Глюкокортикостероиды (ГКС) - это гормонального происхождения лекарственные средства, которые по своей структуре и функции схожи с глюкокортикостероидными (их также называют глюкокортикоидными) гормонами, в норме образующимися в коре надпочечников человеческого организма.

Их выделение находится под влиянием гипоталамуса и гипофиза за счет кортиколиберина и адренокортикотропного гормона соответственно. Пик секреции наблюдается на утро (между 5-8 часами).

Классификация

Классифицируются ГКС в зависимости от происхождения, способа применения, силы и длительности эффекта. Список названий препаратов:

Существует множество комбинированных препаратов ГКС для наружного применения (мази, кремы, гели и др.) с антибиотиками (гентамицином, неомицином, тетрациклином), антисептиками, противогрибковыми средствами и др.

Механизм действия и эффекты

Кортикостероиды по своему происхождению являются стероидными гормонами, их механизм действия отличается от гормонов белковой природы. ГКС поступают к клеткам-мишеням и проникают в их цитоплазму через клеточную мембрану, где связываются с рецепторами и оказывают свое специфическое действие.

Эти гормональные лекарства влияют на функцию большинства клеток организма и имеют важное практическое значение. Их основными эффектами являются следующие:

1. 1. Участвуют в регуляции нормального метаболизма:
   1. Влияют на обмен углеводов (увеличивают в крови концентрацию глюкозы различными путями).
   2. 2. Воздействуют на обмен белков (стимулируют образование РНК и белка в печени, усиливают распад белков в мышцах и других тканях).
   3. 3. Влияют на обмен жиров (в различных участках происходят 2 противоположных процесса - нарастание и распад жировой ткани).
2. Обладают минералокортикоидной активностью. Способны стимулировать рецепторы для минералокортикоидов (хотя и в меньшей степени, чем минералокортикоидные гормоны), что в результате приводит к обратному всасыванию натрия в организме. Это в итоге провоцирует задержку жидкости, повышению объема крови и увеличению выделения ионов калия в мочу.
3. Возрастает устойчивость организма к стрессу. Увеличение уровня глюкозы в крови под действием глюкокортикоидов обеспечивает его энергией, необходимой для защиты от напряжения, вызванного травмой, инфекцией, болезнью и др.
4. Оказывают иммуносупрессивное влияние (уменьшают количество различных классов лейкоцитов).
5. Обладают мощным противовоспалительным действием, которое объясняется снижением уровня, распределения функции Т- и В-лимфоцитов и нарушением образования медиаторов воспаления. Они стабилизируют мембраны лизосом, уменьшают освобождение гистамина базофилами. В итоге тормозятся все три стадии воспаления.
6. Участвуют в регуляции эндокринной системы: замедляют секрецию АКТГ и тиротропина, увеличивают производство соматотропного гормона.
7. Влияют на органы дыхания. У плода в последний месяц беременности ГКС способствуют образованию сурфактанта, который покрывает альвеолы легких изнутри и необходим как для их раскрытия в момент первого вдоха, так и для защиты их ткани от спадения в последующем.
8. Влияют на сердечно-сосудистую систему. ГКС увеличивают артериальное давление и стабилизируют его на этом повышенном уровне. Эффект связывают с одной стороны с возрастанием объема крови на фоне задержки жидкости из-за минералокортикоидной активности, с другой – с усилением чувствительности сердечной мышцы и сосудов к эндогенным катехоламинам (адреналин и норадреналин).
9. Влияют на процесс кроветворения. ГКС тормозят образование гемопоэтических факторов, необходимых для деления стволовых клеток красного костного мозга. На этом фоне в крови снижается уровень базофилов, эозинофилов и моноцитов. Образование нейтрофилов возрастает.

Гидрокортизон - лекарственные формы и инструкция по применению

Применение

Показания к применению ГКС чрезвычайно разнообразны и давно изменились, выходя за рамки заместительной терапии при гипофункции коры надпочечников.

Из-за многочисленных и опасных побочных реакций при большинстве заболеваний они используются в качестве препаратов второго ряда, то есть в том случае, когда ничего другого назначить нельзя.

Глюкокортикоиды применяются для лечения следующих заболеваний:

• с аллергическим компонентом (бронхиальная астма, дерматиты и др.);
• воспалительные (бурситы, артриты и др.);
• сосудистый отек мозга (при опухолях, бактериальном менингите и абсцессе мозга);
• инфекционные (гепатиты, грибовидный микоз и др.);
• аутоиммунные (ревматоидный артрит, аутоимунная гемолитическая анемия, системная красная волчанка, миастения гравис, рассеянный склероз, гломерулонефрит, язвенный колит и многие другие);
• опухолевые (лейкозы, особенно лимфолейкозы, миеломная болезнь);
• при трансплантации тканей, так как они подавляют отторжение пересаженного органа;
• глазные (невриты глазного нерва, конъюнктивиты, увеиты и др.);
• с целью профилактики у недоношенных детей синдрома дыхательных расстройств.

Побочные эффекты и противопоказания

Побочные эффекты пропорциональны величине дозы и продолжительности лечения. Согласно закону «уязвимого органа», они возникают при уже имеющемся поражении. Например, инфекционные осложнения на фоне применения ГКС появляются при ослабленном иммунитете, язвообразование в желудке и двенадцатиперстной кишки - у пациентов с язвенной болезнью, остеопороз - у женщин в стадии менопаузы и т. д.

Все нежелательные эффекты терапии ГКС можно объединить в следующие несколько групп:

1. 1. Эндокринные и метаболические нарушения:
   1. Гиперлипидемия, прогрессирование атеросклеротических поражений сосудов.
   2. 2. «Стероидный диабет» - характеризуется типичными симптомами сахарного диабета, обусловленные противоположным инсулину действием ГКС.
   3. 3. Синдром «отмены» - резкое ухудшение течения болезни при внезапном прекращении применения ГКС, признаки надпочечниковой недостаточности (повышенная утомляемость, слабость, суставные и мышечные боли, увеличение температуры тела, потеря аппетита). В тяжелых случаях возможен надпочечниковый криз.
   4. 4. Атрофия коры надпочечников и угнетение гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы. В итоге снижается образование всех гормонов этой сферы (минералкортикоидов, эндогенных ГКС, половых). При применении ГКС в физиологических дозах (2,5-5,0 мг/сут по преднизолону) риск развития атрофии надпочечников минимален, но если используются более высокие, то уже через 1-2 недели наблюдается угнетение их коры.
   5. 5. Экзогенный синдром Иценко-Кушинга. Характеризуется повышением массы тела, особым внешним видом («бычья холка», или «горб бизона», лунообразное лицо, гипертрихоз, акне, стрии багрово-красного цвета на коже), бессонницей, артериальной гипертензией (АГ), усилением аппетита. У таких пациентов в крови возрастает уровень нейтрофилов и резко снижено количество лимфоцитов и эозинофилов.
2. Костно-мышечная система: необратимый остеопороз, асептический некроз или патологические переломы костей. Эти проявления связаны с увеличением продукции паратгормона и угнетением синтеза кальцитонина (в итоге вымывается кальций из костей), ускорением метаболизма кальция.
3. Состояние кожных покровов: отмечаются истончение и атрофия. Этот эффект возникает наиболее часто при введении ГКС внутримышечно (в плечо).
4. Пищеварительный тракт: возникновение «немых», то есть бессимптомных язв двенадцатиперстной кишки и желудка. Отсутствие язвенных дефектов обусловлено воздействием ГКС, которые подавляют воспалительный процесс и боль, возникающую при формировании язвы.
5. Сердечно-сосудистая система: гипокалиемия и отеки, обусловленные минералокортикоидным компонентом действия ГКС. В тяжелых случаях возможно развитие АГ.
6. Центральная нервная система: общее возбуждение, психотические реакции (галлюцинации, бред) при введении в больших дозировках. Возможно повышение внутричерепного давления с головной болью и тошнотой (синдром «псевдоопухоли мозга»).
7. Органы зрения: заднекапсулярная катаракта, глаукома.
8. Иммунитет и регенерация: прием ГКС приводит к нарушению заживления ран (по причине снижения образования коллагена), ослаблению противовирусного и противобактериального иммунитета. У пациента возникают распространенные вирусные и бактериальные инфекции, клинические проявления которых стерты (так как ГКС устраняют типичное воспаление, повышение температуры тела, боль). Частое использование ГКС и вызванный ими иммунодефицит приводят к кандидозу кожи и слизистых оболочек, туберкулезу.
9. Тератогенный эффект: влияют на процесс формирования плода, что в результате приводит к возникновению различных врожденных пороков развития.

Пациент с синдромом Иценко-Кушинга.

Пациенты с синдромом Иценко-Кушинга имеют особенности отложения жира. Жировая ткань на конечностях более чувствительна к ГКС, поэтому там эти гормоны усиливают ее распад. Это в результате приводит к уменьшению подкожной жировой клетчатки. На туловище она более чувствительна к действию инсулина, поэтому усиливается ее образование. В итоге под влиянием ГКС наблюдается перераспределение жира в организме: он откладывается на животе, груди, ягодицах, на тыльной поверхности шеи, лице.

Кортикостероиды не имеют абсолютных противопоказаний. Нужно по возможности не применять эти гормональные препараты при следующих состояниях:

• тяжелая сердечная недостаточность;
• язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки;
• тяжелая АГ;
• остеопороз;
• сахарный диабет;
• эпилепсия;
• психические расстройства.

Глюкокортикоиды — стероидные гормоны, синтезируемые корой надпочечников. Природные глюкокортикоиды и их синтетические аналоги применяются в медицине при надпочечниковой недостаточности. Кроме того, при некоторых заболеваниях используются противовоспалительные, иммунодепрессивные, противоаллергические, противошоковые и другие свойства этих препаратов.

Начало применения глюкокортикоидов в качестве лекарственных средств (ЛС) относится к 40-м гг. XX века. Еще в конце 30-х гг. прошлого века было показано, что в коре надпочечников образуются гормональные соединения стероидной природы. В 1937 г. из коры надпочечников был выделен минералокортикоид дезоксикортикостерон, в 40-х гг. — глюкокортикоиды кортизон и гидрокортизон. Широкий спектр фармакологических эффектов гидрокортизона и кортизона предопределил возможность их использования в качестве ЛС. Вскоре был осуществлен их синтез.

Основным и наиболее активным глюкокортикоидом, образующимся в организме человека, является гидрокортизон (кортизол), другие, менее активные, представлены кортизоном, кортикостероном, 11-дезоксикортизолом, 11-дегидрокортикостероном.

Выработка гормонов надпочечников находится под контролем ЦНС и тесно связана с функцией гипофиза. Адренокортикотропный гормон гипофиза (АКТГ, кортикотропин) является физиологическим стимулятором коры надпочечников. Кортикотропин усиливает образование и выделение глюкокортикоидов. Последние, в свою очередь, влияют на гипофиз, угнетая выработку кортикотропина и уменьшая, таким образом, дальнейшую стимуляцию надпочечников (по принципу отрицательной обратной связи). Длительное введение в организм глюкокортикоидов (кортизона и его аналогов) может привести к угнетению и атрофии коры надпочечников, а также к угнетению образования не только АКТГ, но и гонадотропных и тиреотропного гормонов гипофиза.

Практическое применение в качестве ЛС из естественных глюкокортикоидов нашли кортизон и гидрокортизон. Кортизон, однако, чаще, чем другие глюкокортикоиды, вызывает побочные явления и, в связи с появлением более эффективных и безопасных препаратов в настоящее время имеет ограниченное применение. В медицинской практике используют естественный гидрокортизон или его эфиры (гидрокортизона ацетат и гидрокортизона гемисукцинат).

Синтезирован целый ряд синтетических глюкокортикоидов, среди которых выделяют нефторированные (преднизон, преднизолон, метилпреднизолон) и фторированные (дексаметазон, бетаметазон, триамцинолон, флуметазон и др.) глюкокортикоиды. Эти соединения, как правило, более активны, чем природные глюкокортикоиды, действуют в меньших дозах. Действие синтетических стероидов сходно с действием природных кортикостероидов, но они обладают различным соотношением глюкокортикоидной и минералокортикоидной активности. Более благоприятным соотношением между глюкокортикоидной/противовоспалительной и минералокортикоидной активностью отличаются фторированные производные. Так, противовоспалительная активность дексаметазона (по сравнению с таковой гидрокортизона) выше в 30 раз, бетаметазона — в 25-40 раз, триамцинолона — в 5 раз, при этом влияние на водно-солевой обмен минимально. Фторированные производные отличаются не только высокой эффективностью, но и низкой абсорбцией при местном применении, т.е. меньшей вероятностью развития системных побочных эффектов.

Механизм действия глюкокортикоидов на молекулярном уровне до конца не выяснен. Считают, что действие глюкокортикоидов на клетки-мишени осуществляется, главным образом, на уровне регуляции транскрипции генов. Оно опосредуется взаимодействием глюкокортикоидов со специфическими глюкокортикоидными внутриклеточными рецепторами (альфа-изоформа). Эти ядерные рецепторы способны связываться с ДНК и относятся к семейству лиганд-чувствительных регуляторов транскрипции. Рецепторы глюкокортикоидов обнаружены практически во всех клетках. В разных клетках, однако, количество рецепторов варьирует, они также могут различаться по молекулярной массе, сродству к гормону и другим физико-химическим характеристикам. При отсутствии гормона внутриклеточные рецепторы, которые представляют собой цитозольные белки, неактивны и входят в состав гетерокомплексов, включающих также белки теплового шока (heat shock protein, Hsp90 и Hsp70), иммунофилин с молекулярной массой 56000 и др. Белки теплового шока способствуют поддержанию оптимальной конформации гормоносвязывающего домена рецептора и обеспечивают высокое сродство рецептора к гормону.

