Серозный рак матки 1а стадия без метастазов. Рекомендации по химиотерапии рака эндометрия. Лечение рака тела матки

За последние 30 лет произошла значительная эволюция методов лечения рака эндометрия (РЭ), особенно при его I стадии. История методов лечения данной нозологии уходит своими корнями в прошлый век. Параллельно со всеобщим признанием метода хирургического определения стадии предоперационная ЛТ как стандарт лечения теряет свою роль.

Хирургическое стадирование позволяет идентифицировать истинную степень распространенности онкологического процесса, а следовательно, истинную стадию рака эндометрия (РЭ). На основании результатов исследований, в которых стадии определяли хирургическим методом, установлено, что приблизительно у 25 % больных с I клинической стадией заболевание распространяется за пределы матки, а у многих пациенток со II клинической стадией перехода процесса на шейку матки не наблюдается.

Позднее было накоплено значительное количество данных о возникновении рецидивов во влагалище и выживаемости больных раком эндометрия (РЭ) после хирургического лечения и комбинированной терапии, включающей предоперационную брахитерапию и операцию. Кроме того, проанализированы данные о степени дифференцировки опухоли и глубине инвазии в миометрий. Установлено, что у больных, получивших пред- или послеоперационную ЛТ, частота рецидивов в области культи влагалища была ниже, хотя особых отличий при высоко- (G1) и умеренно дифференцированных (G2) опухолях не выявлено.

Рецидивы в культе влагалища не влияли на выживаемость . Показатели выживаемости после хирургического лечения и комбинированной терапии (ЛТ + операция), особенно при умеренно и высокодифференцированных опухолях, были одинаковыми. Выживаемость больных с низкодифференцированными аденокарциномами после комбинированного лечения была несколько лучше, чем после хирургического. Однако в большинстве исследований статистически значимые различия между этими группами пациенток не обнаружены.

Роль предоперационной ЛТ у больных раком эндометрия (РЭ) освещена в работах нескольких авторов. В исследовании из Германии de Waal и Lochmuller сравнили результаты лечения при I и II стадиях РЭ после комбинированной терапии (предоперационная внутриполостная ЛТ + операция) и только хирургического лечения. Никаких различий между показателями 5-летней выживаемости, частотой возникновения влагалищных, пристеночных тазовых и отдаленных метастазов обнаружено не было. По мнению авторов, предоперационная ЛТ не дает дополнительных преимуществ при лечении РЭ.

Большинство специалистов, даже сторонники предоперационной ЛТ , соглашаются с тем, что в случае высокодифференцированной (G1) опухоли I стадии методом выбора должна быть абдоминальная гистерэктомия с двусторонней аднексэктомией. При наличии массивного процесса в пределах матки или обнаружении метастазов назначают ЛТ, XT и прогестины. В настоящее время не разработаны эффективные схемы лечения умеренно и низкодифференцированного РЭ, о чем свидетельствуют многочисленные предложения применять различные варианты терапии. Некоторые авторы предпочитают проводить предоперационную внутриполостную ЛТ с тампонированием по Heyman и влагалищными овоидами либо с применением тандема и овоидов, если матка небольшого размера.

Абдоминальную гистерэктомию с двусторонней аднексэктомией проводят через 6 нед. Underwood и соавт. рекомендуют выполнять экстирпацию сразу после завершения брахитерапии. При наличии глубокой инвазии в миометрий или метастазов применяют ДЛТ в суммарной дозе 40-50 Гр на соответствующие области. Underwood и соавт. показали, что глубину инвазии лучше определять путем измерения толщины миометрия, не затронутого опухолевым процессом, т. е. по направлению от серозной оболочки внутрь до границы опухоли. Если величина этого параметра менее 5 мм, риск рецидивирования высокий, поэтому рекомендуют проводить послеоперационную ДЛТ в суммарной дозе 40-50 Гр на область таза.

При толщине непораженного миометрия от серозной оболочки более 10 мм лечение может быть ограничено только хирургическим вмешательством. Тактика лечения больных со свободной от инвазии толщиной миометрия, измеряемой от серозы, равной 5-10 мм, в настоящее время окончательно не определена, хотя в этих случаях рецидивы возникают чаще, чем при толщине этой зоны более 10 мм.

Bond опубликовал результаты лечения 1703 больных с аденокарциномами эндометрия Iа и Ib стади й, которым провели только хирургическое или комбинированное (операция + послеоперационное облучение влагалища) лечение; объем операции - гистерэктомия с двусторонней аднексэктомией. В группе комбинированной терапии выявлено меньше рецидивов во влагалище по сравнению с хирургической группой (0 vs 3,4 % при неинвазивных опухолях эндометрия и 4,3 vs 8,3 % - при инвазивных).

