивного лечения происходит репигментация пятен, начинающаяся с краев. Также пигментация может появляться как мелкие точки от волосяных фолликул. Практически в 20% случаев заболевание считается неизлечимым.

Раздавите листья пастернака и отожмите сок. Используйте его для смазывания белых пятен до двух раз на день. Также рекомендуется добавлять это растение в разные блюда.
- Разведите столовую ложку яблочного уксуса стаканом воды и добавьте чайную ложку натурального жидкого меда. Перемешайте и принимайте три раза на день. Лучшее время для приема – за полчаса до еды.
- Смешайте равные части черного молотого перца, и муки из сои и нута. В эту смесь добавьте куриный жир так, чтобы получилась мазь. Каждый день смазывайте ею пораженные участки.
- Натирайте белые пятна свежим ломтиком дыни.
- Измельчите корень камнеломкого бедренца до состояния кашицы и нанесите на пораженные участки. Через полчаса-час смойте чистой теплой водой без применения моющих средств.
- Приготовьте настой из семян петрушки, залив на ночь в термосе столовую ложку сырья стаканом кипящей воды. После процедите и смешайте со свежеотжатым соком одного лимона. Эту смесь каждый день наносите на очаги заболевания.
- Измельчите зеленые листья грецкого ореха, засыпьте их в стеклянную емкость до половины и залейте доверху 40%водкой. Отставьте в темное место на три недели для настаивания. После этого процедите и отожмите сырье. Применять для смазывания по два раза в сутки.

К лечению витилиго следует подходить серьезно, применяя целый комплекс средств как официальной, так и народной медицины.

Витилиго (песь) – нарушение пигментации кожи, которое связано с исчезновением пигмента в отдельных участках кожи. В этой статье мы расскажем о причинах и лечении витилиго.

Причины появления

Болезнь с одинаковой частотой возникает у мужчин и женщин любого возраста. Причины заболевания и механизм развития его до конца не изучены, но точно известно, что витилиго не передается от больных людей здоровым.

Выделяют ряд факторов, которые играют определенную роль в появлении витилиго:
• нарушения эндокринного баланса в организме (нарушение функций щитовидной, половых желез, надпочечников, гипофиза);
• психологическая травма, стрессы;
• перенесенные инфекционные заболевания, глистная инвазия организма;
• нарушение витаминного баланса, обмена некоторых микроэлементов (железа, меди);
• наследственная предрасположенность (встречаются семейные случая заболевания).

Симптомы витилиго

Заболевание обычно имеет хроническое течение. Болезнь начинается зачастую без видимых причин с появления на коже небольших пятен различной формы розового или молочно-белого цвета с четкими границами. Эти пятна постепенно увеличиваются в размерах, склонны к слиянию друг с другом.

Очаги поражения могут быть как одиночными, так и множественными, и располагаются на любых участках кожного покрова, но чаще всего на открытых местах (лицо, шея, верхние и нижние конечности).

Отличительной особенностью витилиго является отсутствие шелушения и атрофии на пораженных участках кожи. Витилиго никогда не развивается на подошвах, ладонях и слизистых оболочках.

Чаще всего очаги располагаются симметрично, но иногда встречаются односторонние поражения. В области пятен волосы изменяют цвет, бледнеют, нарушается потоотделение и чувствительность кожи к раздражителям. Нередко витилиго сопровождается солнечным дерматитом. Больным рекомендуется ограничить пребывание на солнце, поскольку на загоревшей коже участки пигментации выделяются еще больше.

Наиболее тяжелой степенью развития витилиго является универсальное поражение кожи, при котором она вся становится депигментированной. При прогрессировании заболевания депигментированные участки появляются в местах, где на кожу оказывается давление, трение или имело место нарушение целостности кожного покрова.

Больные витилиго не отмечают никаких субъективных ощущений. Беспокойство вызывает только косметический дефект, особенно при локализации пятен на открытых участках тела. Возможно бесследное самопроизвольное исчезновение отдельных пятен.

Диагностика и лечение витилиго

Диагностика заболевания обычно не вызывает затруднений, поскольку витилиго имеет очень специфическую симптоматику.

На сегодняшний день специфических лекарственных средств для лечения витилиго не разработано. Однако следует помнить, что это заболевание часто является следствием каких-либо нарушений в организме, и лечение состояний, ставших причиной появления витилиго, может полностью избавить больного от его проявлений.

Метод фотохимиотерапии (ФХТ) или ПУВА-терапия

Существуют препараты, повышающие чувствительность кожи к ультрафиолету (бероксан, аммифурин, мелагенин, псорален), которые выпускаются в виде таблеток для приема внутрь, мазей и спиртовых растворов для втирания в очаги депигментации. Для получения эффекта применение этих препаратов сочетается с облучением кожи ультрафиолетовым светом. Доказано, что наибольшей эффективностью обладает длинноволновое УФ-облучение (например с УФБ 311 нм), что позволяет получить значительный эффект у пациентов с витилиго.

Лечение включает в себя много курсов, проводимых с короткими перерывами, для достижения максимального эффекта.

ПУВА-терапия имеет ряд противопоказаний: беременность, повышенная чувствительность к облучению, заболевания сердечно-сосудистой, пищеварительной, мочевыделительной, кроветворной систем, а также возраст до 5 и старше 60 лет.

Сочетание приема фотосенсибилизирующих препаратов с воздействием на пораженную кожу лучами гелий-неонового лазера также помогает в лечении витилиго. Лазерная терапия обладает рядом преимуществ перед методом фотохимиотерапии. Высокая эффективность, сокращение сроков лечения, отсутствие побочных эффектов, меньшее число противопоказаний делают этот метод наиболее предпочтительным при лечении данного заболевания.

Эффективность лечения обычно повышается при включении в терапию препаратов, содержащих медь и аскорбиновую кислоту. У большинства больных положительные результаты лечения достигаются при назначении курсового приема кортикостероидных гормонов. Также в комплексную терапию витилиго рекомендуется включать иммуномодуляторы (иммунал, настойка эхинацеи).

За рубежом все большую популярность приобретает хирургический метод лечения витилиго, в ходе которого осуществляется пересадка донорских участков кожи, которые предварительно подготавливаются ПУВА-методом.

Витилиго – что это за болезнь, какие у нее симптомы? Это дерматологическое прогрессирующее заболевание, признаком которого являются белые пятна на теле. Обесцвечивается не только кожа, но и волосы. Очаги возникают на локтях, коленях, шее, кистях, предплечьях – в большинстве случаев на открытых частях тела.

Постепенно пятна увеличиваются, депигментированные участки сливаются в обширные области, эстетика внешнего вида страдает.

Заболевание может развиваться в любом возрасте, но чаще всего оно встречается у молодых – до 20 лет 70% случаев.

Причины нарушения пигментации до сих пор не установлены, теорий по возникновению заболевания множество, но ни одна из них не подтвердилась на 100%.

На фоне витилиго может появиться солнечный дерматит, при тяжелом течении заболевания депигментированной становится вся поверхность тела, возникают сильный зуд и шелушение. Лечится ли витилиго у взрослых и можно ли остановить процесс обесцвечивания кожного покрова?

Причины осветления кожи

За цвет человеческой кожи отвечают особые клетки дермы, содержащие пигмент – меланоциты. В них находятся гранулы с меланином – чем они крупнее, тем темнее кожный покров. Меланин бывает трех видов: черный, коричневой, желтый. Разрушение меланина вызывает ахромию – обесцвечивание.

Причинами разрушения пигмента могут являться:

• стрессовые факторы – разовый стресс или эмоциональная нестабильность;
• патология внутренних органов и систем – нарушение функции эндокринной системы, мочевыделительной, надпочечников, печени, метаболизма;
• аллергические реакции;
• интоксикации различного характера, в том числе и связанные с профессиональной деятельностью;
• физические травмы – например, синдром Кёбнера;
• дисфункция половой системы;
• наследственная предрасположенность;
• глистная инвазия;
• последствия тяжелых инфекционных заболеваний;
• сифилис;
• климатические факторы.

В настоящее время предпочтение в теории развития витилиго отдают аутоиммунным нарушениям и исключают внутриутробные поражения и генетические нарушения.

Симптомы витилиго

Симптомы витилиго не возникают внезапно. На коже сначала появляются маленькие круглые светлые пятнышки, на которые и внимания не обращают. Диаметр первых «вестников» болезни около 0,2 см в диаметре. Цвет их варьируется от белого до слоновой кости, они гладкие, без чешуек, не шелушатся, не возвышаются над окружающими тканями нормальной окраски. По краю часто можно видеть ореол из более окрашенной области – там пигментация усиливается. На слизистых оболочках, стопах и ладонях депигментация не развивается.

В дальнейшем пятна увеличиваются, очаги сливаются между собой, теперь можно отметить их неправильные очертания. При развитии заболевания поражение захватывает всю кожу – однако это встречается в редких случаях.

Как уже упоминалось, депигментация чаще появляется на открытых частях тела, но так же могут поражаться половые органы, брови, волосистая часть головы. Пятна на гениталиях можно принять за признаки половых инфекций.

Больного расстраивает собственный внешний вид – поскольку депигментированные и обычные участки кожного покрова чередуются, тело становится пестрым, что вызывает косметический дефект. Ухудшение здоровья со стороны органических систем ахромия не вызывает.

Однако в зоне очагов функция потовых желез нарушается, они перестают продуцировать секрет, в жаркий день появляется незначительное проявление дискомфорта.

Если ахромия развивается на фоне порфириновой болезни, склеродермии или вируса Сатте, то ее первыми симптомами могут быть красные пятна, а уже затем кожа обесцвечивается.