После проникновения через мембрану внутрь клетки глюкокортикоиды связываются с рецепторами, что приводит к активации комплекса. При этом олигомерный белковый комплекс диссоциирует — отсоединяются белки теплового шока (Hsp90 и Hsp70) и иммунофилин. В результате этого рецепторный белок, входящий в комплекс в виде мономера, приобретает способность димеризоваться. Вслед за этим образовавшиеся комплексы «глюкокортикоид + рецептор» транспортируются в ядро, где взаимодействуют с участками ДНК, расположенными в промоторном фрагменте стероид-отвечающего гена — т.н. глюкокортикоид-отвечающими элементами (glucocorticoid response element, GRE) и регулируют (активируют или подавляют) процесс транскрипции определенных генов (геномный эффект). Это приводит к стимуляции или супрессии образования м-РНК и изменению синтеза различных регуляторных белков и ферментов, опосредующих клеточные эффекты.

Исследования последних лет показывают, что ГК-рецепторы взаимодействуют, кроме GRE, с различными факторами транскрипции, такими как активаторный белок транскрипции (AP-1), ядерный фактор каппа В (NF-kB) и др. Показано, что ядерные факторы AP-1 и NF-kB являются регуляторами нескольких генов, принимающих участие в иммунном ответе и воспалении, включая гены цитокинов, молекул адгезии, протеиназ и др.

Кроме того, недавно открыт еще один механизм действия глюкокортикоидов, связанный с влиянием на транскрипционную активацию цитоплазматического ингибитора NF-kB — IkBa.

Однако ряд эффектов глюкокортикоидов (например быстрое ингибирование глюкокортикоидами секреции АКТГ) развиваются очень быстро и не могут быть объяснены экспрессией генов (т.н. внегеномные эффекты глюкокортикоидов). Такие свойства могут быть опосредованы нетранскрипторными механизмами, либо взаимодействием с обнаруженными в некоторых клетках рецепторами глюкокортикоидов на плазматической мембране. Полагают также, что эффекты глюкокортикоидов могут реализовываться на разных уровнях в зависимости от дозы. Например, при низких концентрациях глюкокортикоидов (>10 -12 моль/л) проявляются геномные эффекты (для их развития требуется более 30 мин), при высоких — внегеномные.

Глюкортикоиды вызывают множество эффектов, т.к. оказывают влияние на большинство клеток организма.

Они обладают противовоспалительным, десенсибилизирующим, противоаллергическим и иммунодепрессивным действием, противошоковыми и антитоксическими свойствами.

Противовоспалительное действие глюкокортикоидов обусловлено многими факторами, ведущим из которых является подавление активности фосфолипазы А 2 . При этом глюкокортикоиды действуют опосредованно: они увеличивают экспрессию генов, кодирующих синтез липокортинов (аннексинов), индуцируют продукцию этих белков, один из которых — липомодулин — ингибирует активность фосфолипазы А 2 . Угнетение этого фермента приводит к подавлению либерации арахидоновой кислоты и торможению образования ряда медиаторов воспаления — простагландинов, лейкотриенов, тромбоксана, фактора активации тромбоцитов и др. Кроме того, глюкокортикоиды уменьшают экспрессию гена, кодирующего синтез ЦОГ-2, дополнительно блокируя образование провоспалительных простагландинов.

Кроме того, глюкокортикоиды улучшают микроциркуляцию в очаге воспаления, вызывают вазоконстрикцию капилляров, уменьшают экссудацию жидкости. Глюкокортикоиды стабилизируют клеточные мембраны, в т.ч. мембраны лизосом, предотвращая выход лизосомальных ферментов и снижая тем самым их концентрацию в месте воспаления.

Таким образом, глюкокортикоиды влияют на альтеративную и экссудативную фазы воспаления, препятствуют распространению воспалительного процесса.

Ограничение миграции моноцитов в очаг воспаления и торможение пролиферации фибробластов обусловливают антипролиферативное действие. Глюкокортикоиды подавляют образование мукополисахаридов, ограничивая тем самым связывание воды и белков плазмы в очаге ревматического воспаления. Угнетают активность коллагеназы, препятствуя деструкции хрящей и костей при ревматоидном артрите.

Противоаллергическое действие развивается в результате снижения синтеза и секреции медиаторов аллергии, торможения высвобождения из сенсибилизированных тучных клеток и базофилов гистамина и других биологически активных веществ, уменьшения числа циркулирующих базофилов, подавления пролиферации лимфоидной и соединительной ткани, уменьшения количества Т- и B-лимфоцитов, тучных клеток, снижения чувствительности эффекторных клеток к медиаторам аллергии, угнетения антителообразования, изменения иммунного ответа организма.

Характерной особенностью глюкокортикоидов является иммунодепрессивная активность. В отличие от цитостатиков, иммунодепрессивные свойства глюкокортикоидов не связаны с митостатическим действием, а являются результатом подавления разных этапов иммунной реакции: торможения миграции стволовых клеток костного мозга и В-лимфоцитов, подавления активности Т- и B-лимфоцитов, а также угнетения высвобождения цитокинов (ИЛ-1, ИЛ-2, интерферона-гамма) из лейкоцитов и макрофагов. Кроме того, глюкокортикоиды снижают образование и увеличивают распад компонентов системы комплемента, блокируют Fc-рецепторы иммуноглобулинов, подавляют функции лейкоцитов и макрофагов.

Противошоковое и антитоксическое действие глюкокортикоидов связано с повышением АД (за счет увеличения количества циркулирующих катехоламинов, восстановления чувствительности адренорецепторов к катехоламинам и вазоконстрикции), активацией ферментов печени, участвующих в метаболизме эндо- и ксенобиотиков.

Глюкокортикоиды оказывают выраженное влияние на все виды обмена: углеводный, белковый, жировой и минеральный. Со стороны углеводного обмена это проявляется тем, что они стимулируют глюконеогенез в печени, повышают содержание глюкозы в крови (возможна глюкозурия), способствуют накоплению гликогена в печени. Влияние на белковый обмен выражается в угнетении синтеза и ускорении катаболизма белков, особенно в коже, в мышечной и костной ткани. Это проявляется мышечной слабостью, атрофией кожи и мышц, замедлением заживления ран. Эти ЛС вызывают перераспределение жира: повышают липолиз в тканях конечностей, способствуют накоплению жира преимущественно в области лица (лунообразное лицо), плечевого пояса, живота.

Глюкокортикоиды обладают минералокортикоидной активностью: задерживают в организме натрий и воду за счет увеличения реабсорбции в почечных канальцах, стимулируют выведение калия. Эти эффекты более характерны для природных глюкокортикоидов (кортизон, гидрокортизон), в меньшей степени — для полусинтетических (преднизон, преднизолон, метилпреднизолон). Преобладает минералокортикоидная активность у флудрокортизона. У фторированных глюкокортикоидов (триамцинолон, дексаметазон, бетаметазон) минералокортикоидная активность практически отсутствует.

Глюкокортикоиды снижают всасывание кальция в кишечнике, способствуют его выходу из костей и повышают выведение кальция почками, в результате чего возможно развитие гипокальциемии, гиперкальциурии, глюкокортикоидного остеопороза.

После приема даже одной дозы глюкокортикоидов отмечают изменения со стороны крови: снижение количества лимфоцитов, моноцитов, эозинофилов, базофилов в периферической крови с одновременным развитием нейтрофильного лейкоцитоза, повышением содержания эритроцитов.

При длительном применении глюкокортикоиды подавляют функцию системы гипоталамус — гипофиз — надпочечники.

Глюкокортикоиды различаются по активности, фармакокинетическим параметрам (степень всасывания, T 1/2 и др.), способам применения.

Системные глюкокортикоиды можно разделить на несколько групп.

По происхождению они подразделяются на:

Природные (гидрокортизон, кортизон);

Синтетические (преднизолон, метилпреднизолон, преднизон, триамцинолон, дексаметазон, бетаметазон).

По длительности действия глюкокортикоиды для системного применения можно разделить на три группы (в скобках — биологический (из тканей) период полувыведения (T 1/2 биол.):

Глюкокортикоиды короткого действия (T 1/2 биол. — 8-12 ч): гидрокортизон, кортизон;

Глюкокортикоиды средней продолжительности действия (T 1/2 биол. — 18-36 ч): преднизолон, преднизон, метилпреднизолон;

Глюкокортикоиды длительного действия (T 1/2 биол. — 36-54 ч): триамцинолон, дексаметазон, бетаметазон.

Продолжительность действия глюкокортикоидов зависит от пути/места введения, растворимости лекарственной формы (мазипредон — водорастворимая форма преднизолона), вводимой дозы. После приема внутрь или в/в введения продолжительность действия зависит от T 1/2 биол., при в/м введении — от растворимости лекарственной формы и T 1/2 биол., после локальных инъекций — от растворимости лекарственной формы и специфического пути/места введения.

При приеме внутрь глюкокортикоиды быстро и почти полностью всасываются из ЖКТ. С max в крови отмечается через 0,5-1,5 ч. Глюкокортикоиды связываются в крови с транскортином (кортикостероидсвязывающий альфа 1 -глобулин) и альбумином, причем природные глюкокортикоиды связываются с белками на 90-97%, синтетические — на 40-60%. Глюкокортикоиды хорошо проникают через гистогематические барьеры, в т.ч. через ГЭБ, проходят через плаценту. Фторированные производные (в т.ч. дексаметазон, бетаметазон, триамцинолон) через гистогематические барьеры проходят хуже. Глюкокортикоиды подвергаются биотрансформации в печени с образованием неактивных метаболитов (глюкуронидов или сульфатов), которые выводятся преимущественно почками. Природные препараты метаболизируются быстрее, чем синтетические, и имеют менее длительный период полувыведения.

Современные глюкокортикоиды представляют собой группу средств, широко применяющихся в клинической практике, в т.ч. в ревматологии, пульмонологии, эндокринологии, дерматологии, офтальмологии, оториноларингологии.

Основными показаниями к применению глюкокортикоидов являются коллагенозы, ревматизм, ревматоидный артрит, бронхиальная астма, острый лимфобластный и миелобластный лейкоз, инфекционный мононуклеоз, экзема и другие кожные болезни, различные аллергические заболевания. Для терапии атопических, аутоиммунных заболеваний глюкокортикоиды являются базовыми патогенетическими средствами. Применяют глюкокортикоиды также при гемолитической анемии, гломерулонефрите, остром панкреатите, вирусном гепатите и заболеваниях органов дыхания (ХОБЛ в фазе обострения, острый респираторный дистресс-синдром и др.). В связи с противошоковым эффектом глюкокортикоиды назначают для профилактики и лечения шока (посттравматического, операционного, токсического, анафилактического, ожогового, кардиогенного и др.).

Иммунодепрессивное действие глюкокортикоидов позволяет использовать их при трансплантации органов и тканей для подавления реакции отторжения, а также при различных аутоиммунных заболеваниях.

Главный принцип глюкокортикоидной терапии — достижение максимального лечебного эффекта при минимальных дозах. Режим дозирования подбирают строго индивидуально, в большей степени в зависимости от характера заболевания, состояния больного и реакции на проводимое лечение, чем от возраста или массы тела.

При назначении глюкокортикоидов необходимо учитывать их эквивалентные дозы: по противовоспалительному эффекту 5 мг преднизолона соответствуют 25 мг кортизона, 20 мг гидрокортизона, 4 мг метилпреднизолона, 4 мг триамцинолона, 0,75 мг дексаметазона, 0,75 мг бетаметазона.

Различают 3 вида глюкокортикоидной терапии: заместительная, супрессивная, фармакодинамическая.

Заместительная терапия глюкокортикоидами необходима при надпочечниковой недостаточности. При этом виде терапии используют физиологические дозы глюкокортикоидов, при стрессовых ситуациях (например хирургическая операция, травма, острое заболевание) дозы увеличивают в 2-5 раз. При назначении следует учитывать суточный циркадный ритм эндогенной секреции глюкокортикоидов: в 6-8 ч утра назначают бóльшую (или всю) часть дозы. При хронической недостаточности коры надпочечников (болезнь Аддисона) глюкокортикоиды могут применяться в течение всей жизни.

Супрессивная терапия глюкокортикоидами применяется при адреногенитальном синдроме — врожденной дисфункции коры надпочечников у детей. При этом глюкокортикоиды используют в фармакологических (супрафизиологических) дозах, что приводит к подавлению секреции АКТГ гипофизом и последующему снижению повышенной секреции андрогенов надпочечниками. Бóльшую (2/3) часть дозы назначают на ночь, чтобы, по принципу отрицательной обратной связи, предотвратить пик выброса АКТГ.

Фармакодинамическая терапия используется наиболее часто, в т.ч. при лечении воспалительных и аллергических заболеваний.

Можно выделить несколько разновидностей фармакодинамической терапии: интенсивную, лимитирующую, долговременную.

Интенсивная фармакодинамическая терапия: применяют при острых, угрожающих жизни состояниях, глюкокортикоиды вводят в/в, начиная с больших доз (5 мг/кг — сутки); после выхода больного из острого состояния (1-2 дня) глюкокортикоиды отменяют сразу, одномоментно.

Лимитирующая фармакодинамическая терапия: назначают при подострых и хронических процессах, в т.ч. воспалительных (системная красная волчанка, системная склеродермия, ревматическая полимиалгия, бронхиальная астма тяжелого течения, гемолитическая анемия, острый лейкоз и др.). Длительность терапии составляет, как правило, несколько месяцев, глюкокортикоиды применяют в дозах, превышающих физиологические (2-5 мг/кг/сут), с учетом циркадного ритма.

Для уменьшения угнетающего влияния глюкокортикоидов на гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковую систему предложены разные схемы прерывистого назначения глюкокортикоидов:

- альтернирующая терапия — используют глюкокортикоиды короткой/средней продолжительности действия (преднизолон, метилпреднизолон), однократно, утром (около 8 ч), каждые 48 ч;

- интермиттирующая схема — глюкокортикоиды назначают короткими курсами (3-4 дня) с 4-дневными перерывами между курсами;

- пульс-терапия — быстрое в/в введение большой дозы препарата (не менее 1 г) — для неотложной терапии. Препарат выбора для пульс-терапии — метилпреднизолон (лучше других поступает в воспаленные ткани и реже вызывает побочные эффекты).

Долговременная фармакодинамическая терапия: применяют при лечении заболеваний с хроническим течением. Глюкокортикоиды назначают внутрь, дозы превосходят физиологические (2,5-10 мг/сут), терапию назначают в течение нескольких лет, отмена глюкокортикоидов при этом виде терапии проводится очень медленно.

Дексаметазон и бетаметазон не применяют для длительной терапии, поскольку при самом сильном и длительном, по сравнению с другими глюкокортикоидами, противовоспалительным действии они вызывают и самые выраженные побочные эффекты, в т.ч. угнетающее действие на лимфоидную ткань и кортикотропную функцию гипофиза.

Во время лечения возможен переход от одного вида терапии к другому.

Глюкокортикоиды применяют внутрь, парентерально, интра- и периартикулярно, ингаляционно, интраназально, ретро- и парабульбарно, в виде глазных и ушных капель, наружно в виде мазей, кремов, лосьонов и др.

Например, при ревматических заболеваниях глюкокортикоиды применяют для системной, местной или локальной (интраартикулярно, периартикулярно, наружно) терапии. При бронхообструктивных заболеваниях особо важное значение имеют ингаляционные глюкокортикоиды.

Глюкокортикоиды являются эффективными терапевтическими средствами во многих случаях. Необходимо, однако, учитывать, что они могут вызывать ряд побочных эффектов, в том числе симптомокомплекс Иценко-Кушинга (задержка натрия и воды в организме с возможным появлением отеков, потеря калия, повышение АД), гипергликемию вплоть до сахарного диабета (стероидный диабет), замедление процессов регенерации тканей, обострение язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, изъязвление пищеварительного тракта, прободение нераспознанной язвы, геморрагический панкреатит, понижение сопротивляемости организма к инфекциям, гиперкоагуляцию с риском тромбоза, появление угрей, лунообразного лица, ожирения, нарушения менструального цикла и др. При приеме глюкокортикоидов отмечается усиленное выведение кальция и остеопороз (при длительном приеме глюкокортикоидов в дозах более 7,5 мг/сут — в эквиваленте по преднизолону — возможно развитие остеопороза длинных трубчатых костей). Профилактику стероидного остеопороза осуществляют препаратами кальция и витамина D с момента начала приема глюкокортикоидов. Наиболее выраженные изменения в костно-мышечной системе отмечаются в первые 6 мес лечения. Одним из опасных осложнений является асептический некроз костей, поэтому необходимо предупреждать пациентов о возможности его развития и при появлении «новых» болей, особенно в плечевом, тазобедренном и коленном суставах, необходимо исключать асептический некроз кости. Глюкокортикоиды вызывают изменения со стороны крови: лимфопения, моноцитопения, эозинопения, снижение количества базофилов в периферической крови, развитие нейтрофильного лейкоцитоза, повышение содержания эритроцитов. Возможны также нервные и психические расстройства: инсомния, возбуждение (с развитием в некоторых случаях психоза), эпилептиформные судороги, эйфория.

При длительном применении глюкокортикоидов следует учитывать вероятное угнетение функции коры надпочечников (не исключена атрофия) с подавлением биосинтеза гормонов. Введение кортикотропина одновременно с глюкокортикоидами предотвращает атрофию надпочечников.

Частота и сила побочных явлений, вызываемых глюкокортикоидами, могут быть выражены в разной степени. Побочные эффекты, как правило, являются проявлением собственно глюкокортикоидного действия этих ЛС, но в степени, превышающей физиологическую норму. При правильном подборе дозы, соблюдении необходимых мер предосторожности, постоянном наблюдении за ходом лечения частоту развития побочных явлений можно значительно снизить.

Для предупреждения нежелательных эффектов, связанных с применением глюкокортикоидов, следует, особенно при длительном лечении, тщательно наблюдать за динамикой роста и развития у детей, периодически проводить офтальмологическое обследование (для выявления глаукомы, катаракты и др.), регулярно контролировать функцию гипоталамо-гипофизарно-адреналовой системы, содержание глюкозы в крови и моче (особенно у больных сахарным диабетом), проводить контроль АД, ЭКГ, электролитного состава крови, контроль за состоянием ЖКТ, костно-мышечной системы, контроль за развитием инфекционных осложнений и др.

Большинство осложнений при лечении глюкокортикоидами поддаются лечению и проходят после отмены ЛС. К необратимым побочным эффектам глюкокортикоидов относят задержку роста у детей (возникает при лечении глюкокортикоидами в течение более 1,5 лет), субкапсулярную катаракту (развивается при наличии семейной предрасположенности), стероидный диабет.

Резкая отмена глюкокортикоидов может вызвать обострение процесса — синдром отмены, особенно при прекращении длительной терапии. В связи с этим, лечение должно заканчиваться постепенным уменьшением дозы. Тяжесть синдрома отмены зависит от степени сохранности функции коры надпочечников. В легких случаях синдром отмены проявляется повышением температуры тела, миалгией, артралгией, недомоганием. В тяжелых случаях, особенно при сильном стрессе, может развиться аддисонический криз (сопровождающийся рвотой, коллапсом, судорогами).

В связи с побочными эффектами глюкокортикоиды применяются только при наличии четких показаний и под тщательным врачебным контролем. Противопоказания для назначения глюкокортикоидов являются относительными. В неотложных ситуациях единственным противопоказанием для кратковременного системного применения глюкокортикоидов является гиперчувствительность. В остальных случаях при планировании длительной терапии противопоказания должны приниматься во внимание.

Терапевтические и токсические эффекты глюкокортикоидов снижают — индукторы микросомальных ферментов печени, усиливают — эстрогены и пероральные противозачаточные средства. Гликозиды наперстянки, диуретики (вызывающие дефицит калия), амфотерицин B, ингибиторы карбоангидразы повышают вероятность аритмий и гипокалиемии. Алкоголь и НПВС повышают риск эрозивно-язвенных поражений или кровотечений в ЖКТ. Иммунодепрессанты увеличивают вероятность развития инфекций. Глюкокортикоиды ослабляют гипогликемическую активность противодиабетических средств и инсулина, натрийуретическую и диуретическую — мочегонных, антикоагулянтную и фибринолитическую — производных кумарина и индандиона, гепарина, стрептокиназы и урокиназы, активность вакцин (из-за снижения выработки антител), снижают концентрацию в крови салицилатов, мексилетина. При применении преднизолона и парацетамола повышается риск гепатотоксичности.

Известны пять ЛС, подавляющих секрецию кортикостероидов корой надпочечников (ингибиторы синтеза и действия кортикостероидов) : митотан, метирапон, аминоглутетимид, кетоконазол, трилостан. Аминоглутетимид, метирапон и кетоконазол подавляют синтез стероидных гормонов вследствие ингибирования гидроксилаз (изоферменты цитохрома P450), принимающих участие в биосинтезе. Все три ЛС обладают специфичностью, т.к. действуют на разные гидроксилазы. Эти препараты могут вызвать острую надпочечниковую недостаточность, поэтому их следует применять в строго определенных дозах и при тщательном наблюдении за состоянием гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы пациента.

Аминоглутетимид ингибирует 20,22-десмолазу, катализирующую начальную (лимитирующую) стадию стероидогенеза — превращение холестерина в прегненолон. В результате нарушается продукция всех стероидных гормонов. Кроме того, аминоглутетимид ингибирует 11-бета-гидроксилазу, а также ароматазу. Аминоглутетимид применяют при синдроме Кушинга, вызванном нерегулируемой избыточной секрецией кортизола опухолями коры надпочечников или эктопической продукцией АКТГ. Способность аминоглутетимида ингибировать ароматазу используют при лечении таких гормонально-зависимых опухолей, как рак предстательной железы, рак молочной железы.

Кетоконазол применяется в основном как противогрибковое средство. Однако в более высоких дозах он ингибирует несколько ферментов цитохрома Р450, вовлеченных в стероидогенез, в т.ч. 17-альфа-гидроксилазу, а также 20,22-десмолазу и блокирует, таким образом, стероидогенез во всех тканях. Согласно некоторым данным, кетоконазол является наиболее эффективным ингибитором стероидогенеза при болезни Кушинга. Однако целесообразность применения кетоконазола при избыточной продукции стероидных гормонов требует дальнейшего исследования.

Аминоглутетимид, кетоконазол и метирапон используются для диагностики и лечения гиперплазии надпочечников.

К антагонистам глюкокортикоидных рецепторов относится мифепристон. Мифепристон — антагонист прогестероновых рецепторов, в больших дозах блокирует глюкокортикоидные рецепторы, препятствует угнетению гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы (по механизму отрицательной обратной связи) и приводит к вторичному усилению секреции АКТГ и кортизола.

Одной из важнейших областей клинического применения глюкокортикоидов является патология различных отделов дыхательного тракта.

Показаниями для назначения системных глюкокортикоидов при заболеваниях органов дыхания являются бронхиальная астма, ХОБЛ в фазе обострения, пневмония тяжелого течения, интерстициальные болезни легких, острый респираторный дистресс-синдром.

После того, как в конце 40-х годов XX века были синтезированы глюкокортикоиды системного действия (пероральные и инъекционные формы), их сразу же стали применять для лечения тяжелой бронхиальной астмы. Несмотря на хороший терапевтический эффект, применение глюкокортикоидов при бронхиальной астме ограничивалось развитием осложнений — стероидного васкулита, системного остеопороза, сахарного диабета (стероидный диабет). Местные формы глюкокортикоидов стали применяться в клинической практике лишь спустя некоторое время — в 70-е гг. XX века. Публикация об успешном использовании первого топического глюкокортикоида — беклометазона (беклометазона дипропионат) — для лечения аллергического ринита относится к 1971 г. В 1972 г. появилось сообщение об использовании топической формы беклометазона для лечения бронхиальной астмы.

Ингаляционные глюкокортикоиды являются базисными препаратами при лечении всех патогенетических вариантов бронхиальной астмы персистирующего течения, применяются при ХОБЛ средней тяжести и тяжелого течения (со спирографически подтвержденным ответом на лечение).

К ингаляционным глюкокортикоидам относятся беклометазон, будесонид, флутиказон, мометазон, триамцинолон. Ингаляционные глюкокортикоиды отличаются от системных по фармакологическим свойствам: высокая аффинность к ГК-рецепторам (действуют в минимальных дозах), сильное местное противовоспалительное действие, низкая системная биодоступность (пероральная, легочная), быстрая инактивация, короткий T 1/2 из крови. Ингаляционные глюкокортикоиды угнетают все фазы воспаления в бронхах и снижают их повышенную реактивность. Очень важное значение имеет их способность понижать бронхиальную секрецию (уменьшать объем трахеобронхиального секрета) и потенцировать действие бета 2 -адреномиметиков. Применение ингаляционных форм глюкокортикоидов позволяет уменьшить потребность в таблетированных глюкокортикоидах. Важной характеристикой ингаляционных глюкокортикоидов является терапевтический индекс — соотношение местной противовоспалительной активности и системного действия. Из ингаляционных глюкокортикоидов наиболее благоприятный терапевтический индекс имеет будесонид.

Одним из факторов, определяющих эффективность и безопасность ингаляционных глюкокортикоидов, являются системы для их доставки в дыхательные пути. В настоящее время для этой цели используются дозированные и порошковые ингаляторы (турбухалер и др.), небулайзеры.

При правильном выборе системы и техники ингаляции системные побочные эффекты ингаляционных глюкокортикоидов незначительны ввиду низкой биодоступности и быстрой метаболической активации этих ЛС в печени. Следует иметь в виду, что все существующие ингаляционные глюкокортикоиды в той или иной степени всасываются в легких. Местные побочные эффекты ингаляционных глюкокортикоидов, особенно при длительном применении, заключаются в возникновении ротоглоточного кандидоза (у 5-25% больных), реже — кандидоза пищевода, дисфонии (у 30-58% больных), кашля.