Избавиться от витилиго очень сложно. Поскольку причины его появления не выявлены, то и лечение затруднено. Проводятся симптоматические терапевтические мероприятия, оценивается их эффективность. Степень тяжести может нарастать в течение многих лет, состояние усугубляется при появлении аллергических реакций – обесцвеченные участки эпителия перед ними особо беззащитны.

В некоторых случаях загадочная болезнь проходит без лечения, так же неожиданно, как и появилась.

Витилиго – диагностика

Поставить диагноз для опытного специалиста труда не составляет. Основанием являются внешние признаки – пятна лишенные пигмента, с неповрежденной гладкой поверхностью – без чешуек и эрозийных повреждений, с усилением меланина по краям.

Однако заболевание необходимо дифференцировать:

Чтобы окончательно убедиться в неинфекционном происхождении ахромии, проводят лабораторные исследования – с места поражения берут мазок-соскоб.

Для подтверждения диагноза применяются следующие методы:

• анализы крови на исключение дисфункции эндокринной системы, сахарного диабета, на антинуклеарные антитела;
• осмотр в свете люминесцентной лампы;
• анализ на реакцию Вассермана.

Могут потребоваться результаты биопсии.

Для оценки состояния неровной системы и внутренних желез рекомендуются консультации невролога, терапевта и эндокринолога. Это в дальнейшем поможет определиться с препаратами, необходимыми для лечения основного заболевания – желательно исключить риск возникновения побочных эффектов.

Как вылечить витилиго

Конкретной схемы для лечения витилиго пока не разработано. Рекомендуется начинать терапевтические мероприятия с устранения психологического стресса пациента – для женщин болезнь может являться причиной серьезных эмоциональных страданий.

Врач может назначать следующие лекарственные средства:

• кортикостероиды перорального и местного применения: «Преднизолон», «Гидрокортизон», «Элиден», «Протопик»;
• псоралены – особые препараты, стимулирующие увеличение чувствительности к ультрафиолетовому излучению;
• «Кортикотропин» в инъекциях – для восстановления функции надпочечников;
• витаминные комплексы – с витаминами А, С, Е, группы В, микроэлементами – сульфатами цинка и меди, оксидом меди;
• ферментные препараты для нормализации метаболических процессов;
• иммунные препараты – «Левамизол», «Неовир», «Полиоксидоний» .

Некоторые врачи практикуют лечение ахромии с помощью противомалярийных и гепапротекторных средств, в терапевтическую схему добавляют «Делагил», «Карсил», «Силибинин», «Эссенциале».

Если пятна не исчезают, применяется оперативное вмешательство.

Способы хирургического лечения:

• пересадка отдельных участков кожного покрова – может использоваться при небольших очагах поражения;
• трансплантация меланоцитов – для проведения операции подобного типа нужна клиника со специальным оборудованием;
• медицинская татуировка – это лечение скорее косметическое – в пораженный участок кожного покрова мелкими уколами вводится краситель.

Избавиться от косметического дефекта можно с помощью лазера – эта операция считается одной из самых щадящих. Для лечения обесцвечивания зоны роста волос используют электрофорез с медью.

Медицинские средства не всегда помогают, и отчаявшиеся пациенты обращаются к народной медицине.

Витилиго – лечение в домашних условиях

Народная медицина для того чтобы избавиться от портящих внешний вид белых пятен предлагает следующее лечение.

• заварить горную арнику как чай, пить по ¼ стакана перед каждым приемом пищи;
• настой из зверобоя – по столовой ложке после еды.

Курс лечения настоями – 3 недели, затем 1 неделю перерыв. Можно заметить улучшение через 8 лечебных курсов.

Ни домашние, ни медицинские методы не дают гарантии в излечении витилиго, болезнь протекает в хронической форме, рецидив может начаться в любой момент.

Условия, при которых улучшается общее состояние – в полной мере профилактикой заболевания данные рекомендации назвать нельзя.

• нормализовать рацион, включив в него землянику, инжир, фасоль, гречку, сельдерей, абрикосы, хурму, морепродукты;
• носить одежду из натуральных тканей;
• избегать обтягивающих фасонов.

Способ – в домашних условиях избавиться от косметического дефекта с помощью косметических средств подходит не всем: на месте очагов поражения снижен местный иммунитет и при нанесении косметических средств может развиться аллергическая реакция.

В мире, к сожалению, еще много малоизученных болезней. Но медицина не стоит на месте, и для такого заболевания, как витилиго, ученые нашли метод, позволяющий успешно с ним бороться. Каковы факторы развития витилиго и, что это за новый метод рассказала Юлия Витальевна Ланько – врач – дерматолог.

О сути и причинах

– Витилиго – малоизученное заболевание, очень плохо поддававшееся лечению до недавнего времени. Однако попытки разобраться в нем не прекращались. До сих пор больше гипотез, чем доказанных фактов. И, тем не менее, основываясь на собственном клиническом опыте и наблюдениях, согласна с теми учеными, кто считает, что в развитии витилиго ключевая роль принадлежит инфекционному фактору. Анализируя данные о заболеваемости витилиго за несколько лет, я заметила, что существует некая цикличность, что косвенно может подтверждать инфекционную природу заболевания.

Какая именно инфекция приводит к возникновению витилиго – вопрос до сих пор спорный. Мои наблюдения показали, что у всех пациентов, обратившихся ко мне по поводу витилиго, был обнаружен цитомегаловирус. Обратившись к мировым источникам медицинской литературы, обнаружила, что далеко не новатор в своей идее. Оказалось, что в 80-х гг. ХХ века европейские ученые пытались доказать причастность цитомегаловируса к этому заболеванию. К сожалению, ввиду ограниченных возможностей лабораторной диагностики в то время не удалось набрать достаточного количества достоверных данных, и этот вопрос повис в воздухе. В пользу моего предположения говорит и тот факт, что я лично наблюдала грудных детей с внутриутробной цитомегаловирусной инфекцией, проявившейся клинически в виде цитомегаловирусного гепатита и витилиго.

Какая именно инфекция приводит к возникновению витилиго – вопрос до сих пор спорный. Мои наблюдения показали, что у всех пациентов, обратившихся ко мне по поводу витилиго, был обнаружен цитомегаловирус.

Последний год – прорыв в лечении такого сложного процесса! В мире появилась эффективная методика, гарантирующая восстановление пигмента, как утверждают авторы, безвозвратно, то есть полностью и навсегда.

Патогенез

Безусловно, главенствующая роль в развитии этого недуга принадлежит иммунной системе. Самые свежие научные изыскания выявили, что это иммунное воспаление, когда определенные иммунные клетки вызывают в очагах поражения такие повреждения, которые приводят к разрушению меланина – того самого пигмента, который придает окраску коже. Так образуются белые пятна – участки «заболевшей» кожи без меланина.

О лечении

Витилиго пытались лечить всегда. А насколько успешно – вопрос. Раньше только примерно у трети пациентов, обратившихся за медицинской помощью, удавалось достичь хоть каких-то результатов. Да и то только при свежем процессе. Вопрос ставился не «как восстановить пигмент в очагах», а «как удержать процесс хотя бы без дальнейшего распространения». Какие только средства не применяли: наружные препараты, комплексы витаминов и минералов, физиотерапевтические методики с различным облучением очагов. Лечили и с помощью солнца (даже отправляли на Кубу), и без солнца, охраняя незащищенную пигментом кожу от солнечного излучения фотопротекторами. Но последний год – прорыв в лечении такого сложного процесса! В мире появилась эффективная методика, гарантирующая восстановление пигмента, как утверждают авторы, безвозвратно, то есть полностью и навсегда. Знаю, что с успехом данный метод применяется в Польше, во Франции. В идеале положительные результаты лечения у пациентов, получающих курсовую терапию по данному методу в одной из клиник Санкт-Петербурга. К сожалению, оборудование для лечения очень дорогостоящее, что пока не позволяет сделать общедоступным новый метод в каждой медицинской клинике. Но радует, что новый эффективный метод лечения витилиго уже есть! Значит, появится и у нас.

О важности своевременного обращения

Не стоит заниматься самолечением! Обязательно применение солнцезащитного средства для наружного использования с высоким фактором защиты (SPF 50+), особенно на очаги витилиго, но также и на все кожные покровы. Пятна витилиго, лишенные пигмента меланина, защищающего от инсоляции, подвержены солнечному ожогу, что очень вредно и может быть опасно.

Своевременно обращайтесь к врачу-дерматологу! Помните, что чем дальше зашел процесс, тем сложнее вернуться к нормальному состоянию кожи. Вовремя выявленная патология и правильно назначенное лечение «фоновых» заболеваний позволяют обратить патологический процесс вспять, заставить витилиго отступить и вернуть коже былую красоту и здоровье.

Здоровья вам и благополучия!

Автореферат диссертации по медицине на тему

На правах рукописи

БАБЕШКО ОКСАНА АЛЕКСАНДРОВНА

ПАТОГЕНЕТИЧЕСКОЕ ОБОСНОВАНИЕ КОМПЛЕКСНОЙ ДИФФЕРЕНЦИРОВАННОЙ ТЕРАПИИ ВИТИЛИГО

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Лосква -2013

Работа выполнена в ГБОУ ВПО Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова Министерства здравоохранения России

Научный руководитель:

Доктор медицинских наук, профессор

Ломоносов Константин Михайлович

Официальные оппоненты:

Матушевская Елена Владиславовна - доктор медицинских наук, профессор, профессор кафедры дерматовенерологии и косметологии ФГБОУ ДПО «Институт повышения квалификации» ФМБА России.

Уджуху Владислав Юсуфович - доктор медицинских наук, профессор, профессор кафедры дерматовенерологии Педиатрического факультета ГБОУ ВПО РНИМУ имени Н.И. Пирогова Минздрава России.

Ведущая организация: ФГБОУ ВПО Российский университет Дружбы Народов (РУДН).