Показано, что ингаляционные глюкокортикоиды и бета-адреномиметики длительного действия (салметерол, формотерол) обладают синергическим эффектом. Это обусловлено стимуляцией биосинтеза бета 2 -адренорецепторов и повышением их чувствительности к агонистам под влиянием глюкокортикоидов. В связи с этим при лечении бронхиальной астмы эффективными являются комбинированные препараты, предназначенные для длительной терапии, но не для купирования приступов — например фиксированная комбинация салметерол/флутиказон или формотерол/будесонид.

Ингаляции глюкокортикоидами противопоказаны при грибковых поражениях дыхательных путей, туберкулезе, беременности.

В настоящее время для интраназального применения в клинической практике используют беклометазона дипропионат, будесонид, флутиказон, мометазона фуроат. Кроме того, лекарственные формы в виде назальных аэрозолей существуют для флунизолида и триамцинолона, но в России они сейчас не применяются.

Назальные формы глюкокортикоидов эффективны при лечении неинфекционных воспалительных процессов в полости носа, рините, в т.ч. медикаментозном, профессиональном, сезонном (интермиттирующем) и круглогодичном (персистирующем) аллергическом рините, для предотвращения рецидива образования полипов в полости носа после их удаления. Топические глюкокортикоиды характеризуются относительно поздним началом действия (12-24 ч), медленным развитием эффекта — проявляется к 3-му дню, достигает максимума на 5-7-й день, иногда — через несколько недель. Наиболее быстро начинает действовать мометазон (12 ч).

Современные интраназальные глюкокортикоиды хорошо переносятся, при применении в рекомендуемых дозах системные (часть дозы всасывается со слизистой оболочки полости носа и попадает в системный кровоток) эффекты минимальны. Среди местных побочных эффектов у 2-10% пациентов в начале лечения отмечаются носовые кровотечения, сухость и жжение в носу, чиханье и зуд. Возможно, эти побочные эффекты являются следствием раздражающего действия пропеллента. Описаны единичные случаи перфорации носовой перегородки при применении интраназальных глюкокортикоидов.

Интраназальное применение глюкокортикоидов противопоказано при геморрагическом диатезе, а также при повторных носовых кровотечениях в анамнезе.

Таким образом, глюкокортикоиды (системные, ингаляционные, назальные) получили широкое применение в пульмонологии и оториноларингологии. Это обусловлено способностью глюкокортикоидов купировать основные симптомы заболеваний лор-органов и органов дыхания, а при персистирующем течении процесса — существенно пролонгировать межприступный период. Очевидное преимущество применения топических лекарственных форм глюкокортикоидов заключается в возможности минимизировать системные побочные эффекты, повысив, таким образом, эффективность и безопасность терапии.

В 1952 г. Sulzberger и Witten впервые сообщили об успешном применении 2,5% гидрокортизоновой мази для наружного лечения кожного дерматоза. Природный гидрокортизон — исторически первый глюкокортикоид, примененный в дерматологической практике, впоследствии он стал стандартом для сравнения силы разных глюкокортикоидов. Гидрокортизон, однако, недостаточно эффективен, особенно при тяжелых дерматозах, вследствие относительно слабого связывания со стероидными рецепторами клеток кожи и медленного проникновения через эпидермис.

Позже глюкокортикоиды нашли широкое применение в дерматологии для лечения различных заболеваний кожи неинфекционной природы: атопический дерматит, псориаз, экзема, красный плоский лишай и другие дерматозы. Они оказывают местное противовоспалительное, противоаллергическое действие, устраняют зуд (применение при зуде обосновано только в случае, если он вызван воспалительным процессом).

Топические глюкокортикоиды отличаются друг от друга по химической структуре, а также по силе местного противовоспалительного действия.

Создание галогенированных соединений (включение в молекулу галогенов — фтора или хлора) позволило увеличить противовоспалительный эффект и уменьшить системное побочное действие при местном применении вследствие меньшей абсорбции ЛС. Наиболее низкой всасываемостью при аппликации на кожу отличаются соединения, содержащие в своей структуре два атома фтора — флуметазон, флуоцинолона ацетонид и др.

Согласно Европейской классификации (Niedner, Schopf, 1993) по потенциальной активности местных стероидов выделяют 4 класса:

Слабые (класс I) — гидрокортизон 0,1-1%, преднизолон 0,5%, флуоцинолона ацетонид 0,0025%;

Средней силы (класс II) — алклометазон 0,05%, бетаметазона валерат 0,025%, триамцинолона ацетонид 0,02%, 0,05%, флуоцинолона ацетонид 0,00625% и др.;

Сильные (класс III) — бетаметазона валерат 0,1%, бетаметазона дипропионат 0,025%, 0,05%, гидрокортизона бутират 0,1%, метилпреднизолона ацепонат 0,1%, мометазона фуроат 0,1%, триамцинолона ацетонид 0,025%, 0,1%, флутиказон 0,05%, флуоцинолона ацетонид 0,025% и др.

Очень сильные (класс III) — клобетазола пропионат 0,05% и др.

Наряду с повышением терапевтического действия при использовании фторированных глюкокортикоидов увеличивается и частота развития побочных явлений. Наиболее частыми среди местных побочных явлений при применении сильных глюкокортикоидов являются атрофия кожи, телеангиэктазии, стероидные акне, стрии, инфекции кожи. Вероятность развития как местных, так и системных побочных эффектов возрастает при нанесении на обширные поверхности и длительном использовании глюкокортикоидов. Из-за развития побочных эффектов применение фторсодержащих глюкокортикоидов ограничено при необходимости длительного использования, а также в педиатрической практике.

В последние годы путем модификации молекулы стероида получены местные глюкокортикоиды нового поколения, которые не содержат атомов фтора, но при этом характеризуются высокой эффективностью и хорошим профилем безопасности (например мометазон в виде фуроата — синтетический стероид, который начал выпускаться с 1987 г. в США, метилпреднизолона ацепонат, который применяется в практике с 1994 г.).

Терапевтический эффект топических глюкокортикоидов зависит также от применяемой лекарственной формы. Глюкокортикоиды для местного применения в дерматологии выпускаются в форме мазей, кремов, гелей, эмульсий, лосьонов и др. Способность к проникновению в кожу (глубина проникновения) убывает в следующем порядке: жирная мазь>мазь>крем>лосьон (эмульсия). При хронической сухости кожи проникновение глюкокортикоидов в эпидермис и дерму затруднено, поэтому при дерматозах, сопровождающихся повышенной сухостью и шелушением кожи, лихенизацией целесообразнее применять мази, т.к. увлажнение рогового слоя эпидермиса мазевой основой в несколько раз увеличивает проникновение ЛС в кожу. При острых процессах с выраженным мокнутием целесообразнее назначать лосьоны, эмульсии.

Поскольку глюкокортикоиды для местного применения снижают сопротивляемость кожи и слизистых оболочек, что может привести к развитию суперинфекции, при вторичном инфицировании целесообразно сочетание в одной лекарственной форме глюкокортикоида с антибиотиком, например крем и мазь Дипрогент (бетаметазон + гентамицин), аэрозоли Оксикорт (гидрокортизон + окситетрациклин) и Полькортолон ТС (триамцинолон + тетрациклин) и др., или с антибактериальным и противогрибковым средством, например Акридерм ГК (бетаметазон + клотримазол + гентамицин).

Топические глюкокортикоиды применяют при лечении таких осложнений хронической венозной недостаточности (ХВН), как трофические нарушения кожи, варикозная экзема, гемосидероз, контактный дерматит и др. Их использование обусловлено подавлением воспалительных и токсико-аллергических реакций в мягких тканях, возникающих при тяжелых формах ХВН. В отдельных случаях местные глюкокортикоиды используют для подавления сосудистых реакций, возникающих во время флебосклерозирующего лечения. Наиболее часто для этого используются мази и гели, содержащие гидрокортизон, преднизолон, бетаметазон, триамцинолон, флуоцинолона ацетонид, мометазона фуроат и др.

Применение глюкокортикоидов в офтальмологии основано на их местном противовоспалительном, противоаллергическом, противозудном действии. Показаниями к назначению глюкокортикоидов являются воспалительные заболевания глаза неинфекционной этиологии, в т.ч. после травм и операций — ирит, иридоциклит, склерит, кератит, увеит и др. С этой целью используются: гидрокортизон, бетаметазон, дезонид, триамцинолон и др. Наиболее предпочтительно применение местных форм (глазные капли или суспензия, мази), в тяжелых случаях — субъконъюнктивальные инъекции. При системном (парентерально, внутрь) использовании глюкокортикоидов в офтальмологии следует помнить о высокой вероятности (75%) развития стероидной катаракты при ежедневном использовании в течение нескольких месяцев преднизолона в дозе более 15 мг (а также эквивалентных доз других препаратов), при этом риск возрастает с увеличением длительности лечения.

Глюкокортикоиды противопоказаны при острых инфекционных заболеваниях глаз. При необходимости, например при бактериальных инфекциях, используют комбинированные препараты, содержащие в своем составе антибиотики, такие как капли глазные/ушные Гаразон (бетаметазон + гентамицин) или Софрадекс (дексаметазон + фрамицетин + грамицидин) и др. Комбинированные препараты, в состав которых входят ГК и антибиотики, широко используются в офтальмологической и оториноларингологической практике. В офтальмологии — для лечения воспалительных и аллергических заболеваний глаз при наличии сопутствующей или подозреваемой бактериальной инфекции, например при некоторых видах конъюнктивита, в послеоперационном периоде. В оториноларингологии — при наружном отите; рините, осложненном вторичной инфекцией и пр. Следует иметь в виду, что один и тот же флакон препарата не рекомендуется использовать для лечения отита, ринита и заболеваний глаз во избежание распространения инфекции.

Препараты

Препаратов - 2406 ; Торговых названий - 206 ; Действующих веществ - 27

ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА, С АКТИВНОСТЬЮ ГЛЮКОКОРТИКОИДНЫХ И МИНЕРАЛОКОРТИКОИДНЫХ ГОРМОНОВ, ИНГИБИТОРЫ СИНТЕЗА СТЕРОИДНЫХ ГОРМОНОВ.

Врач прежде всего должен задать себе вопрос, насколько заболевание, при котором предполагается использовать кортикостероиды, более опасно для больного, чем развивающийся при лечении ими синдром Кушинга

Дж. М. Лиддл, 1961

Надпочечники – парные эндокринные органы, которые расположены у верхнего полюса почек. В надпочечниках различают корковое и мозговое вещество. Мозговое вещество вырабатывает адреналин, норадреналин и адреномедуллин – гормоны, которые контролируют уровень АД у человека.

Корковое вещество надпочечников вырабатывает гормоны стероидной структуры. Гормональные стероиды надпочечников можно разделить на 3 группы:

Гормоны, которые контролируют межуточный обмен (глюкокортикостероидные гормоны) – основными являются кортизол и кортикостерон (гидрокортизон);

Гормоны, контролирующие обмен натрия и калия (минералокортикоидные гормоны). Основным представителем этой группы является альдостерон;

Гормоны, контролирующие репродуктивную функцию (половые стероиды) – прогестерон и дигидроэпиандростерон. Главным источником данной группы гормонов являются не надпочечники, а половые железы. У мужчин в яичках вырабатывается основной андроген – тестостерон, а у женщин в яичниках – эстрогены (эстрон, эстрадиол и эстриол) и гестагены (прогестерон).

Глюкокортикостероидные средства

Синтез и секреция глюкокортикоидных гормонов. Синтез кортикостероидов находится под контролем гипофиза и гипоталамуса. Гипоталамус в пульсирующем режиме выделяет кортиколиберин, причем стимулами секреции являются прием пищи и начало светового дня. Под влиянием кортиколиберина гипоталамус образует АКТГ, который активирует рецепторы на поверхности клеток коры надпочечников. Под влиянием АКТГ активируются 3 ключевых протеина, принимающих участие в синтезе глюкокортикостероидов:

Холестерол-эстераза – фермент, освобождающий холестерин из эфиров внутриклеточных депо.

StAR-протеин – челнок, который переносит холестерин в митохондрии, где протекает первый этап синтеза стероидных гормонов (образование прегненолона).

P 450 SCC – фермент отщепляющий боковою цепь холестерина при синтезе прегненолона.

После образования прегненолона, синтез стероидных гормонов протекает по 3 относительно независимым путям (см. рис. 1):

При помощи 17--гидроксилазы прегненолон превращается в 17-гидроксипрегненолон, из которого под влиянием 21- и 11-гидроксилаз образуются глюкокортикостероиды (кортизол). Это основной путь синтеза глюкортикостероидов.

Часть 17-гидроксипрегненолона, которая образовалась на предыдущем этапе, подвергается повторному действию 17--гидроксилазы и превращается в основной андроген надпочечников – дигидроэпиандростерон. Это основной путь синтеза половых стероидов в надпочечниках. В половых железах дигидроэпиандростерон в дальнейшем подвергается действию 17-кеторедуктазы и образуется тестостерон. В яичках у мужчин синтез на этом этапе обрывается. У женщин при помощи фермента ароматазы, которая располагается в яичниках, жировой ткани, ткани молочной железы тестостерон превращается в эстрогены.

Под влиянием 3-гидрокси- 5  4 -изомеразы прегненолон превращается в прогестерон. Который в последующем под воздействием 21- и 11-гидроксилаз превращается в альдостерон. Это основной путь синтеза минералокортикоидов. Часть альдостерона способна конвертироваться в слабый глюкокортикоид кортикостерон, поэтому это также дополнительный путь синтеза глюкортикоидов.

Глюкокортикоиды, которые надпочечники выбрасывают в кровь в виде 8-10 пиков (причем максимальные 2 пика приходятся на 5-8 часов утра) по механизму отрицательной обратной связи понижают синтез и секрецию кортиколиберина и АКТГ.

Классификация средств с активностью глюкокортикостероидных гормонов.

Средства, с активностью природных гормонов: гидрокортизон .

Синтетические глюкортикоидные средства: преднизолон, метилпреднизолон, дексаметазон, триамцинолон .

Синтетические глюкокортикоидные средства для местного применения: флюметазон, беклометазон, будесонид .

Рисунок 1. Схема биосинтеза стероидных гормонов. В надпочечниках биосинтез протекает по 3 путям:  5  4 -изомеразный путь (синтез минералокортикоидов), 17  -гидроксилазный путь (синтез глюкокртикоидов), двойной 17  -гидроксилазный путь (синтез половых стероидов). В яичках имеется 17-кеторедуктазный этап синтеза тестостерона, а в яичниках - ароматазная конверсия андрогенов в эстрогены.

Механизм действия. Глюкокортикостероиды поступают к клеткам-мишеням и проникают через их мембрану в цитоплазму, где связываются со специфическими рецепторами. В покое глюкортикоидные рецепторы связаны с белком теплового шока (hsp90) в неактивный комплекс. Под влиянием глюкокортикоидного гормона рецептор освобождается от белка, присоединяет гормон, после чего комплексы гормон-рецептор объединяются попарно и полученные пары поступают в ядро клетки, где связываются с рецепторными последовательностями нуклеотидов на поверхности ДНК. В качестве такой рецепторной последовательности выступает палиндром GGTACAxxxTGTTCT . Активация рецепторов ДНК приводит к изменению процессов транскрипции ряда генов.

Физиологические эффекты глюкокортикоидных гормонов. Данная группа эффектов возникает даже при физиологической концентрации гормонов в организме.

Влияние на метаболизм углеводов. Глюкокортикоиды вызывают повышение концентрации глюкозы в крови несколькими путями:

снижают захват глюкозы тканями за счет торможения работы глюкозных транспортеров GLUT-1 и GLUT-4;

стимулируют процессы глюконеогенеза из аминокислот и глицерина (усиливают синтез ключевых ферментов глюконеогенеза – фосфоенолпируват карбоксикиназы, фруктозо-2,6-бифосфатазы, глюкозо-6-фосфатазы);

стимулируют синтез гликогена за счет образования дополнительных молекул гликоген синтетазы.

Влияние на обмен липидов. Гипергликемия, которую вызывают глюкокортикостероиды, приводит к увеличению секреции инсулина и поэтому на жировую ткань влияет одновременно 2 гормона – глюкокортикоид и инсулин. Жировая ткань на конечностях более чувствительна к глюкокортикоидам, поэтому здесь кортикостероиды тормозят захват глюкозы и усиливают липолиз (распад жира). В итоге, содержание жира на конечностях уменьшается.

На туловище жировая ткань более чувствительна к действию инсулина и поэтому в ее клетках усиливается липогенез (синтез жира). В итоге, под влиянием глюкокортикостероидов происходит перераспределение жира в организме: у человека откладывается жир на груди, животе, ягодицах, лицо округляется, на тыльной поверхности шеи появляется «бычья холка». В то же время конечности у таких людей практически лишены жира.

Влияние на обмен аминокислот. Глюкокортикостероиды стимулируют синтез РНК и белка в печени, усиливают распад белков в тканях мышц, коже, соединительной, жировой и лимфоидной ткани (лимфоузлы, вилочковая железа, селезенка). Т.о. для глюкокортикоидов характерно катаболическое действие.

Минералокортикоидная активность. Глюкокортикостероидные гормоны способны активировать рецепторы для минералокортикоидов (хотя и в меньшей степени, чем минералокортикоидные гормоны). В результате, в собирательных канальцах нефрона активируются гены синтеза белка пермеазы, который формирует каналы для реабсорбции ионов натрия. В результате реабсорбции натрия в организме задерживается жидкость, увеличивается объем циркулирующей крови и возрастает секреция ионов калия в мочу.

Фармакологические эффекты глюкокортикоидов. Эта группа эффектов возникает только при супрафизиологических концентрациях гормона в организме.

Противовоспалительный эффект. Глюкокортикоиды подавляют все фазы как острого, так и хронического воспалительного процесса. Точный механизм противовоспалительного эффекта до настоящего времени не установлен. Полагают, что в его реализации играют роль несколько процессов:

Рисунок 2. Схема биосинтеза эйкозаноидов из арахидоновой кислоты. COX - I , II - циклооксигеназы I и II типов, 5- LOG – 5-липоксигеназа, Pg – простагландины, LT – лейкотриены, 5- и 12- HPETE – 5- и 12-гидропероксиэйкозатетраеновые кислоты, ГКС – глюкокортикостероиды, НПВС – нестероидные противовоспалительные средства. На схеме показаны рецепторы для простагландинов:

EP – расслабление гладких мышц, усиление секреции воды в кишечнике, торможение секреции HCl , натрийурез, снижение выделения АДГ, пирогенез.

DP – агрегация тромбоцитов.

FP – сокращение гладких мышц, усиление секреции воды в кишечнике, выделение ФСГ, ЛГ, пролактина, воспаление.

IP – расслабление гладких мышц, снижение агрегации тромбоцитов, натрийурез, снижение секреции ренина.

TP – сокращение гладких мышц и усиление агрегации тромбоцитов.

В очаге воспаления повышается активность фосфолипазы А 2 и циклооксигеназы-II (ЦОГ-II) типа, которые участвуют в синтезе медиаторов воспаления – простагландинов и лейкотриенов. Кортикостероиды тормозят гены, отвечающие за синтез ЦОГ-II. Кроме того, под влиянием глюкокортикоидов активируются гены, отвечающие за синтез особого белка – липокортина. Этот белок способен связывать фосфолипазу А 2 в неактивные комплексы. Поэтому, при введении глюкокортикостероидов снижается активность фосфолипазы А 2 и циклооксигеназы-II типа, уменьшается синтез провоспалительных цитокинов (см. рис. 2.).

В очаге воспаления в большом количестве образуются молекулы клеточной адгезии – особые белки, которые синтезируются клетками эндотелия и необходимы для привлечения в очаг воспаления лейкоцитов и макрофагов. Глюкокортикостероиды снижают синтез молекул клеточной адгезии, миграция лейкоцитов и макрофагов в очаг воспаления прекращается.

В очаге воспаления образуются митогенные факторы (ФНО), которые стимулируют размножение фибробластов (основных клеток соединительной ткани) и процессы рубцевания воспаленной ткани. Данный процесс может быть весьма опасен, т.к. в процессе рубцевания в ткани могут погибнуть нормальные клетки (например, при ревматическом воспалении суставов процесс рубцевания приводит к разрушению хряща и кости сустава и прекращению движений в суставе). Глюкокортикоиды тормозят гены ФНО и уменьшают процессы фиброзирования в очаге воспаления.

Иммунодепрессивный эффект. Глюкокортикостероиды оказывают многостороннее угнетающее действие на иммунную систему, связанное с подавлением ряда цитокинов:

Воздействие на иммунную систему	Вызываемый эффект
Торможение генов синтеза:	Не происходит активации Т-хелперов Т-хелперы не передают сигнал на рабочие лимфоциты Не происходит созревания В-лимфоцитов в плазматические клетки для синтеза антител Не происходит созревания Т-лимфоцитов и ЕК-клеток, ослабляется эффект IL-2.
Апоптоз B-лимфоцитов	Угнетение гуморального иммунитета (нарушение синтеза антител), снижение сопротивляемости к бактериальным инфекциям.
Апоптоз Т-лимфоцитов, макрофагов и натуральных киллеров	Угнетение клеточного иммунитета: противовирусного иммунитета, аллергических реакций замедленного типа, реакции отторжения трансплантата.
Подавление синтеза -интерферона	Нарушение противовирусного иммунитета.
Подавление продукции антигенов в поврежденных тканях	Снижение аутоиммунных процессов.
Торможение синтеза и увеличение распада компонентов системы комплимента	Нарушение процессов лизиса чужеродных клеток (не образуется мембраноатакующий комплекс)

1. Влияние на сердечно-сосудистую систему. Глюкокортикоиды повышают артериальное давление и стабилизируют его на этом повышенном уровне. Эффект связывают с одной стороны с увеличением ОЦК на фоне задержки жидкости из-за минералокортикоидной активности, с другой стороны – с повышением чувствительности миокарда и сосудов к катехоламинам.

   Влияние на кроветворение. Глюкокортикоиды тормозят синтез гемопоэтических факторов – IL-4 и гранулоцитарно-макрофагального колониестимулирующего фактора (GM-CSF), которые необходимы для процесса деления стволовых клеток костного мозга. Поэтому на фоне введения глюкокортикоидов в крови снижается уровень лимфоцитов, моноцитов, базофилов, эозинофилов. В то же время образование нейтрофилов в костном мозге и их концентрация в крови возрастает. После однократного введения глюкокортикоидов этот эффект достигает максимального значения к 6-му часу и уменьшается к концу суток.

   Влияние на органы дыхания. В последний месяц беременности у плода глюкокортикоиды активируют гены, отвечающие за синтез сурфактанта – поверхностно-активного вещества, которое покрывает альвеолы легких и необходимо как для их раскрытия в момент первого вдоха, так и для защиты в последующем ткани легких от коллапса (спадения).

Применение глюкокортикоидов. Различают три вида глюкокортикоидной терапии.

Возмещающая терапия – проводится при хронической надпочечниковой недостаточности (болезнь Аддисона) и острой надпочечниковой недостаточности, например при шоке (синдром Уотерхауса-Фридрексена). Как правило для возмещающей терапии рекомендуется применять глюкокортикоиды с минералокортикоидной активностью.

Супрессорная (подавляющая) терапия. Применяется при следующих состояниях:

Для подавления продукции андрогенов у девочек с адреногенитальным синдромом. При адреногенитальном синдроме имеется врожденный дефект фермента 21-гидроксилазы, который обеспечивает последние этапы синтеза глюкокортикостероидов. Поэтому, в организме девочек с этим синдромом уровень глюкокортикоидов низкий и, по механизму отрицательной обратной связи, этот недостаток стимулирует клетки гипоталамо-гипофизарной зоны и уровень кортиколиберина и АКТГ повышается. Если бы активность фермента 21-гидроксилазы была нормальной это вызвало бы усиление синтеза глюкокортикоидов, но в данном случае процесс синтеза останавливается на более раннем этапе – на уровне прогестерона и 17-гидроксипрегненолона, которые подвергаются конверсии в дигидроэпиандростерон по андрогенному пути (см. рис. 1). Т.о. в организме детей с адреногенитальным синдромом возникает избыток андрогенов. У девочек это проявляется вирилизацией (гирсутизм, мутация голоса по мужскому типу, мужское телосложение, гипертрофия клитора и недоразвитие матки). Назначение небольших доз глюкокортикоидов у таких пациентов приводит к тому, что по механизму обратной связи выделение АКТГ подавляется и избыточная продукция андрогенов надпочечниками прекращается.

Для подавления реакции отторжения трансплантата у пациентов с пересаженными органами. Глюкокортикостероиды подавляют реакции клеточного иммунитета, которые вызваны антигенами чужеродного органа.

Кортикостероиды входят практически во все современные схемы химиотерапии злокачественных опухолей крови, рака молочной железы. В данном случае их применение служит основой синхронизирующей терапии. Клетки опухолевой ткани находятся на разных стадиях созревания и деления и поэтому имеют различную чувствительность к химиопрепаратам. Применение глюкокортикостероидов останавливает развитие клетки в тот момент, когда она проходит фазу G 2 жизненного цикла (предмитотическую). Поэтому при назначении глюкокортикоидов все клетки постепенно синхронизируются – застывают в фазе G 2 . Как только синхронизация достигается, глюкокортикостероиды отменяют, и все клетки опухоли одновременно вступают в митоз и приобретают высокую чувствительность к химиопрепаратам.

Фармакодинамическая (патогенетическая) терапия. Существует в двух формах:

Интенсивная глюкокортикоидная терапия. Глюкокортикоиды вводят в высоких дозах (5 мг/кг в сутки по преднизолону) как правило внутримышечно или внутривенно. При отсутствии эффекта дозу каждые 4 часа увеличивают на 25-50%. После стабилизации состояния, через 1-2 дня лечение одномоментно прекращают. Данный вид терапии применяют при:

анафилактическом шоке (стероиды обрывают аллергическую реакцию и стабилизируют АД);

травматическом шоке (стероиды стабилизируют АД);

астматическом статусе (состоянии, при котором приступы астмы следуют друг за другом без периодов улучшения);

токсичесокм отеке легкого, вызванном удушающими веществами (в этом случае стероиды используют ингаляционно – в течение 15 минут пациенту необходимо проингалировать 200-400 стандартных доз стероида, т.е. 1-2 аэрозольных баллончика).