на заседании диссертационного совета Д.208.040.10 ГБОУ ВПО Первого МГМУ им. И.М. Сеченова (119991, Москва, ул. Трубецкая д.8 стр.2)

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГБОУ ВПО Первого МГМУ им. И.М. Сеченова (117998, Москва, Нахимовский пр-т, 49)

диссертационного совета

доктор медицинских наук, доцент

Светлана Николаевна Чебышева

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ.

Актуальность исследования.

Витилиго - приобретённое хронически протекающее заболевание кожи из группы дисхромий, характеризующееся появлением на коже депигментированных пятен белого цвета, склонных к периферическому росту, слиянию вследствие отсутствия либо снижения содержания меланина в коже. По данным Всемирной организации здравоохранения число больных витилиго в мире составляет от 0,2 до 8% от численности всего населения, в среднем около 30 млн. человек (Lotti T. et al., 2008). Витилиго встречается у 2% населения Японии, у 1% населения США, 0,34% населения Великобритании (Hafez et al., 1983). В последние годы отмечается увеличение числа больных, как среди взрослого, так и детского населения.

Актуальность проблемы витилиго на сегодняшний день связана со значительным влиянием его на психосоциальный статус пациента, что приводит к серьезным психоэмоциональным нарушениям в виде выраженной психологической дезадаптации и акцентуации характерологических особенностей личности (Kent G., Al"Abadie M., 1996). Так, дерматологический индекс качества жизни (ДИКЖ) при витилиго составляет 4,95, что значительно меньше ДИКЖ при распространенном вульгарном псориазе, угревой болезни, атопическом дерматите (Ongenea К. et al., 2005).

Существует множество теорий направленных на то, чтобы объяснить механизм развития витилиго и каждая из них имеет свои убедительные научные аргументы как за, так и против. Наиболее популярные и обоснованные теории: нейрогенная (нейроэндокринная), аутоиммунная (иммунная), аутодеструкции (саморазрушения), теория биохимических нарушений (оксидативный стресс), генетическая (Даниелян Э.Е. и соавт., 2007; РгегюБО 1, е1 а!., 1990; ЬаЬе^е в. е1 а1., 2005). Предполагается также, что в развитии витилиго могут играть важную роль различные вирусы (1уегеоп М.У., 2000). В последние годы в научном мире активно обсуждается роль иммунных нарушений и оксидативного стресса в развитии витилиго (Дворянкова Е.В. и соавт., 2008; Прошутинская Д.В., 2009; 8сЬа11геи1ег К.и. е1 а1., 2008). Однако, многочисленные работы как у нас в стране, так и за рубежом, не охватывают всего спектра изменений происходящих в иммунной и антиоксидантной системах больного витилиго. Следовательно, требуются новые исследования, отражающие еще не изученные аспекты иммунных, свободнорадикальных и других процессов происходящих в организме человека страдающего витилиго.

Следствием отсутствия четких представлений об этиологии и патогенезе витилиго является и отсутствие в настоящее время эффективных методов терапии данного заболевания. Несмотря на то, что число методов терапии витилиго растет практически с каждым годом, все они являются паллиативными, а их эффективность оставляет желать лучшего. Учитывая многообразие клинической картины заболевания, его стадийность, маловероятно создание единого универсального средства лечения всех форм и стадий витилиго. Требуется разработка дифференцированного подхода к лечению различных форм и стадий заболевания.

Цель исследования:

Оценить роль иммунных нарушений, вирусоносительства и окислительно-восстановительных процессов в патогенезе различных форм витилиго и разработать методы комплексной коррекции.

Научная новизна:

Проведен комплексный анализ изменений иммунологического статуса у больных витилиго в зависимости от формы и течения заболевания. Выявлены основные показатели цитокинов (ИЛ-6 и ФНО) и интерферонового статуса (ИФН-альфа и ИФН-гамма) которые достоверно коррелируют с характером течения витилиго и могут являться лабораторными маркерами степени выраженности патологического процесса, а также служить лабораторным контролем эффективности проводимой терапии.

Изучена роль цитомегаловируса, вируса простого герпеса I и II типа, вируса ветряной оспы, Эпштейн-Барра вируса, вируса краснухи, аденовируса, вируса герпеса человека 6 и 8 типа в этиопатогенезе витилиго. Предложена новая вирусная гипотеза витилиго.

Изучено состояние антиоксидантной системы пациентов с витилиго на основании определения системного маркера окислительного стресса 8-оксо-2-дезоксигуанозина.

Разработана комплексная постадийная схема лечения витилиго на основании изучения функционального состояния провоспалительных цитокинов, интерферонового статуса и свободнорадикальных процессов.

Практическая значимость:

На основании анализа клинических, биохимических и иммунологических методов исследования разработаны и научно доказаны критерии и схемы рациональной дифференцированной терапии витилиго с применением отечественных иммуномодулятора неовира и антиоксиданта мексидола, а так же местных средств 1% крема пимекролимус и крема вилом.

2. Основными звеньями в патогенезе витилиго являются изменения со стороны иммунной системы (повышение уровня ИЛ-6, ИЛ-8 и ФНО, понижение продукции лейкоцитами ИФН-альфа и ИФН-гамма) и окислительно-восстановительных процессов в организме (снижение средних значений отношения 8-охо-<Ю/сЮ), степень выраженности которых четко коррелирует с клинической формой и главное, течением патологического процесса.

3. Анализируя результаты собственных исследований (статистически достоверное (р < 0,05) высокое содержание антител класса в к цитомегаловирусу (Ап^-СМУ-^О), вирусу краснухи (АпН-ПиЬеПа-^О), вирусу простого герпеса 1 и 2 типов (АпН-НБУ-^О), герпес вирусу человека 6 типа (АпН-ННУб-^О) у пациентов с прогрессированием заболевания по сравнению со здоровыми донорами и группой пациентов с витилиго в целом) предложена собственная гипотеза патогенеза витилиго, основанная на возможной схожести течения заболевания с вирогенией.

4. Разработанная нами патогенетически обоснованная комплексная постадийная программа лечения витилиго, включающая применение системного иммуномодулятора неовира и местного пимекролимуса, системного антиоксиданта мексидола и местного вилома приводит к стабилизации течения и восстановлению пигментации у больных витилиго.

Апробация работы.

Апробация диссертационной работы состоялась на научно-практической конференции кафедры кожных и венерических болезней имени В.А. Рахманова лечебного факультета ГБОУ ВПО Первый МГМУ имени И.М. Сеченова 18 июня 2013 года.

Автором лично осуществлено углубленное клинико-анамнестическое обследование больных витилиго, выполнен весь объем инструментальных исследований, организовано ведение пациентов по индивидуально разработанному плану, сформирована база данных. Автором определены

цели, задачи и методы исследования, осуществлен непосредственный набор материала. Интерпретированы данные лабораторных исследований, проведена статистическая обработка и анализ полученных результатов, сформулированы выводы и даны практические рекомендации.

Внедрение результатов исследования.

Результаты работы используются в научно-практической деятельности кафедры и клиники кожных и венерических болезней им. В.А. Рахманова лечебного факультета ГБОУ ВПО Первый МГМУ им. И. М. Сеченова.

Публикации.

Структура н объем диссертации.

Диссертация изложена на 136 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, результатов, выводов, практических рекомендаций и указателя литературы. Работа включает 8 таблиц, 15 рисунков. Указатель литературы содержит 191 источник, из них 41 отечественный и 150 иностранных работ.

Материалы и методы исследования.

Проведение исследования разрешено Этическим комитетом.

Основу настоящего исследования составили данные динамического наблюдения за 94 пациентами с различными формами витилиго в возрасте от 18 до 67 лет: 61 - женщина и 33 - мужчины, находившихся на амбулаторном лечении в клинике кожных и венерических болезней им. В.А. Рахманова Первого МГМУ им. И.М.Сеченова. Для сравнения лабораторных исследований была обследована группа из 40 здоровых доноров.

При клиническом анализе полученного материала мы учитывали данные анамнеза жизни и заболевания, оценку общего и локального статуса и ряд клинических исследований для уточнения соматического статуса.

Данные анамнеза включали сведения о возрасте пациента при обращении, длительности заболевания, возможном провоцирующем факторе, характере течения болезни. Наличие сопутствующих заболеваний, методов терапии полученных ранее и их эффективности, случаев заболевания в семье.

У каждого пациента определяли течение заболевания на момент обращения (стабильное или прогрессирующее), клиническую форму заболевания (по локализационной классификации витилиго Э.МозЬег е1 а1, 1979). Клинический осмотр включал общий осмотр кожи больного, осмотр с использованием люминесцентной лампы, измерение площади

депигментированных очагов с использованием линейки. Площади каждого очага поражения суммировались и оценивались в процентах относительно площади поверхности тела согласно массо-ростовой таблицы.

Выраженность клинических проявлений. в очагах витилиго оценивали у всех больных до и в процессе лечения по основному клиническому признаку - площади депигментации. Оценку проводили по следующим критериям: 100% репигментации как полный положительный эффект (ПЭ), 51-99% как выраженный ПЭ, 25-50% как умеренный и менее 25% как отсутствие эффекта (слабая реакция).

Для выявления сопутствующей патологии и противопоказаний к лечению больные были консультированы иммунологом, терапевтом, эндокринологом, гинекологом и другими специалистами (по показаниям).

Методы исследования включали:

РКлиническое обследование: осмотр: сбор анамнеза; определение площади очагов поражения;

2) Осмотр больных с использованием люминисцентной лампы.