Лимитирующая (долговременная) терапия. Проводится в течение нескольких месяцев, лет или даже пожизненно. В данном случае дозы кортистероидов подбирают индивидуально, но, как правило, они не превышают 5-10 мг/кг в день по преднизолону. Данная терапия ставит перед собой целью подавить хронический воспалительный или аутоиммунный процесс. Ее применяют при:

болезнях соединительной ткани (системная красная волчанка, ревматоидный артрит, системная склеродермия, дерматомиозит, узелковый периартериит и др.);

болезнях ЖКТ (неспецифический язвенный колит, болезнь Крона, гепатиты);

болезнях дыхательных путей (бронхиальная астма тяжелого течения);

болезнях почек (хронический гломерулонефрит, нефротический синдром);

болезнях крови (тромбоцитопеническая пурпура или болезнь Верльгофа);

аутоиммунных заболеваниях щитовидной железы (аутоиммунный тиреоидит, подострый тиреоидит);

аллергических заболеваниях (ангионевротический отек Квинке, поллиноз, атопический дерматит, синдром Стивенса-Джонса, синдром Лайела), псориазе, экземе;

воспалительных заболеваниях сосудистой оболочки глаз (увеиты).

Воздействие глюкокортикоидов на систему кроветворения иногда используют при лечении агранулоцитоза – состояния при котором в крови отсутствуют нейтрофилы (при этом резко снижается иммунитет, возникают некротические ангины, колиты, пневмонии). Обычно агранулоцитоз обусловлен воздействием ионизирующего излучения (лучевая болезнь) или токсических факторов (токсический агранулоцитоз).

У женщин с невынашиванием беременности введение глюкокортикоидов применяют для индукции синтеза сурфактанта у плода и подготовке легких будущего ребенка к самостоятельному дыханию. Если роды произошли преждевременно и ребенок недоношен более чем на 2 недели, то в его легких нет сурфактанта и ткань легких не может расправиться в момент первого вдоха (возникает дистресс-синдром новорожденных). В последующем в такой спавшейся ткани легкого возникает воспаление (ателектатическая пневмония) и альвеолы погибают, замещаясь хрящевыми мембранами (гиалиноз легких). Введение кортикостероидов перед родами позволяет запустить процесс синтеза сурфактанта раньше времени и подготовить ткани легких плода к самостоятельному дыханию.

Режим дозирования глюкокортикостероидов. Как правило при лечении того или иного заболевания указывают дозы стероидов в пересчете на преднизолон. При необходимости назначения другого стероида используют шкалу равноэквивалентных доз (см. таблицу). В настоящее время используют три принципиальные схемы введения глюкокортикостероидов.

Непрерывное введение. Глюкокортикоиды применяют ежедневно, при этом суточную дозу вводят в 2 приема: ⅔ дозы утром в 7-8 часов и ⅓ дозы в 14-15 часов дня. При таком режиме введения моделируется естественный циркадианный ритм секреции глюкокортикоидов и они реже вызывают атрофию коры надпочечников.

Альтернирующая терапия. Пациент по утрам через день получает двойную суточную дозу глюкокортикоидов. Такая схема терапии используется только после того, как течение заболевания стало стабильным. Этот вид терапии крайне редко вызывает нежелательные эффекты, т.к. между приемами лекарства сохраняется достаточный период покоя для восстановления нарушенных функций.

Пульс-терапия. При этом режиме пациенту 1 раз в неделю внутривенно вводят 1000 мг метилпреднизолона в течение 30-60 мин. В последующие дни пациент либо не получает стероиды вообще, либо ему назначают минимальные дозы. Данный режим введения используют притяжелом течении заболевания, рефрактерности к традиционной терапии.

Нежелательные эффекты стероидной терапии. При непродолжительном использовании (менее 1 недели) даже умеренно больших доз серьезные нежелательные эффекты обычно не развиваются. Длительное лечение глюкокортикоидами сопровождается возникновением нежелательных эффектов у 50-80% пациентов. Все нежелательные эффекты стероидной терапии можно объединить в несколько групп:

Эндокринные и метаболические нарушения:

Экзогенный синдром Иценко-Кушинга (гиперкортицизм). Характеризуется увеличением массы тела, особым внешним видом (лунообразное лицо, «бычья холка», гирсутизм, acne, багрово-красные стрии на коже) артериальной гипертензией, в крови у таких пациентов нейтрофилез, резко снижен уровень эозинофилов и лимфоцитов.

Атрофия коры надпочечников и угнетение гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы. При приеме стероидов в физиологических дозах (2,5-5,0 мг/сут по преднизолону) риск развития атрофии надпочечников минимален, но если используются более высокие дозы, то уже через 1-2 недели наблюдается угнетение коры надпочечников. Причем следует помнить, что если курс продолжался 2-3 недели, то на полное восстановление функции коры требуется от 6 до 12 месяцев.

Синдром «отмены» характеризуется резким ухудшением течения заболевания при внезапном прекращении применения стероидов, признаками надпочечниковой недостаточности: слабость, утомляемость, потеря аппетита, мышечные и суставные боли, повышение температуры. В тяжелых случаях возможен надпочечниковый криз - рвота, судороги, коллапс.

«Стероидный диабет» – характеризуется типичной картиной сахарного диабета, обусловлен увеличением гликемии крови, контринсулярным действием стероидов.

Гиперлипидемия, прогрессирование атеросклеротических поражений сосудов.

Изменения со стороны костно-мышечной системы: остеопороз, патологические переломы костей – данный эффект связан с угнетением синтеза кальцитонина и увеличением продукции паратгормона, ускорением метаболизма кальция у пациентов, которые принимают глюкокортикоиды.

Изменения со стороны кожи: наблюдается истончение и атрофия кожи. Наиболее часто этот эффект возникает при введении гормонов внутримышечно в плечо.

ЖКТ: Возникновение «немых», т.е. бессимптомных язв 12-перстной кишки и желудка. Бессимптомность язв обусловлена воздействием стероидов, подавляющих воспалительный процесс и боль, которая возникает при формировании язвы.

Сердечно-сосудистая система: отеки и гипокалиемия, которые обусловлены минералокортикоидным компонентом действия стероидов. В тяжелых случаях возможно возникновение артериальной гипертензии.

ЦНС: общее возбуждение, психотические реакции (бред, галлюцинации) при введении в больших дозах. Возможно повышение внутричерепного давления с тошнотой и головной болью (синдром «псевдоопухоли мозга»).

Органы зрения: глаукома, заднекапсулярная катаракта.

Иммунитет и регенерация: прием глюкокортикоидов приводит к нарушению заживления ран, ослаблению противобактериального и противовирусного иммунитета: у пациента возникают диссеминированные бактериальные и вирусные инфекции, клиника которых стерта, т.к. стероиды устраняют типичное воспаление, боль, гипертемию. Достаточно часто прием стероидов и вызванный им иммунодефицит приводят к развитию кандидоза слизистых оболочек и кожи, возникновению туберкулеза.

Тератогенный эффект.

Следует помнить, что все глюкокортикоиды не отличаются между собой по эффективности , но отличия заключаются в активности, длительности действия лекарственных средств, особенностям их фармакокинетики и частоты развития нежелательных эффектов (см. также табл. 1).

Глюкокортикоидные средства для системного применения.

Гидрокортизон (Hydrocortisone ). Природный глюкокортикоидный гормон. По глюкокортикоидной активности уступает преднизолону, но по минералокортикоидной превосходит его в 3 раза.

ФК: Выпускается в виде 2 эфиров: 1) гидрокортизона сукцинат – представляет собой легкорастворимый порошок, который может применяться для внутримышечного и внутривенного введения; 2) гидрокортизона ацетат – мелкокристаллическая суспензия, которую допустимо вводить только внутримышечно или в полость сустава.

В крови гидрокортизон на 90% связан с белками крови (80% с транскортином и 10% с альбумином). Биологически активными являются только 10% свободной фракции гидрокортизона. Гидрокортизон может хорошо проникать во все органы и ткани, в т.ч. и через плаценту. Однако, в плаценте имеется фермент 11-дегидрогеназа, который превращает более 67% гидрокортизона в неактивный 11-кето-гидрокортизон. Поэтому, данное лекарственное средство может применяться по жизненным показаниям у беременных женщин, т.к. его влияние на плод будет сведено к минимуму.

Применение и режим дозирования. В настоящее время гидрокортизон используют достаточно редко, главным образом при заместительной терапии острой надпочечниковой недостаточности (внутривенно в дозе 100-500 мг/сут как правило не более 48-72 часов), а также местно:

• ретробульбарно при воспалительных заболеваниях глаз по 5-20 мг 1 раз в неделю;

  накожно в виде мазей, кремов, лосьонов при кожных аллергических заболеваниях, псориазе, экземе 2-3 раза в день наносят на места поражения не втирая ее, продолжительность курса лечения не более 2-3 недель;

  ректально в виде микроклизм при неспецифическом язвенном колите, болезни Крона по 5-50 мг на клизму ежедневно или через день;

  внутрисуставно при ревматоидном артрите и др. системных коллагенозах по 5-25 мг в полость «сухого» сустава (т.е. при отсутствии экссудата в полости сустава) 1 раз в 1-3 недели всего на курс до 6 инъекций.

ФВ: 0,5 1 и 2,5% мазь глазная по 2,5 и 3,0 г; 0,1% крем по 15,0 г и 0,1 лосьон по 20 мл;

суспензия гидрокортизона ацетата 2,5% в ампулах по 1 и 2 мл;

порошок гидрокортизона сукцината по 500 мг во флаконах.

Преднизолон (Prednisolone ). Синтетический глюкокортикоид, который рассматривают как эталонное средство в этой группе. Сочетает высокую глюкокортикоидную активность и умеренную минералокортикоидную.

ФК: фосфатный и гемисукцинатный эфиры преднизолона представляют собой легкорастворимые соли, которые можно вводить как внутримышечно, так и внутривенно; ацетатный эфир преднизолона – микрокристаллическая суспензия, поэтому его можно вводить только внутримышечно.

После введения преднизолон на 90% связан с белками крови (50% с транскортином и 40% с альбумином). Хорошо проникает во все органы и ткани, подобно гидрокортизону 51% преднизолона разрушается 11-дегидрогеназой плаценты до 11-кето-преднизолона. Поэтому он относительно безопасен для плода и может применяться по жизненным показаниям у беременных женщин.

Применение и режим дозирования. Преднизолон применяют для всех видов глюкокортикоидной терапии. При пероральном введении дозы составляют 15-100 мг/сут (в случае лечения гемобластозов – 40-60 мг/м 2 поверхности тела в сутки). При введении в полость суставов он назначается в дозах 5-50 мг 1 раз в неделю. Внутривенное введение используют при тяжелых системных аллергических реакциях или астматическом статусе, при этом доза может достигать 400-1200 мг (в настоящее время считают, что при астматическом статусе предельной дозы преднизолона нет, единственный критерий величины дозы – купирование статуса). Местные аппликации преднизолона при кожных и глазных заболеваниях проводят 2-3 раза в день (лекарство наносят на очаг поражения не втирая его).

ФВ: таблетки по 5, 10 и 20 мг; мазь 0,5%-10,0; раствор преднизолона фосфата 30 мг/мл (3%) ампулы по 1 мл; порошок преднизолона гемисукцината в ампулах по 10, 25, 50 и 250 мг; суспензия преднизолона ацетата в ампулах по 10, 20, 25 и 50 мг; капли во флаконах 0,5%-10 мл.

Метилпреднизолон (Methylprednisolone, Medrol). По сравнению с преднизолоном обладает на 20% большим глюкокортикоидным эффектом и практически лишен минералокортикоидной активности. В отличие от преднизолона и других кортикостероидов крайне редко вызывает нежелательные эффекты со стороны сердечно-сосудистой системы, ЖКТ и ЦНС, поэтому метилпреднизолон рекомендуется для проведения высокодозной глюкокортикоидной терапии, пульс-терапии.

Применение и режим дозирования. Внутрь метилпреднизолон применяют в дозе 4-96 мг/сут, депо-форму можно вводить внутримышечно 40-120 мг 1 раз в неделю (на курс 1-4 инъекции). При проведении пульс-терапии 1000 мг метилпреднизолона растворяют в 100 мл физиологического раствора и вводят в течение 30-60 мин 1 раз в неделю.

Иногда метилпреднизолон применяют для профилактики рвоты при лечении цитостатическими средствами у онкологических пациентов. В этом случае метилпреднизолон назначают в дозе 250 мг за 20 мин до приема химиопрепарата и повторно в такой же дозе через 6 часов после их приема.

ФВ: таблетки по 4 и 16 мг; порошок во флаконах по 250, 500, 1000 и 2000 мг; суспензия метилпреднизолона ацетата флаконы по 40 мг.

Дексаметазон (Dexamethasone, Dexasone). Фторированный синтетический глюкокортикостероид. Одно из наиболее мощных глюкокортикоидных соединений – в 7 раз сильнее преднизолона по глюкокортикоидной активности, лишен минералокортикоидной активности.

Вызывает сильное и длительное угнетение гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы, выраженные нарушения углеводного и жирового обменов, он часто способен вызвать психотические реакции. Дексаметазон обладает ярким дегидратирующим действием на ткани, особенно на ткани мозга. В связи с этим, его рекомендуют включать в схемы терапии отека мозга.

ФК: В отличие от нефторированных глюкокортикоидов после всасывания он только на 60% связывается с белками крови (главным образом с альбумином, а не транскортином). Доля биологически активной свободной фракции составляет около 40%.

Дексаметазон (как и другие фторированные стероиды) устойчив к действию 11-дегидрогеназы плаценты и в неактивный 11-кето-дексаметазон конвертируется только 2% поступившего в плаценту вещества, поэтому дексаметазон хорошо проникает в ткани плода и эффективно стимулирует процессы синтеза сурфактанта и созревания легких.

Применение и режим дозирования. Внутрь назначают по 2-15 мг/сут в 1 или 2 приема, внутривенно или внутримышечно вводят по 4-20 мг/сут, в полость суставов по 2-8 мг каждые 3 дня-3 недели.

При отеке мозга дексаметазон вводят внутривенно в дозе 10 мг, затем введение повторяют каждые 6 часов в дозе 4 мг внутримышечно до устранения симптомов. Лечение продолжают не менее 2-4 дней после стабилизации состояния, в последующем постепенно в течение 5-7 дней проводят отмену дексаметазона.

Для профилактики рвоты у пациентов, получающих цитостатическую терапию дексаметазон вводят по 10 мг за 20 минут до приема цитостатика и через 6 часов после его введения.

Для стимуляции синтеза сурфактанта у плода при невынашивании беременности дексаметазон назначают беременной женщине в дозе 5 мг 3 раза в день (оптимальный курс – 5 дней).

ФВ: таблетки по 0,5 и 1,5 мг; раствор дексаметазона фосфата 0,4% в ампулах по 1 и 2 мл.

Триамцинолон (Triamcinilone, Polcortolon). Является фторированным синтетическим глюкокортикоидным средством. По активности сопоставим с метилпреднизолоном. При его применении часто возникают нежелательные эффекты со стороны кожи (стрии, кровоизлияния, гирсутизм) и мышц («триамцинолоновая» миопатия).

По фармакокинетическим параметрам напоминает дексаметазон, однако, с белком плазмы связывается крайне слабо:40% лекарства связано с альбуминами плазмы, а 60% представляют собой свободную биологически активную фракцию. В процессе метаболизма триамцинолона образуется 3 метаболита, причем 2 из них обладают фармакологической активностью.

Режим дозирования: внутрь принимают в дозе 4-48 мг/сут в 2 приема, внутримышечно и в полость сустава вводят по 40-80 мг 1 раз в месяц (в виде депо-препарата кеналога), местно применяют в виде мази, которую апплицируют на пораженную область 2-3 раза в день.

ФВ: таблетки по 2, 4 и 8 мг, суспензия триацинолона цетонида 10 и 40 мг/мл (1 и 4%) в ампулах по 1 мл (Kenalog ), мазь 0,1%-15,0.

Таблица 1. Сравнительная характеристика средств с глюкокортикоидной активностью.

Примечание: * - при местном применении в сравнении с гидрокортизоном.

Глюкокортикоидные средства для местного применения.

Беклометазон (Beclometasone, Becotide). Используется для ингаляционного применения при лечении аллергических заболеваний дыхательных путей: поллиноз, бронхиальная астма. В настоящее время применение кортикостероидов в виде ингаляций рассматривают как один из наиболее эффективных методов профилактики приступов при лечении бронхиальной астмы, который имеет ряд преимуществ по сравнению с пероральным введением (см. табл. 2)

ФК: После введения стероида в дыхательные пути максимальная концентрация беклометазона в области рецепторов достигается уже через 5 минут. При ингаляционном введении только 10-20% лекарства достигает нижних дыхательных путей, а 80-90% принятой дозы оседает в полости рта и затем проглатывается. Поэтому, для снижения вероятности попадания кортикостероидов в ЖКТ, после ингаляции рекомендуется полоскать рот.

Режим дозирования. Беклометазон принимают по 200-1600 мкг/сут в 2-3 введения. Дозы свыше 1000 мкг/сут должны применяться под строгим врачебным контролем.

НЭ: При ингаляционном введении кортикостероидов в дозе менее 1000 мкг/сут системных нежелательных эффектов не развивается. Для ингаляционного введения наиболее характерны локальные нежелательные эффекты, связанные воздействием кортикостероидов на слизистые оболочки дыхательных путей, полости рта, глотки и пищевода:

Кандидоз полости рта, пищевода, дыхательных путей;

Сухость во рту, разрушение эмали зубов;

ФВ: аэрозоли инхалер 200 доз (1 доза = 50 мкг), изихалер 200 доз (1 доза = 200 мкг), дискхалер (1 доза = 100 и 200 мкг); назальный спрей 200 доз (1 доза = 50 мкг).

Таблица 2. Сравнительная характеристика ингаляционного и перорального

путей введения кортикостероидов.

Будесонид (Budesonide , Pulmicort ). Имеет повышенное сродство к глюкокортикоидным рецепторам (в 15 раз превосходит преднизолон) поэтому оказывает выраженный эффект даже в минимальных дозах.

ФК: После ингаляционного введения максимальная концентрация в области рецептора достигается через 0,5-1,0 ч. Будесонид обладает низкой системной биодоступностью – та часть его дозы, которая попадает в ЖКТ быстро метаболизируется печенью почти на 90% и системное действие оказывает только 1-2% введенной дозы.

Применяют ингаляционно при лечении аллергических заболеваний дыхательных путей и местно при атопическом дерматите, псориазе, экземе, дискоидной волчанке.

НЭ: аналогичны эффектам беклометазона, но возникают значительно реже.

ФВ: аэрозоли турбухалер 100 и 200 доз (1 доза = 100 и 200 мкг), инхалер 200 доз (1 доза = 50 мкг mitte и 200 мкг forte ); мазь и крем 0,025%-15,0.

Таблица 3. Классификация кортикостероидов для наружного применения.

Флюметазон (Flumetasone, Lorinden). Стероид для наружного применения. Оказывает мощное противовоспалительное и антиаллергическое действие. Практически не всасывается с поверхности кожи, поэтому не оказывает системного действия.

Применение и режим дозирования. Флюметазон используют при лечении кожных аллергических заболеваний, экземы, нейродермита, дискоидной волчанки и псориаза. Крем и мазь наносят тонким слоем на пораженные участки 3-5 раз в день не втирая в кожу. Процедуру рекомендуется проводить в перчатке. После стабилизации процесса мазь можно наносить 1-2 раза в день.

НЭ: Как правило это кожные проявления в виде атрофии кожи, стрий, acne, периорального дерматита (чаще поражает женщин), гирсутизма и лобной алопеции. В тяжелых случаях возможно развитие стертых форм стрептококковых и грибковых инфекций кожи.

ФВ: лосьон и мазь 0,02%-15 мл.

Глюкокортикостероиды – это группа препаратов синтетического или натурального происхождения (аналоги эндогенных гормонов), принадлежащие к подклассу гормонов коры надпочечников. Оказывает антитоксическое, противошоковое, иммунодепрессивное, десенсибилизирующее и противовоспалительное действия.

Список препаратов

К группе глюкокортикостероидов относится много различных веществ, вот некоторые из них:

• Алклометазон (к примеру, препарат Афлодерм);
• Беклометазон дипропионат (Беклазон Эко, Альдецин, Беклоджет, Кленил и др.);
• Бетаметазон (Белодерм, Белогент, Дипроспан, Насобек, Целестон и др.);
• Будесонид (Пульмикорт, Флуметазон, Серетид и др.);
• Дексаметазон (Максидекс, Амбене, Полидекса, Макситрол и др.);
• Гидрокортизон (Кортеф, Оксикорт и др.);
• Метилпреднизолон (Метипред, Адвантан и др.);
• Мометазона фуроат (Назонекс, Момат, Элоком и др.);
• Преднизолон (Дермозолон, Ауробин и др.);
• Триамцинолона ацетонид (Полькортолон, Кеналог, Фторокорт и др.);
• Флутиказона пропионат (Фликсотид, Фликсоназе и др.);
• Флуокортолон (Ультрапрокт и др.).

Глюкокортикостероиды делят на три группы: короткого, среднего и длительного действия.

Механизм действия и свойства

Глюкокортикостероиды по своей химической природе являются стероидами. В организме животного и человека местом их образования является кора надпочечников. Биологическое значение этих веществ заключается в их способности повышать устойчивость организма к влиянию различных стрессовых факторов.

Глюкокортикостероиды воздействуют на процессы водного, белкового, минерального и углеводного обменов в организме.

Созданные в искусственных условиях, лекарственные препараты глюкокортикостероиды действуют как мощные противошоковые, антитоксические, иммунодепрессивные, десенсибилизирующие и противовоспалительные средства.

Механизм действия глюкокортикостероидов обусловлен их способностью диффузно проникать в цитоплазму сквозь клеточные мембраны. Там, связываясь с определенными внутриклеточными рецепторами, они оказывают влияние на синтез белка. Гормоны угнетают гиалуронидазу и фосфолипазу А2, которые являются одними из главных ферментов воспаления.

Глюкокортикостероиды стабилизируют мембраны клеток, за счет чего притупляется высвобождение из тучных клеток таких биологически активных веществ, как тромбоксан, лейкотриены и гистамин. Препараты также значительно замедляют образование противовоспалительных цитокинов из арахидоновой кислоты.

Антитоксическое и противошоковое действие глюкокортикостероидов заключается в:

• повышении артериального давления (увеличивается концентрация циркулирующих в крови катехоламинов, восстанавливается чувствительность к ним антидепрессантов, сужаются сосуды);
• уменьшении проницаемости сосудов;
• стимуляции ферментов печени, которые принимают участие в биотрансформации эндо- и ксенобиотиков.

Глюкокортикостероиды активизируют катаболизм белков и глюконеогенез печени, продуцируя тем самым высвобождение аминокислот (субстратов глюконеогенеза) из периферических тканей. В результате этих процессов развивается гипергликемия.

Глюкокортикостероиды оказывают анаболическое воздействие на белковый обмен в печени и катаболическое – в мышцах, костях, коже, лимфоидной и жировой тканях.

Препараты глюкокортикостероиды усиливают липолитический эффект гормона роста и катехоламинов, снижают потребление и выброс глюкозы жировой тканью. Преизбыток данных гормонов стимулирует липолиз в конечностях и липогенез – на теле и лице, а также способствует повышению уровня свободных жирных кислот в плазме.

Биологический эффект от применения глюкокортикостероидов сохраняется длительное время.

Показания к применению

При лечении глюкокортикостероидами используют пероральные, интраназальные, парентеральные (ингаляции и инъекции) формы препаратов.

В виде уколов и таблеток медикаменты назначают в следующих случаях:

• Болезнь Крона;
• Неспецифический язвенный колит;
• Интерстициальные болезни легких;
• Острый респираторный дистресс-синдром;
• Тяжелая пневмония;
• Хронические обструктивные заболевания легких;
• Бронхиальная астма;
• Подострый тиреоидит;
• Врожденная дисфункция коры надпочечников;
• Острая надпочечниковая недостаточность;
• Заместительная терапия вторичной хронической и первичной надпочечниковой недостаточности.

Интраназальные препараты глюкокортикостероидов назначают при вазомоторном (идиопатическом) рините, неаллергическом рините, сопровождающемся эозинофилией, полипозе носа, персистирующем (круглогодичном) и интермиттирующем (сезонном) аллергическом рините.

Отмечена высокая эффективность ингаляционных глюкокортикостероидов при лечении хронической обструктивной болезни легких и бронхиальной астмы.

Противопоказания

Противопоказаниями к глюкокортикостероидам являются:

• Глаукома;
• Болезни роговицы, сочетающиеся с нарушениями эпителия;
• Грибковые или вирусные заболевания глаз;
• Гнойные инфекции;
• Период вакцинации;
• Сифилис;
• Активная форма туберкулеза;
• Герпес;
• Системный микоз;
• Психические заболевания, имеющие продуктивную симптоматику;
• Тяжелая почечная недостаточность;
• Артериальная гипертензия;
• Тромбоэмболия;
• Период грудного вскармливания;
• Язва желудка и двенадцатиперстной кишки;
• Сахарный диабет;
• Болезнь Иценко-Кушинга.

Противопоказания к глюкокортикостероидам в интраназальной форме:

• Повышенная чувствительность;
• Геморрагический диатез;
• Частые носовые кровотечения.

Побочные действия

При применении глюкокортикостероидов могут наблюдаться побочные реакции со стороны организма:

• Центральная нервная система: психозы, депрессия, эйфория, бессонница, повышенная возбудимость;
• Сердечно-сосудистая система: тромбоэмболия, тромбозы глубоких вен, повышенное артериальное давление, миокардиодистрофия;
• Система пищеварения: жировая дистрофия печени, панкреатит, кровотечения из желудочно-кишечного тракта, стероидные язвы кишечника и желудка;
• Органы чувств: глаукома;
• Эндокринная система: синдром Кушинга, ожирение, сахарный диабет;
• Кожные покровы: алопеция, стрии, истончение кожи;
• Костно-мышечная система: гипотрофия мышц, миопатия, задержка роста (у детей), остеопороз;
• Репродуктивная система: гирсутизм, расстройства сексуальной функции и менструального цикла.

Возможны также местные побочные эффекты при применении ингаляционных и интраназальных глюкокортикостероидов.

Дополнительная информация

Во время лечения глюкокортикостероидами отмечается более тяжелое протекание ветряной оспы и кори.