3) Лабораторно-инструментальные исследования:

Клинический анализ крови;

Исследование цитокинового статуса (ИЛ-1, ИЛ-6, ИЛ - 8, ФИО) в

сыворотке крови методом ИФА;

Исследование системы интерферона (сывороточный ИФН, спонтанная продукция ИФН, индуцированный синтез альфа- и гамма - ИФН); Для оценки индуцированного синтеза интерферонов in vitro в качестве индуктора синтеза альфа-интерферона применяется вирус болезни Ньюкасла, в качестве индуктора синтеза гамма-интерферона -фитогемагглютинин.

Вирусологические исследования (Anti-CMV-IgG , Anti-Rubella-IgG, Anti-VZV-IgG, Anti-HSV-IgG, Anti-EBV-IgG-VCA, Anti-Adenovirus-IgG, Anti-HHV6-IgG, Anti-HHV-8-IgG) качественным и колличественным ИФА;

Исследование антиоксидантной системы организма (определение 8-oxo-dG/dG) в гидролизате ДНК, выделенной из венозной крови больных.

Статистический анализ проводили с применением пакета прикладных программ Statistica 5.5 (StatSoft, США). Описание распределений признаков в выборках представлено в виде средних значений. При сравнении двух выборок друг с другом использовали непараметрический тест Вилкоксона. Различия между двумя выборками, значения которых представлены только единицами и нулями анализировали

непараметрическим тестом хи-квадрат. При сравнении более двух выборок между собой использовали дисперсионный анализ. Для проведения корреляционного анализа пользовались непараметрическим коэффициентом Спирмена. Различия считали статистически значимыми при р<0,05, в случае, если 0,1>р>0,05 говорили о тенденции к различию.

Характеристика больных.

Под нашим наблюдением находилось 94 пациента с различными формами витилиго: 61 - женщина и 33 - мужчины в возрасте от 18 до 67 лет, находившихся на амбулаторном лечении в клинике кожных и венерических болезней им. В.А. Рахманова Первого МГМУ им. И.М.Сеченова.

Из клинических форм заболевания (по локализационной классификации витилиго О.МовЬеге! а1, 1979) (рисунок 1) вульгарная форма: наблюдалась у 67 (71,2%) пациентов. Акрофациальная: у 10 (10,6%). Фокальная: у 10 (10,6%). Сегментарная: у 7 (7,6%) пациентов.

Рисунок 1. Клинические формы заболевания.

По течению патологического процесса больные было разделены на три группы (рисунок 2). Стабильное (стационарное) витилиго у 30 (31,9%) обследованных нами пациентов. Прогрессирующее витилиго у - 61 (65%) пациента. Нестабильный тип витилиго отмечался у 3 (3,1%) пациентов.

Рисунок 2. Варианты течения витилиго.

Средний возраст пациентов составил 29,3 ± 11,4 лет, у мужчин 34,5 + 8,6 года и у женщин 25,4 + 13,1 лет. Таким образом, все пациенты находились в активном трудоспособном возрасте с превалированием женщин.

Что касается давности заболевания, пациенты распределяются следующим образом: до 1 года - 4 (4,2%), от 1 года до 5 лет - 16 (17%), от 510 лет - 46 (48,9%) и с длительностью заболевания более 10 лет - 28 (29,9%) пациентов.

Сопутствующие соматические заболевания наблюдались у 47 (50%) пациентов. Наиболее часто встречающейся сопутствующей патологией у наших пациентов являлись заболевания органов пищеварения (17 пациентов) и щитовидной железы (15 пациентов) (Таблица 1). При этом у одного и того же больного могло быть выявлено несколько заболеваний.

Наименование органов и систем Наименование нозологии Количество пациентов / (% в обследованной популяции больных в целом п= 94)

Болезни эндокринной системы Аутоиммунный тиреоидит 10(10,6%)

Диффузный токсический зоб 4 (4,2%)

Тиреоидит Хашимото 1 (1%)

Болезни органов пищеварения Хронический гастрит 6 (6,4%)

Хронический гастродуоденит 1 (1%)

Язвенная болезнь желудка 2 (2,1%)

Язвенная болезнь

двенадцатиперстной кишки 1 (1%)

Дискинезия же л чевы водящих

путей 3 (3,2%)

Хронический холицестит 3 (3,2%)

Гепатит В 1 (1%)

Болезни системы крови Железодефицитная анемия 7 (7,4%)

Болезни органов дыхания Хронический бронхит 2 (2,1%)

Болезни ЛОР-органов Хронический гайморит 1 (1%)

Хронический фарингит 2(2,1%)

Болезни моче выделитель ной системы Хронический пиелонефрит 1 (1%)

Гинекологические заболевания Хронический аднексит 2(2,1%)

Заболевания кожи Угревая болезнь 4 (4,2%)

Атонический дерматит 3 (3,2%)

Псориаз 2(2,1%)

Таблица 1. Сопутствующие соматические заболевания у больных витилиго.

Ранее обращались к врачам или лечились самостоятельно 23 (24,4%) больных. Лечение включало как различные биологически активные добавки и растительные препараты, так и применение ПУВА-терапии, УФВ-терапии и др. Наличие положительного эффекта в виде частичной репигментации отмечали 4 (4,2%) пациента получавших различные «световые» процедуры, но за недостатком времени или отсутствием дальнейшего эффекта они эти процедуры прекратили.

Методы лечения.

Основной целью терапии витилиго является прекращение прогрессирования заболевания и восстановление пигментации кожного покрова.

Существует множество различных методов терапии витилиго. Хочется обратить внимание, что все методики строго индивидуальны, имеют определенные показания и противопоказания.

В своем исследовании мы изучили эффективность применения иммуномодулирующей и антиоксидантной терапии.

Исходя из анализа литературы и результатов собственных исследований, патогенетических механизмов витилиго мы разделили терапию больных витилиго на два этапа.

Целью первого этапа является стабилизация течения витилиго, т.е. прекращение прогрессирования процесса - распространения (увеличения) в размерах старых очагов депигментации и появления новых очагов. В качестве основного препарата для решения этой задачи мы использовали отечественный иммуномодулятор Неовир. Неовир - (натрия 10-метилен-карбоксилат-9-акридон) относится к группе синтетических иммуномодуляторов - индукторов интерферона. Значительно повышает эффективность гуморального ответа, устраняя дисбаланс в клеточном иммунитете и системе интерферона в целом.

Лечение неовиром было проведено 61 пациенту с прогрессирущим витилиго. У 54 пациентов была вульгарная форма, у 4 - акрофациальная, у 2 - фокальная и у 1 - сегментарная форма.

Неовир назначали в виде монотерапии курсом, составляющим 10 внутримышечных инъекций по 2 мл 12,5% раствора с 2 мл 0,5% раствора новокаина с интервалом 48 часов.

Второй этап нашего лечения заключался в назначении активной антиоксидантной терапии. В качестве основного препарата мы назначали отечественный синтетический антиоксидант мексидол. Мексидол - (2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина сукцинат). Является антиоксидантом, ингибитором свободных радикалов, мембранопротектором, уменьшает активность перикисного окисления липидов, повышает активность физиологической антиоксидантной системы в целом.

Лечение мексидолом было проведено 80 пациентам со стабильным витилиго. У 63 пациентов была вульгарная форма, у 9 - акрофациальная, у 6 - фокальная и у 2 - сегментарная форма.

Возраст пациентов при терапии мексидолом ограничений практически не имеет. Побочных явлений при применении препарата практически не отмечается, однако следует осторожно применять препарат у пациентов с диабетической ретинопатией. Возможно появление индивидуальных побочных реакций диспептического и диспепсического характера, аллергических реакций.

Мексидол назначали в виде внутримышечных иньекций по 2 мл 5% раствора (100 мг) один раз в сутки (в первую половину дня), курс 10 дней.

В качестве местной терапии все пациенты получали 1% крем пимекролимус 2 раза в день в течение 3-6 месяцев. Механизм действия пимекролимуса связан с селективным ингибированием продукции и высвобождения цитокинов и медиаторов из Т-лимфоцитов и тучных клеток. Он не влияет на рост кератиноцитов, фибробластов и эндотелиальных клеток. Обладает противовоспалительной активностью, селективной в отношении кожи, в сочетании с низкой способностью вызывать системные иммунные ответы.

При невозможности использования пациентами пимекролимуса на все очаги, особенно при распространенных формах из-за его дороговизны дополнительно назначали крем «Вилом», содержащий антиоксидант карнозин.

Препарат применяли на очаги депигментации чистой кожи тонким слоем 2 раза в день в течение 3-6 месяцев.

Кроме того, в весенне-летний период, особенно в солнечные дни, пациентам рекомендовали использовать фотозащитные средства.

РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ.

Результаты исследования провосиалительных цитокииов у пациентов с витилиго.

В результате проведенных иммунологических исследований (таблица 2) мы не выявили каких-либо достоверных значений в уровне ИЛ-1 бета у пациентов с витилиго по сравнению со здоровыми донорами, а так же выраженных отличий при различных формах и стадиях заболевания.

Также отмечается достоверное увеличение ИЛ-8 (67,8+18,3 пг/мл, против 36,4+11,2 пг/мл, р<0,05) во всей популяции в целом. Мы не выявили каких-либо достоверных различий в зависимости от формы или стадии заболевания, хотя можно говорить о недостоверном более высоком уровне ИЛ-8 у пациентов с генерализованной формой витилиго.

Интересные данные мы получили при анализе уровня ФНО. Так отмечалось его достоверное увеличение содержания в сыворотке по сравнению с аналогичным показателем в группе здоровых доноров (14,4+4,2 пг/мл, против 8,7+3,1 пг/мл, р<0,001). Причем отмечается четкая корреляция этого показателя с формой распространенности и прогрессированием заболевания (р<0,001). Считаем, что данный показатель может являться лабораторным маркером степени прогрессирования («тяжести») витилиго. Полученные нами результаты и данные других исследований делают возможным использование антицитокиновой терапии в лечении витилиго.

Цитокин Доноры п = 20 Витилиго п = 70 Генерализ. форма п = 53 Локализ. форма п= 17 Прогрес. стадия п = 41 Стацион. стадия п = 29

ИЛ-1 бета (пг/мл) 3,2 ±1,7 3,4 ±1,5 3,4 ±1,6 3,3 ± 1,7 3,1 + 1,8 3,2 ±1,6

ИЛ-6 (пг/мл) 1,9 + 0,8 3,5 ± 1,4* 3,8 ± 1,5** 2,7 ±1,1 3,9+1,1** 2,3 ± 0,9

ИЛ-8 (пг/мл) 36,4 ±11,2 67,8 ± 18,3* 73,9 ±17,5 66,4 ± 17,6 63,8 ± 15,9 63,5 ± 14,3

ФНО (пг/мл) 8,7 ±3,1 14,4 ±4,2** 15,8 ±4,7** 14,5 + 5,8** 17,6 ±4,9** 13,7 + 4,1 *

* р <0,05, **р <0,001

Таблица 2. Значения ировоспалительных цитокинов у пациентов с различной формой и стадией витилиго.

Оценка системы интерферона у больных витилиго.

Как показали проведенные исследования (таблица 3), в целом по группе пациентов с витилиго титры сывороточного и спонтанного интерферона были в пределах показателей здоровых доноров. Однако, было выявлено значительное снижение у больных витилиго индуцированной продукции лейкоцитами интерферонов альфа- и гамма-. Наиболее выраженные статистически достоверное снижение (р < 0,001) наблюдалось по продукции лейкоцитами ИФН-альфа в процессе индукции их вирусом болезни Ньюкасла (223,4 + 56,7 Ед/мл, против 417,5 + 63,9 Ед/мл у здоровых доноров).

Показатели в Ед/мл Пациенты с витилиго (п = 70) Здоровые доноры (п = 40)

Сывороточный ИФН 4,4 ± 0,8 5,1+0,8

Спонтанный ИФН 1,2 ±0,3 1,4 + 0,3

ИФН-альфа индуцированный 223,4 + 56,7 ** 417,5 + 63,9

ИФН-гамма индуцированный 58,4 + 21,8 * 93,6 + 27,7

*- р < 0,05 и **- р < 0,001 по отношению к здоровым донорам Таблица 3. Интерфероновый статус у больных витилиго.

При анализе выявленных изменений у пациентов с витилиго по форме распространенности и прогрессирования процесса, мы не выявили каких-либо достоверных отличий по продукции лейкоцитами ИФН-альфа при индукции их вирусом болезни Ньюкасла в зависимости от клинической формы заболевания (рисунок 3).

Пациенты с Пациенты с Пациенты с Здоровые доноры

витилиго в целом генерализованным локализованным (п=40)

(п=70) витилиго(п=53) витилиго(п=17)

Рисунок 3. Уровень продукции ИФН-альфа у пациентов с различной клинической формой витилиго (Ед/мл).

Так, уровень ИФН-альфа у пациентов с генерализованной (211,7 + 52,3 Ед/мл) и локализованной (241,8 + 49,9 Ед/мл) формами витилиго достоверно не отличался как между собой, так и от всей группы пациентов в целом (223,4 + 56,7 Ед/мл). Однако отмечается четкое статистически достоверное (р < 0,001) снижение данного показателя при прогрессировании витилиго

(рисунок 4), по сравнению с аналогичными пациентами со стабильным витилиго. Так, уровень индуцированной продукции лейкоцитами ИФН-альфа у пациентов с прогрессирующей стадией заболевания был статистически достоверно ниже, чем у пациентов со стабильным витилиго (137,4 + 20,3 Ед/мл против 286,8 + 62,7 Ед/мл, р < 0,001).

зоо 200 100 о

Пациенты с витилиго в целом (п=70)

Пациенты с прогрессирующим витилиго(п=41)

Пациенты со стабильным витилиго(п=29)

Здоровые доноры (п=40)

Рисунок 4. Уровень продукции ИФН-альфа у пациентов с различной стадией течения витилиго (Ед/мл).

Аналогичная ситуация, но в меньшей степени выраженности, выявляется при анализе динамики ИФН-гамма. Так, не выявлено каких-либо достоверных отличий по продукции лейкоцитами ИФН-гамма на введение ФГА в зависимости от клинической формы заболевания (рисунок 5). Уровень ИФН-гамма у пациентов с генерализованной (54,3 + 19,3 Ед/мл) и локализованной (67,7 + 20,8 Ед/мл) формами витилиго достоверно не отличался как между собой, так и от всей группы пациентов в целом (58,4 + 21,8 Ед/мл).

Пациенты с витилиго Пациенты с Пациенты с Здоровые доноры

в целом (п=70) генерализованным локализованным (п=40)

витилиго (п=53) витилиго (п=17}

Рисунок 5. Уровень продукции ИФН-гамма у пациентов с различной клинической формой витилиго (Ед/мл).

Однако, как и в случае с ИФН-альфа, отмечается четкое статистически достоверное (р < 0,05) снижение ИФН-гамма (хотя и менее выраженное, чем у ИФН-альфа) при прогрессировании витилиго (рисунок 6), по сравнению с аналогичными пациентами со стабильным витилиго. Так, уровень индуцированной продукции лейкоцитами ИФН-гамма у пациентов с прогрессирующей стадией заболевания был статистически достоверно ниже, чем у пациентов со стабильным витилиго (38,3 + 14,5 Ед/мл против 64,5 + 22,7 Ед/мл, р < 0,05).

Пациенты с витилиго Пациенты с Пациенты со Здоровые доноры

в целом (п=70) прогрессирующим стабильным (г,=40}

витилиго(п=41) витилиго(п=29)

Рисунок 6. Уровень продукции ИФН-гамма у пациентов с различной стадией течения витилиго (Ед/мл).

Таким образом, выявленные нами изменения в системе интерферонов, характеризующиеся подавлением индуцируемой продукции гамма-интерферонов (р < 0,05) и особенно альфа-интерферонов (р < 0,001) наиболее выраженные у пациентов с прогрессирующим витилиго, свидетельствуют о дефекте системы интерферонов (врожденной или приобретенной) и являются показанием для интерферонстимулирующей терапии.

Анализ вирусологических показателей у больных витилиго.

В результате проведённых исследований мы не выявили каких-либо значительных статистических различий по уровню содержания антител класса ^О к выше перечисленным вирусам между пациентами с витилиго в целом и здоровыми донорами (таблица 4).

Антитела к вирусам Пациенты с витилиго (п=70) Здоровые доноры (п=40) Референсные Значения

anti-CMVIgG Ед/мл 89,25 114 < 6,0

anti - Rubella IgG Ед/мл 20,23 9,80 < 5,0

анти-VZV IgG мЕд/мл 823,26 1024 <150

anti - HSV IgG инд. поз. 25,05 30,70 < 0,9

anti-EBV IgG-VCA (капс.бел.) Ед/мл 159,45 134,73 <20

anti-Adenovirus IgG инд.поз. 2,96 2,77 < 0,8

anti-HHV-6 IgG инд. поз. Положит, у 23 (33%) Положит. У 8 (20%) Отрицат.

anti-HHV-8 IgG инд. поз. Положит, у 5 (7%) Положит. У 2 (5%) Отрицат.

Таблица 4. Средние значения содержания антител класса различных вирусов у пациентов с витилиго.

Однако при анализе пациентов с витилиго по стадиям течения процесса, выявлено статистически достоверное (р < 0,05) высокое содержание антител класса 1ц С к цитомегаловирусу (Апи-СМУ-^С), вирусу краснухи (АпИ-КиЬеНа-^О), вирусу простого герпеса I и 2 типов (АпЦ-НБУ-^С), герпес вирусу человека 6 типа (АпН-ПНУб-^О) у пациентов с прогрессированием заболевания, по сравнению со здоровыми донорами и группой пациентов с витилиго в целом (рисунок 7).

160 140 120 100 80 60 40 20 о

Ш Витилиго (Прогрес. стадия)

Я Витилиго (обследованные в целом)

Ш Здоровые доноры

Рисунок 7. Уровни содержания Ап^-СМУ-^С, Лп^-Ни1)е11а-1«С, Апй-Н8У-^С и Лпи-ПНУ6-18(; в сыворотке крови пациентов с витилиго.

Обращает на себя внимание и тот факт, что количество лиц имевших контакт с различными вирусами и имеющие высокий титр антител к ним, больше в группе здоровых доноров, чем у пациентов с витилиго (таблица 5). Учитывая, что в процессе своей жизни все эти пациенты и доноры находились в более или менее равных жизненных условиях (климатические зоны, бытовые условия, наличие сопутствующей патологии и т. д.) можно предположить о более слабом иммунном ответе у пациентов с витилиго, по сравнению со здоровыми донорами.

Анализируя имеющиеся научные данные мы, предложили свою гипотезу патогенеза витилиго, основанную на возможной схожести течения заболевания с вирогенией.

Вирогения или интегративный тип взаимодействия вируса с клеткой характеризуется встраиванием (интеграцией) вирусной ДНК в виде провируса в хромосому клетки и их дальнейшей совместной репликацией.

Появление и рост пятен витилиго может иметь аналогию вирогении, так как сам характер появления и роста пятен витилиго внешне очень напоминает формирование негативных колоний вирусов в культуре клеток. Возможно, имеется вирус, который и провоцирует появление и рост очагов депигментации. Также как и витилиго, провирус индуцируется различными, часто непохожими индукторами, в числе которых могут быть ультрафиолет, некоторые мутагены, антибиотики и т. п.