Людям, которые принимают иммунодепрессивные дозы вещества, нельзя вводить живые вакцины.

В большинстве случаев при длительном применении пероральных и интраназальных глюкокортикостероидов у пациентов развивается остеопороз.

Catad_tema Клиническая фармакология - статьи

Сравнительный анализ эффективности и безопасности фторированных и хлорированных топических глюкокортикостероидов

Опубликовано в журнале :
«Современные проблемы дерматовенерологии, иммунологии и врачебной косметологии», 3, 2010 Свирщевская Е. В. 1 , Матушевская Е. В. 2
1 Институт повышения квалификации ФМБА, Москва
2 Институт биоорганической химии РАН
Свирщевская Елена Викторовна 117997, Москва, ул. Миклухо-Маклая, 16/10

Топические глюкокортикостероиды и механизм их действия

Топические глюкокортикостероиды (ГКС) являются основными и практически безальтернативными препаратами при наружном лечении многих дерматозов. В последнее время дерматологи определили целый ряд заболеваний кожи, основой лечения которых являются ГКС. Эта группа получила название стероидочувствительные дерматозы . В нее входят заболевания, которые отличаются по патогенезу и клиническим проявлениям, но их объединяет необходимость супрессивного воздействия на клетки иммунной системы, ассоциированные с кожей. Это атопический дерматит (АД), аллергические дерматиты, экзема, себорейное воспаление кожи, псориаз и многие другие. В соответствии с Европейской классификацией активности местных ГКС выделено 4 класса топических препаратов, разделенных по степени вазоконстрикторного эффекта (табл. 1 ).

При применении топических кортикостероидов отмечается локальное повышение концентрации ГКС в зоне воспалительного процесса, за счет чего ГКС-препараты не оказывают супрессорного действия как на центральную иммунную систему, так и на другие системы организма, что позволяет избежать тяжелых побочных эффектов. Топические кортикостероиды обладают выраженным противовоспалительным, противоаллергическим, антиэкссудативным и противозудным действиями. Они тормозят накопление лейкоцитов, высвобождение лизосомальных ферментов и провоспалительных медиаторов в очаге воспаления, угнетают фагоцитоз, уменьшают сосудисто-тканевую проницаемость, препятствуют образованию воспалительного отека. Таким образом, становится понятным, что применение топических ГКС является целесообразным за счет их локального действия на активированные клетки в коже. Современные синтетические ГКС имеют большее сродство с глюкокортикостероидным рецептором (ГКР), в связи с чем действие развивается значительно быстрее и сохраняется дольше.

Топические аналоги глюкокортикостероидов

В настоящее время синтезирован целый ряд высокоэффективных ГКС-препаратов, применяемых в виде мазей, кремов, лосьонов, аэрозолей и, реже, - в виде растворов и суспензий. Структура основных производных приведена на рисунке. Самыми эффективными на настоящий момент считаются фторированные и хлорированные производные кортизола (табл. 2 ). Среди фторированных препаратов наибольшей активностью обладают бетаметазона дипропионат (БДП), содержащий один атом фтора, и флютиказона пропионат (ФП), содержащий три атома фтора. Среди хлорированных производных наиболее эффективным считаются мометазона фуроат (МФ), содержащий 2 атома хлора, и беклометазона дипропионат (БКДП), содержащий один атом хлора .

Сравнение фторированных и хлорированных производных кортизола проведено по многим показателям. Наиболее важные параметры действия, такие как связывание стероидов с ГКР, подавление транскрипции белков, снижение в результате этого синтеза различных цитокинов и вазоактивных факторов и др., приведены в табл. 3 для наиболее изученного хлорированного производного МФ и фторированного препарата ФП по сравнению с дексаметазоном (ДМ). В тестах in vitro активность МФ и ФП практически не различается и значительно превосходит ДМ .

Рис. 1. Структура кортизола и синтетических ГКС производных. Кольцо D является основой всех производных ГКС (по материалам статьи S. P. Umland)

Фторированные кортикостероиды являются высокоэффективными ингибиторами активации клеток не только in vitro, но и при использовании in vivo . Однако при длительном применении они могут вызывать у больных атрофию кожи и повышение уровня кортизона в крови, утяжелять течение остеопороза . Имеющиеся на настоящий момент данные свидетельствуют о большей безопасности применения хлорированных производных при длительном терапии, например, сезонных ринитов и атопического дерматита. Так, использование МФ у 68 больных АД в течение 6 месяцев привело к поддержанию ремиссии у 61 больного; при этом незначительные осложнения наблюдали только у одного больного . Эффективность и безопасность МФ (крем Унидерм ) были подтверждены также в отечественных исследованиях детей и взрослых с атопическим дерматитом и псориазом .

Таблица 1. Классификация топических ГКС

Таблица 2. Классификация хлорированных и фторированных ГКС

Таблица 3. Сравнительная активность фторированных и хлорированных производных ГКС в различных тестах, % от активности мометазона фуората (по данным Umland, 2002)

Сравнительное исследование БДП и МФ показало, что использование больными АД мометазона фуроата раз в день давало более быстрое разрешение симптомов заболевания при меньших побочных эффектах, чем использование БДП два раза в день . Однако при краткосрочном применении (от 2 до 4 недель) фторированных препаратов побочных явлений практически не наблюдали .

Анализ стоимости препаратов в Англии показал, что МФ примерно в 2,5 - 3 раза дороже, чем БДП . При этом применение МФ раз в день позволяет снизить стоимость лечения. При необходимости длительного использования топических стероидов, особенно на больших поверхностях кожных покровов, при нанесении их на лицо, шею, складки имеет смысл применять МФ, а при необходимости короткого курса вполне адекватным является использование более дешевых и равно эффективных фторированных препаратов (табл. 4).

Таблица 4. Сравнительная характеристика эффективности действия и особенностей применения фторированных и хлорированных топических ГКС III класса

Учитывая длительный характер течения многих кожных заболеваний, в настоящее время все более актуальной становится интермиттирующая схема применения топических ГКС - два дня в неделю или через день в течение нескольких месяцев. Эффективность и безопасность этой схемы доказана зарубежными и российскими исследованиями .

Одним из возможных вариантов топической кортикостероидной терапии является комбинирование с антимикотическими или антибактериальными препаратами . Так, при наличии сопутствующих инфекций эффективно применение таких препаратов, как Акридерм СК, Акридерм ГК и Акридерм Гента, в состав которых входит бетаметазона дипропионат в качестве действующего кортикостероида, а также салициловая кислота (СК), антибиотик гентамицин (Гента) или гентамицин и противогрибковое средство клотримазол (ГК) соответственно . Однако следует отметить: проведенные рандомизированные исследования показали, что использование только стероидов для терапии бактериальных и микотических инфекций было столь же эффективно, как и использование комбинированных топических препаратов .

В настоящее время «сильные» топические ГКС (бетаметазона дипропионат и мометазона фуроат) рекомендованы ведущими специалистами в России и за рубежом в качестве препаратов выбора при лечении многих дерматозов.

Список использованной литературы

1. Weston W. L. The use and abuse of topical steroids // Contemp. Pediatr. - 1988. - Vol. 5. - P. 57 - 66.
2. Medansky R. S., Brody N. I., Kanof N. B. Clinical investigations of momethasone furoate - a novel, non-fluorinated, topical corticosteroid // Semin. Dermatol. - 1987. - Vol. 6. - P. 94 - 100.
3. Viglioglia P., Jones M. L., Peers E. A. Once daily 0.1% momethasone furoate cream versus twice daily 0.1% betamethasone valerate cream in the treatment of a variety of dermatoses // J. Int. Med. Res. - 1990. - Vol. 18. - P. 460 - 467.
4. Roumestan C., Henriquet C., Bousquet J. et al. Fluticasone propionate and mometasone furoate have equivalent transcriptional potencies // Clin. Exp. Allergy. - 2003. - Vol. 33. - P. 895 - 901.
5. Umland S.P., Schleimer R.P., Johnston S.L. Review of the molecular and cellular mechanisms of action of glucocorticoids for use in asthma // Pulmonary Pharmacol. & Therapeutics. - 2002. - Vol. 15. - P. 35 - 50.
6. Stoppoloni G., Prisco F., Santinelli R. Potential hazards of topical steroid therapy // Am. J. Dis. Child. - 1983. - Vol. 137. - P. 1130 - 1331.
7. Faergemann J., Christensen O., Sjovall P. et al . An open study of efficacy and safety of long-term treatment with mometasone furoate fatty cream in the treatment of adult patients with atopic dermatitis // J. Eur. Acad. Dermatol. Venereol. -2000. - Vol. 14, № 5. - P. 393 - 396.
8. Потекаев Н. Н., Жукова О. В., Лекашева Н. Н. и др. Неинвазивные методы диагностики в оценке эффективности наружной терапии хронических воспалительных дерматозов // Клин. дерматол. и венерол. - 2010. - № 2. - P. 32 - 37.
9. Короткий Н. Г., Гамаюнов Б. Н., Тихомиров А. А . Практика применения новых наружных средств в лечении атопического дерматита у детей // Клин. дерматол. и венерол. - 2010. - № 1. - P. 2 - 6.
10. Green С., Colquitt J. L., Kirby J. et al. Clinical and cost-effectiveness of once-daily versus more frequent use of same potency topical corticosteroids for atopic eczema: a systematic review and economic evaluation // Health Technol. Assessment. - 2004. - Vol. 8. - P. 47.
11. Tayab Z. R., Fardon T. C., Lee D. K. C. et al. Pharmacokinetic/pharmacodynamic evaluation of urinary cortisol suppression after inhalation of fluticasone propionate and mometasone furoate // Br. J. Clin. Pharmacol. - 2007. - Vol. 64, № 5. - P. 698 - 705
12. Bruni F. M., De Luca G., Venturoli V. et al . Intranasal corticosteroids and adrenal suppression // Neuroimmunomodulation. - 2009. - Vol. 16, № 5. - P. 353 - 362.
13. Lebrun-Vignes B., Legrain V., AmoricJ. et al . Comparative study of efficacy and effect on plasma cortisol levels of micronised desonide cream 0.1 p. 100 versus betamethasone dipropionate cream 0.05 p. 100 In the treatment of childhood atopic dermatitis // Ann. Dermatol. Venereol. - 2000. - Vol. 127, № 6 - 7. - P. 590 - 595.
14. Delescluse J., van der EndtJ. D. A comparison of the safety, tolerability, and efficacy of fluticasone propionate ointment, 0.005%, and betamethasone-17,21-dipropionate ointment, 0.05%, in the treatment of eczema // Cutis. - 1996. - Vol. 57, № 2, Suppl. - P. 32 - 38.
15. Hanifin J., Gupta A. K., Rajagopalan R. Intermittent dosing of fluticasone propionate cream for reducing the risk of relapse in atopic dermatitis patients // J. Dermatol. - 2002. - Vol. 147, № 3. - P. 528 - 537.
16. Veien N. K., Olholm Larsen P., Thestrup-Pedersen K. et al. Long-term, intermittent treatment of chronic hand eczema with mometasone furoate // Br. J. Dermatol. - 1999. - Vol. 140, № 5. - P. 882 - 886.
17. Соколовский Е. В., Монахов К. Н., Холодилова Н. А. и др. Интермиттирующая терапия бетаметазоном атопического дерматита и экземы кистей // Рос. журн. кожн. и венер. болезней. - 2009. - № 3. - С. 16 - 21.
18. Larsen F. S., Simonsen L., Melgaard A. et al . An efficient new formulation of fusidic acid and betamethasone 17-valerate (fucicort lipid cream) for treatment of clinically infected atopic dermatitis // Acta Derm. Venereol. - 2007. - Vol. 87, № 1. - P. 62 - 68.
19. Khobragade K.J. Efficacy and safety of combination ointment «fluticasone propionate 0.005% plus mupirocin 2.0%" for the treatment of atopic dermatitis with clinical suspicion of secondary bacterial infection: an open label uncontrolled study // Indian J. Dermatol. Venereol. Leprol. - 2005. - Vol. 71, № 2. - P. 91 - 95.
20. Hjorth N., Schmidt H., Thomsen K . Fusidic acid plus betamethasone in infected or potentially infected eczema // Pharmatherapeutica. - 1985. - Vol. 4, № 2. - P. 126 - 131.
21. Матушевская Е. В., Шакуров И. Г., Хисматулина З. Р . Эффективность и переносимость препаратов «линии» Акридерм® в практике дерматовенеролога // Клин. дерматол. и венерол. - 2008. - № 2. - С. 2 - 4.
22. Mosges R., Domrose C. M., Loffler J. Topical treatment of acute otitis externa: clinical comparison of an antibiotics ointment alone or in combination with hydrocortisone acetate // Eur. Arch. Otorhinolaryngol. - 2007. - Vol. 264, № 9. - P. 1087 - 1094.
23. Gong J. Q., Lin L., Lin T. et al. Skin colonization by Staphylococcus aureus in patients with eczema and atopic dermatitis and relevant combined topical therapy: a double-blind multicentre randomized controlled trial // Br. J. Dermatol. - 2006. - Vol. 155, № 4. - P. 680 - 687.
24. Birnie A.J., Bath-Hextall F.J., Ravenscroft J. C. et al. Interventions to reduce Staphylococcus aureus in the management of atopic eczema // Cochrane Database Syst. Rev. - 2008. - Vol. 16, № 3. - CD003871.