Вирусы Пациенты с витилиго (п=70) Здоровые доноры (п=40)

anti-CMV IgG Ед/мл 29 (72,5%) 37 (92,5%)

anti-Rubella IgG Ед/мл 24 (60%) 36 (90%)

анти-VZV IgG мЕд/мл 40(100%) 40 (100%)

anti-HSV IgG инд. поз. 37 (92,5%) 40 (100%)

anti-EBV IgG-VCA (капе.бел.) Ед/мл 36 (90%) 28 (70%)

anti-Adenovirus IgG 36 (90%) 40 (100%)

anti-HHV-6 IgG 13 (32,5%) 10 (25%)

anti-HHV-8 IgG 3 (7,5%) 4 (10%)

Таблица 5. Количество пациентов с положительным значением содержания антител класса к различным вирусам.

Таким образом, нельзя исключить участие вирусов в патогенезе витилиго и их роль в прогрессировании заболевания. На основании полученных нами данных и данных литературы возможно применение в лечении витилиго иммуномодулирующих препаратов с прицелом на вирусный иммунитет.

Оценка антиоксидантной системы организма пациентов с витилиго.

Анализ полученных результатов и их сравнение с результатами полученными у группы здоровых доноров показал, что средние значения отношения 8-охо-сЮ/сЮ в гидролизате ДНК у больных с вульгарной формой витилиго достоверно повышены: 179,49+93,14 пмоль/мкмоль (р<0,001), в то время как в контрольной группе: 70,91+30,48 пмоль/мкмоль (р<0,001) (рисунок 8). Причем наиболее выражено это повышение у пациентов с прогрессирующей стадией заболевания.

Таким образом, полученные нами результаты свидетельствуют о превышении уровня 8-охо-сЮ в ДНК пациентов, страдающих витилиго, что лишний раз подтверждает роль окислительного стресса в патогенезе витилиго и как следствие необходимость включения в комплексное лечение данного заболевания препаратов с антиоксидантной активностью.

1 - группа пациентов

2 - группа доноров.

Рисунок 8. Значения отношения 8-охо-(1С/сЮ (пмоль/мкмоль) в крови пациентов с вульгарным витилиго (и=41) и здоровых доноров (п=20).

Обсуждение полученных результатов.

Для оценки иммунокоррегирующего воздействия неовира нами было проведено контрольное иммунологическое обследование пациентов через 1 месяц после окончания лечения. При этом мы оценивали динамику таких показателей, как фактор некроза опухоли (ФНО), интерлейкин-6 (ИЛ-6), уровень продукции интерферона-альфа (ИФ-альфа) и интерферона-гамма (ИФ-гамма), которые в результате проведенных нами исследований показали свою лабильность и могут служить иммунологическими критериями прогрессирования витилиго. Результаты проведенных иммунологических исследований свидетельствовали о положительных изменениях в значениях исследуемых иммунологических показателей (таблица 6).

Показатели До лечения После лечения Контроль

ИЛ-6 (пг/мл) 3,9+1,1 2,8 ±0,9 1,9 + 0,8

ФНО (пг/мл) 17,6 ±4,9 10,1 + 3,4** 8,7 + 3,1

ИФ-альфа индуцированный (Ед/мл) 137,4 + 20,3 394,6 ±33,8** 417,5 + 63,9

ИФ-гамма индуцированный (Ед/мл) 38,3 + 14,5 77,8 ± 19,8* 93,6 + 27,7

*- р < 0,05 и **-р < 0,001 по отношению до лечения.

Таблица 6. Содержание некоторых цитокинов и интерферонов до и после лечения неовиром у пациентов с прогрессирующим витилиго.

Под воздействием неовира отмечалась выраженная нормализация ФИО, уровень которого снизился до референсных значений (рисунок 9).

15 До лечения Ш После лечения Ш Здоровые доноры

Рисунок 9. Динамика ФНО в сыворотке крови больных с прогрессирующим витилиго в процессе лечения неовиром.

При изучении динамики основных показателей интерферонового статуса на фоне проведенного лечения у пациентов с витилиго статистически достоверно повысился до пределов референсных значений уровень индуцированной продукции лейкоцитами ИФ-альфа (137,4 + 20,3 Ед/мл против 394,6 + 33,8 Ед/мл, р < 0,001) (рисунок 10). Аналогичная ситуация, хотя и с меньшей степенью достоверности, отмечается и по продукции лейкоцитами ИФ-гамма в ответ на ведение ФГА (38,3 + 14,5 Ед/мл против 77,8 + 19,8 Ед/мл, р < 0,05).

а До лечения Ш После лечения Ш Здоровые доноры

О 100 200 300 400 500

Рисунок 10. Динамика показателей интерферонов у пациентов с прогрессирующим витилиго до и после лечения неовиром.

Таким образом, было выявлено, что применение неовира у пациентов с прогрессирующим витилиго приводит к стабилизации заболевания у большинства пациентов (82%) и оказывает модулирующее влияние на процессы синтеза и экспрессии цитокинов и интерферонов.

На фоне местного применения пимекролимуса отмечалась положительная динамика со стороны кожного процесса в виде отсутствия прогрессирования процесса, уменьшения по площади очагов поражения, частичного или полного (отдельные элементы) регресса высыпаний.

ФНО (пг/мл)

ИФН-альфа (Ед/мл)

Второй этап нашего лечения заключался в назначении активной антиоксидантной терапии. В качестве основного препарата мы назначали отечественный синтетический антиоксидант мексидол. На фоне применения мексидола у пациентов с витилиго отмечается выраженная тенденция к нормализации свободнорадикальных процессов в организме (рисунок 11).

Ш До лечения ■ После лечения Ш Здоровые доноры

Рисунок 11. Динамика показателей 8-охо-сЮ/<Ю (пмоль/мкмоль) в крови пациентов с вульгарным витилиго (п=41) до и после лечения мексидолом.

Динамический контроль эффективности лечения проводился один раз в 1-2 месяца в процессе терапии и через 1, 6 месяцев и 1 год после завершения курса терапии. Через 3 месяца после начала второго этапа терапии у 7 пациентов (у 3 с вульгарной формой, у 2 с сегментарной и у 2 с фокальной) отмечается 100% репигментация очагов витилиго (таблица 7). Клинические признаки восстановления пигментации на фоне проводимой терапии в виде диффузной, либо точечной репигментации, уменьшения площади депигментированных пятен наблюдались у 37 пациентов. Анализируя эффективность проведенной нами терапии в зависимости от клинической формы заболевания, обращает на себя внимание тот факт, что наиболее эффективно поддается лечению фокальная и особенно сегментарная формы витилиго. Наиболее проблематична терапия акрофациальной формы витилиго, особенно очагов локализованных на стопах и фалангах пальцев рук. Четкой зависимости эффективности терапии от длительности заболевания не наблюдалось. Однако, можно констатировать, что клиническое выздоровление (полный 100% положительный эффект) отмечалось только при длительности заболевания не более 5 лет. Так же было отмечено, что интенсивность процесса репигментации увеличивается в течение первых трех месяцев лечения, затем процесс лечения приостанавливается, а после окончания курса полностью останавливается.

8-охо-с16/с1е

.......................

Вся группа с Пациенты с Пациенты с Пациенты с Пациенты с

Критерии витилиго вульгарным акрофациальным фокальным сегментарным

эффективности (п = 80) витилиго витилиго витилиго витилиго

(п = 63) (п = 9) (п = 6) (п = 2)

Полный ПЭ (100%) 7 (9%) 3 (4,8%) -H- 2 (33,3%) 2 (100%)

Выраженный ПЭ (51-99%) 28 (35%) 24(38,1%) 2 (22,2% 2 (33,3%) -н-

Умеренный ПЭ (25-50%) 21 (26%) 17(27%) 3 (33,3%) 1 (16,6%) -н-

Слабый ПЭ (менее 25%) 8 (10%) 4 (6,3%) 3 (33,3%) 1 (16,6%) -н-

Отсутствие эффекта 16(20%) 15 (23,8%) 1 (11,1%) -н- -н-

Таблица 7. Результаты лечения больных витилиго.

1. Анализ клинико-анамнестических данных 91 пациента с витилиго показал, что все обратившиеся пациенты были в активном трудоспособном возрасте (средний возраст 29 лет) с преобладанием женщин, с длительностью заболевания менее 10 лет. У подавляющего числа пациентов (71,2%) преобладала вульгарная форма витилиго. Причиной возникновения заболевания 48% пациентов отметили психоэмоцианальный стресс. Ни один пациент, не связывал витилиго с течением имеющейся у него сопутствующей патологией. Так же у всех обследованных нами пациентов не было выявлено какой-либо выраженной сопутствующей патологии требующей немедленной терапии.

2. У больных витилиго имеются выраженные изменения провоспалительных цитокинов, заключающиеся в достоверном повышении уровня ИЛ-6 (3,5+1,4 пг/мл), ИЛ-8 (67,8+18,3 пг/мл) и ФНО (14,4+4,2 пг/мл). Причем отмечается четкая корреляция показателя ФНО с формой распространенности и прогрессированием заболевания (р<0,001). Данный показатель может являться лабораторным маркером степени прогрессирования («тяжести») витилиго и должен быть включен в обязательное обследование пациентов с витилиго.

При изучении системы интерферонов у пациентов с витилиго выявлено статистически достоверное снижение продукции лейкоцитами ИФН-гамма (58,4+21,8 Ед/мл) и особенно ИФН-альфа (223,4+56,7 Ед/мл), что свидетельствует о выраженной недостаточности системы интерферонов у пациентов с витилиго. Данные показатели не отличались в зависимости от клинической формы заболевания, но четко коррелировали с течением витилиго. Так уровень индуцированной продукции лейкоцитами ИФН-альфа и ИФН-гамма у пациентов с прогрессирующей стадией заболевания (137,4+20,3 Ед/мл и 38,3+14,5 Ед/мл) был статистически достоверно ниже, чем у пациентов со стабильным витилиго (286,8 + 62,7 Ед/мл, 64,5+22,7 Ед/мл).

3. Анализируя полученные нами данные (статистически достоверное (р < 0,05) высокое содержание антител класса в к цитомегаловирусу (АгШ-СМУ-^О), вирусу краснухи (АпН-КиЬеПа-^О), вирусу простого герпеса 1 и 2 типов (АпН-НБУ-^О), герпес вирусу человека 6 типа (Аги1-ННУ6-1§0) у пациентов с прогрессированием заболевания по сравнению со здоровыми донорами и группой пациентов с витилиго в целом) мы предложили свою гипотезу патогенеза витилиго, основанную на возможной схожести течения заболевания с вирогенией.

4. Результаты проведенных исследований свободно-радикального окисления у пациентов с вульгарным витилиго по биомаркеру окислительного стресса 8-оксо-2-дезоксигуанозин (8-охо-сЮ) показали достоверное повышение средних значений отношения 8-охо-сЮ/сЮ в гидролизате ДНК у пациента с вульгарной формой витилиго (179,49+93,14 пмоль/мкмоль), по сравнению с контрольной группой (70,91+30,48 пмоль/мкмоль), что свидетельствует о снижении антирадикальных факторов защиты у пациентов с витилиго. Причем наиболее выражено это повышение у пациентов с прогрессирующей стадией заболевания.

5. Разработанная нами патогенетически обоснованная комплексная постадийная программа лечения витилиго, включающая применение системного иммуномодулятора неовира и местного пимекролимуса, системного антиоксиданта мексидола и местного вилома привела к стабилизации заболевания у 82% пациентов с прогрессирующим витилиго, а в дальнейшем к полному (100%) или выраженному (51-99%) восстановлению репигментации у 43,8% пациентов.

1. Для определения «тяжести» витилиго, тактики лечебных мероприятий и прогноза их эффективности рекомендуется учитывать длительность заболевания, топическую локализацию очагов депигментации и сопутствующую патологию.

2. Для определения тактики лечения витилиго и степени выраженности прогрессирования заболевания всем пациентам рекомендуется исследование цитокинового профиля, в частности определение ИЛ-6, ИЛ-8 и ФНО, а также интерферонового статуса с определением ИФН-альфа и ИФН-гамма.

3. Лечение пациентов с витилиго рекомендуется проводить по следующей схеме: при прогрессирующем витилиго лечение начинают с внутримышечных иньекций неовира по 2 мл через каждые 48 часов, курс 10 инъекций, далее назначают мексидол по 2 мл внутримышечно ежедневно, курс 10 иньекций. Местно назначают 1% крем пимекролимус 2 раза в сутки в течение 3-6 месяцев, с возможным его сочетанием с кремом вилом 2 раза в сутки в течение 3-6 месяцев.

1. Ломоносов K.M., Есипов Д.С., Бабешко O.A., Татаренко А.Ю. Окислительный стресс в патогенезе витилиго.//

Российский журнал кожных и венерических болезней -2011. - №1. - С.68-

2. Ломоносов K.M., Миронов А.Ю., Кузнецов О.В., Бабешко O.A. Роль вирусов в патогенезе витилиго.//

Российский журнал кожных и венерических болезней. -2012.-№1. - С.40-43.

3. Бабешко O.A., Ломоносов K.M., Гилядова Н.И. Роль цитокинов в патогенезе витилиго.//

Российский журнал кожных и венерических болезней. -2012.-№3. - С.37-41.

Подписано в печать 11.11.2013.

Формат А5. Тираж 51 Экз. Заказ № 2039 Типография ООО "Ай-клуб" (Печатный салон МДМ) 119146, г. Москва, Комсомольский проспект, д.28 Тел. 8-495-782-88-39

Текст научной работы по медицине, диссертация 2013 года, Бабешко, Оксана Александровна

Министерство здравоохранения

Российской Федерации

Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования

Первый Московский государственный медицинский университет

имени И.М. Сеченова

04201365294 На правах рукописи

БАБЕШКО ОКСАНА АЛЕКСАНДРОВНА

ПАТОГЕНЕТИЧЕСКОЕ ОБОСНОВАНИЕ КОМПЛЕКСНОЙ ДИФФЕРЕНЦИРОВАННОЙ ТЕРАПИИ ВИТИЛИГО

14.01.10 - кожные и венерические болезни

Диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Научный руководитель:

доктор медицинских наук, профессор Ломоносов К.М.

МОСКВА-2013

ВВЕДЕНИЕ...........................................................................5

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Современные взгляды на этиологию и патогенез витилиго.........11

1.1.1. Иммунные аспекты патогенеза витилиго...............................17

1.1.2. Теория биохимических нарушений - роль оксидативного стресса в патогенезе витилиго.............................................23

1.1.3. Роль вирусов в патогенезе витилиго......................................29

1.2. Клинические особенности и классификация витилиго..................31

1.3. Современное состояние терапии витилиго.................................35

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

2.1. Группы обследованных.......................................................41

2.2. Морфологические исследования крови....................................42

2.3. Методы исследование цитокинового статуса..............................42

2.4. Методы исследования системы интерферонов...........................43

2.5. Вирусологические методы исследования..................................44

2.6. Методы исследования антиоксидантной системы организма

у пациентов с витилиго........................................................45

2.7. Методы лечения.................................................................47

2.8. Статистическая обработка результатов исследования..................51

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

3.1. Анализ пациентов с витилиго, включенных в исследование...........53

3.2. Результаты исследования провоспалительных цитокинов у пациентов с витилиго..........................................................58

3.3. Оценка системы интерферона у больных витилиго.....................62

3.4. Анализ вирусологических показателей у больных витилиго..........68

3.5. Оценка антиоксидантной системы организма

пациентов с витилиго..........................................................73

3.6. Дифференцированные подходы к фармакотерапии

больных витилиго...............................................................78

ГЛАВА 4. ОБСУЖДЕНИЕ ПОЛУЧЕННЫХ РЕЗУЛЬТАТОВ...............89

ВЫВОДЫ..............................................................................115

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ..........................................................118

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АФК - активные формы кислорода

ДОФА - дофамин

ИЛ-1 (1Ь-1) - интерлейкин 1

ИЛ-6 (1Ь-6) - интерлейкин 6

ИЛ-8 (1Ь-8) - интерлейкин 8

ИНФ-альфа (ЮТа) - интерферон альфа

ИФН-гамма (INFg) - интерферон гамма

КЛ - клетки Лангерганса

ПОЛ - перикисное окисление липидов

ПЭ - положительный эффект

ФГА - фитогемагглютинин

ФНО, ФНО-а (ТОТа) - фактор некроза опухоли

ЦИК - циркулирующие иммунные комплексы

УФ - ультрафиолет

СБ4+ - Т-хелперы

СБ8+ - Т-супрессоры

СЬА - антиген кожных лимфоцитов

НЬА - главный комплекс гистосовместимости

НБр70 - белок теплового шока 70

Иммуноглобулин О ЫК - натуральные киллеры N0 - оксид азота Treg - регуляторные Т-клетки Т11 - Т-хелперы

8-охо-сЮ - 8-оксо-2-дезоксигуанозин

ВВЕДЕНИЕ Актуальность работы.

Витилиго - приобретённое хронически протекающее заболевание кожи из группы дисхромий, характеризующееся появлением на коже депигментированных пятен белого цвета, склонных к периферическому росту, слиянию вследствие отсутствия либо снижения содержания меланина в коже. По данным Всемирной организации здравоохранения число больных витилиго в мире составляет от 0,2 до 8% от численности всего населения, в среднем около 30 млн. человек (Lotti Т. et al., 2008). Витилиго встречается у 2% населения Японии, у 1% населения США, 0,34% населения Великобритании и у 0,24% населения России (Hafez et al., 1983). В последние годы отмечается увеличение числа больных, как среди взрослого, так и детского населения.

Актуальность проблемы витилиго на сегодняшний день связана со значительным влиянием его на психосоциальный статус пациента, что приводит к серьезным психоэмоциональным нарушениям в виде выраженной психологической дезадаптации и акцентуации характерологических особенностей личности (Kent G., Al"Abadie М., 1996). Так, дерматологический индекс качества жизни (ДИКЖ) при витилиго составляет 4,95, что значительно меньше ДИКЖ при распространенном вульгарном псориазе, угревой болезни, атопическом дерматите (Ongenea К. et al., 2005).

В настоящее время однозначного понятия о возможных причинах и условиях возникновения витилиго нет. Главными экзогенными факторами, провоцирующими возникновение витилиго, являются нервные стрессы, постоянное трение, частое травмирование, чрезмерное солнечное облучение и химические агенты. К эндогенным факторам относят различные инфекционные и токсические агенты (Корсунская И.М., 2004; Кошевенко Ю.Н., 2002; Антоньев A.A. и соавт., 1995; Westerhof W. et al., 2007; Picardo

Убедительных данных свидетельствующих о наследственной передаче витилиго в настоящее время тоже нет. Скорее всего, можно говорить о наследственной передаче неких предрасполагающих факторов (иммунных, вегетативных), которые ещё не свидетельствуют о наследовании самого заболевания (Taieb A., et al., 2007; Spritz R.A., 2008).

Существует множество теорий направленных на то, чтобы объяснить механизм развития витилиго и каждая из них имеет свои убедительные научные аргументы как за, так и против. Наиболее популярные и обоснованные теории: нейрогенная (нейроэндокринная), аутоиммунная (иммунная), аутодеструкции (саморазрушения), теория биохимических нарушений (оксидативный стресс), генетическая (Даниелян Э.Е. и соавт., 2007; Prezioso J., et al., 1990; Laberge G. et al., 2005). Предполагается также, что в развитии витилиго могут играть важную роль различные вирусы (Iverson M.V., 2000). В последние годы в научном мире активно обсуждается роль иммунных нарушений и оксидативного стресса в развитии витилиго (Дворянкова Е.В. и соавт., 2008; Прошутинская Д.В., 2009; Schallreuter K.U. et al., 2008). Однако, многочисленные работы как у нас в стране, так и за рубежом, не охватывают всего спектра изменений происходящих в иммунной и антиоксидантной системах больного витилиго. Следовательно, требуются новые исследования, отражающие еще не изученные аспекты иммунных, свободнорадикальных и других процессов происходящих в организме человека страдающего витилиго.

Следствием отсутствия четких представлений об этиологии и патогенезе витилиго является и отсутствие в настоящее время эффективных методов

терапии данного заболевания. Несмотря на то, что число методов терапии витилиго растет практически с каждым годом, все они являются паллиативными, а их эффективность оставляет желать лучшего. Учитывая многообразие клинической картины заболевания, его стадийность, маловероятно создание единого универсального средства лечения всех форм и стадий витилиго. Требуется разработка дифференцированного подхода к лечению различных форм и стадий заболевания.

Цель исследования:

Оценить роль иммунных нарушений, вирусоносительства и окислительно-восстановительных процессов в патогенезе различных форм витилиго и разработать методы комплексной их коррекции.

В соответствии с целью были поставлены следующие задачи:

1. Изучить клинико-анамнестические особенности пациентов с различными формами витилиго.

2. Изучить функциональное состояние провоспалительных цитокинов (ИЛ-6, ИЛ-8, ФНО-а) и системы интерферонов при различных формах и стадиях витилиго.

3. Определить роль цитомегаловируса, вируса простого герпеса I и II типа, вируса ветряной оспы, Эпштейн-Барра вируса, вируса краснухи, аденовируса, вируса герпеса человека 6 и 8 типа в этиопатогенезе витилиго.

4. Оценить состояние антиоксидантной системы защиты организма у пациентов с различными формами витилиго на основании уровня 8-оксо-2-дезоксигуанозина.

5. На основании полученных данных разработать комплексный дифференцированный подход к коррекции выявленных нарушений у пациентов с различными формами витилиго.

Научная новизна:

Установлены особенности современного течения витилиго и роль триггерных факторов в возникновении данного заболевания, а так же оценена перспектива развития заболевания и прогностическая эффективность проводимой терапии в зависимости от клинической формы и стадии течения витилиго, что может быть использовано в практической работе врачей дерматологов для выбора адекватной тактики лечения и дальнейшей профилактики.

Впервые был проведен комплексный анализ изменений иммунологического статуса у больных витилиго в зависимости от формы и течения заболевания. Выявлены основные показатели цитокинов (ИЛ-6 и ФНО) и интерферонового статуса (ИФН-альфа и ИФН-гамма) которые достоверно коррелируют с характером течения витилиго и могут являться лабораторными маркерами степени выраженности патологического процесса, а также служить лабораторным контролем эффективности проводимой терапии.

Впервые изучена роль цитомегаловируса, вируса простого герпеса I и II типа, вируса ветряной оспы, Эпштейн-Барра вируса, вируса краснухи, аденовируса, вируса герпеса человека 6 и 8 типа в этиопатогенезе витилиго. Предложена новая вирусная гипотеза витилиго.

Впервые изучено состояние антиоксидантной системы пациентов с витилиго на основании определения системного маркера окислительного стресса 8 -оксо-2-дезоксигуанозина.

Впервые на основании изучения функционального состояния провоспалительных* цитокинов, интерферонового статуса и свободнорадикальных процессов разработана комплексная постадийная схема лечения витилиго с применением системного иммуномодулятора

неовира и системного антиоксиданта мексидола, а так же аналогичных топических средств: 1% крема пимекролимус и крема вилом.

Практическая значимость:

На основании анализа клинических, биохимических и иммунологических методов исследования разработаны и научно доказаны критерии и схемы рациональной дифференцированной терапии витилиго с применением отечественных иммуномодулятора неовира и антиоксиданта мексидола, а так же местных средств 1 % крема пимекролимус и крема вилом.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. С проблемой витилиго чаще всего обращаются пациенты в активном трудоспособном возрасте с преобладанием женщин. У подавляющего числа пациентов (71,2%) преобладала вульгарная форма витилиго, причиной возникновения заболевания 48% пациентов отметили психоэмоциональный стресс. Ни один пациент, не связывал витилиго с течением имеющейся у него сопутствующейся патологией. Так же у всех обследованных пациентов не было выявлено какой-либо выраженной сопутствующей патологии требующей немедленной терапии.

2. Основными звеньями в патогенезе витилиго являются изменения со стороны иммунной системы и окислительно-восстановительных процессов в организме, степень выраженности которых четко коррелирует с клинической формой и главное, течением патологического процесса.

3. Анализируя имеющиеся научные данные и результаты собственных исследований, предложена собственная гипотеза патогенеза витилиго, основанная на возможной схожести течения заболевания с вирогенией.

4. Разработанная нами патогенетически обоснованная комплексная постадийная программа лечения витилиго, включающая применение системного иммуномодулятора неовира и местного пимекролимуса,

системного антиоксиданта мексидола и местного вилома приводит к стабилизации течения и восстановлению пигментации у больных витилиго.

Апробация работы.

Материалы диссертации доложены и обсуждены на заседании кафедры Кожных и венерических болезней им. В.А. Рахманова лечебного факультета ГБОУ ВПО Первый Московский Государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова, протокол №10 от 18.06.2013г.

Внедрение в практику результатов исследования.

Результаты исследования внедрены в научную, учебную и лечебную деятельность кафедры и клиники кожных и венерических болезней им. В.А. Рахманова ГБОУ ВПО Первого МГМУ им. И.М.Сеченова.

Структура и обьем диссертации.

Диссертация изложена на 136 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, результатов, выводов, практических рекомендаций и указателя литературы. Работа изложена на 152 страницах компьютерного текста, включает 8 таблиц и 15 рисунков. Указатель литературы содержит 191 источник, из них 41 отечественный и 150 иностранных работ.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Современные взгляды на этиологию и патогенез витилиго

Витилиго (от латинского слова vitium - порок + суффикс -igo = «порочная болезнь») - приобретенное хронически протекающее заболевание кожи из группы дисхромий, характеризующееся появлением на коже депигментированных пятен белого цвета, склонных к периферическому росту, слиянию вследствие отсутствия либо снижения содержания меланина в коже.

В отдельную нозологическую единицу, как самостоятельное заболевание витилиго было выделено в 1842 году, когда Danielssen и Воеск научно доказали отличие проказы (лепры) от витилиго (Goldman L. et al., 1966).

Заболевание может начаться в любом возрасте, но в 50% случаев витилиго начинается в детстве (Huggins R.H. et al., 2007). Чаще всего начало заболевания приходится на возраст от 4 до 8 лет. У 11,1% имеется семейный анамнез заболевания, а у 0,6% более одного члена семьи имеют витилиго (Ни Z. Et al., 2006). Более того, считается, что более раннее начало заболевания у детей связано с положительным семейным анамнезом (Pajvani U. Et al., 2006). Чаще всего заболевание появляется в весенне-летний сезон. Возникшее однажды заболевание может длиться сколь угодно долго, вплоть до конца жизни, ибо самопроизвольное исчезновение витилиго встречается крайне редко. Половых особенностей витилиго не отмечается. Большинство исследователей отмечает, что среди больных витилиго примерно 2/3 составляют женщины (Борисенко К.К., 1970). В то же время в среднеазиатских регионах к врачам по поводу витилиго значительно чаще обращаются мужчины.

В настоящее время однозначного понятия о возможных причинах и

условиях возникновения витилиго нет. Главными внешними факторами,

провоцирующими возникновение витилиго, являются нервные стрессы,

постоянное трение, частое травмирование, чрезмерное солнечное облучение и химические агенты. К внутренним факторам относят различные инфекционные и токсические агенты.

Что касается взаимосвязи витилиго с патологией внутренних органов, то окончательно сделать вывод о том, что причиной витилиго является либо заболевания щитовидной железы, печени или, например, глистная инвазия нельзя, так как витилиго у людей с той или иной патологией встречается не чаще, чем в популяции в целом.

Убедительных данных говорящих о наследственной передаче витилиго в настоящее время тоже нет. Скорее всего, можно говорить о наследственной передаче неких предрасполагающих факторов (иммунных, вегетативных), которые еще не говорят о наследовании самого заболевания.

В настоящее время существует множество теорий направленных на то, чтобы объяснить механизм развития витилиго и каждая из них имеет свои убедительные научные данные как за, так и против.

Наиболее популярные и обоснованные теории: нейрогенная (нейроэндокринная), аутодеструкции (саморазрушения), генетическая, аутоиммунная (иммунная), теория биохимических нарушений (оксидативный стресс).

Нейрогенная теория возникновения витилиго является одной из первых,

которой ученые пытались объяснить механизм возникновения данного

заболевания. Основателем данной теории является Ьегпег А., который в 1959

году связал многие клинические наблюдения с патологией нервной системы

(Ьегпег А., 1959). Основным аргументом в пользу этой теории является то,

что нервные клетки и меланоциты происходят из одного нервного гребешка

эктодермы и то, что оба вида клеток используют для секреции своего

наиболее важного продукта один и тот же исходный материал - тирозин.

Однако не все так просто. Дело в том, что при сходстве начального этапа

(тирозин - ДОФА) синтеза меланина и катехоламинов в первом случае реакция катализируется медьзависимым ферментом - тирозиназа, а во втором - медьнезависимой тирозин-гидроксилазой. Если структура тирозиназы достаточно подробно исследована, то о субклеточном распределении тирозин-гид