Влагалище было первым очагом рецидивирования заболевания только у 3,4 % больных; пациенток с рецидивами в области таза или отдаленными метастазами было в 4 раза больше. По мнению Bond, послеоперационное облучение влагалища эффективно в небольшом проценте случаев и не влияет на выживаемость и частоту возникновения как рецидивов в области таза, так и отдаленных метастазов независимо от гистологического типа опухоли. Поэтому он не рекомендует этот вид лечения в качестве стандартной методики. Chen, выполнив небольшое исследование, включившее 32 больных РЭ I стадии с глубокой инвазией в миометрий или низкодифференцированными аденокарциномами (G3), обнаружил, что в 18 случаях процесс не выходил за пределы матки. Никому из этих 18 женщин послеоперационную ЛТ не проводили, и все они прожили более 5 лет.

Из 14 больных с распространением заболевания за пределы матки, которым провели послеоперационное облучение, выжило только 4. По мнению автора, для больных с I стадией РЭ, установленной хирургическим методом, даже при наличии прогностически неблагоприятных факторов хирургическое лечение без адъювантной терапии можно признать радикальным.

Elliott и соавт. (Австралия) суммировали результаты лечения 811 и 116 больных с клинически установленными I и II стадиями РЭ соответственно. Все эти случаи представляли архивный материал за 25-летний период существования лечебного учреждения. По мнению авторов, послеоперационное облучение всего влагалища, но не одной культи уменьшает вероятность возникновения рецидивов. Было выявлено 40 (4,3 %) случаев влагалищных рецидивов. К сожалению, на протяжении многих лет врачи применяли различные методы лечения указанной патологии: простые и радикальные гистерэктомии, ЛТ на область всего влагалища или только его культю, ДЛТ использовали в различных комбинациях. У больных с низким риском (клиническая I стадия, умеренно и высокодифференцированные опухоли с инвазией на 1/3 миометрия) рецидивы в области культи возникли в 2,5, 2,5 и 0% случаев после оперативного вмешательства, операции с облучением культи влагалища и операции с облучением всего влагалища соответственно. В группе низкого риска было 53 % всех пациенток.

По результатам многофакторного анализа эффективным признано только облучение всего влагалища ; однако почти у 9 % пациенток возникали осложнения. Благодаря широкому внедрению метода хирургического стадирования при РЭ стали чаще использовать послеоперационную ДЛТ при метастатическом поражении тазовых и парааортальных лимфоузлов. Polish и соавт. облучали парааортальные лимфоузлы у 48 больных с клиническими или морфологическими признаками метастатического поражения. У пациенток, у которых стадии заболевания установлены хирургическим методом, 5-летняя выживаемость составила 67, 47 и 43 % при вовлечении тазовых, парааортальных и обеих групп лимфоузлов соответственно. Общая выживаемость для всех больных равнялась 52 %, при этом в 88 % случаев рецидивы рака локализовались за пределами зон облучения. Показатель смертности находился на допустимом уровне. Другие авторы, участвовавшие в исследованиях GOG по хирургическому стадированию РЭ и осуществлявшие дальнейшее наблюдение за больными, получили аналогичные результаты.

У пациенток с метастазами в лимфоузлах после хирургического лечения наблюдался длительный безрецидивный период. Однако большинство исследователей сегодня выступают за применение послеоперационной ЛТ в случаях метастатического поражения лимфоузлов. Данные об улучшении выживаемости после тщательной лимфаденэктомии еще не представлены.

Kadar и соавт. ретроспективно провели анализ лечения 262 больных раком эндометрия (РЭ) с хирургически установленными стадиями. Степень дифференцировки опухоли, глубина инвазии в миометрий, наличие опухолевых клеток в просветах сосудов, переход процесса на шейку матки, стадия РЭ по классификации FIGO и возраст пациентки были независимыми прогностическими факторами. У больных с наличием одного неблагоприятного фактора или их отсутствием ЛТ не влияла на процент возникновения рецидивов и общую выживаемость. Уровень 5-летней выживаемости у этих женщин достигал 97 %. К сожалению, прогноз для большинства больных с 3 или 4 неблагоприятными факторами риска был плохим, несмотря на проведенную ЛТ. Напрашивается вопрос, способна ли адъювантная терапия улучшить выживаемость, если 5-летний показатель в этой группе больных составил всего 17 % при условии, что 5 из 6 пациенток получили ЛТ.

В следующей группе пациенток, имевших два фактора риска , 24 из 28 получили ЛТ на область таза с надеждой на улучшение выживаемости, однако статистически значимый результат достигнут не был.

К настоящему времени проведено 3 проспективных рандомизированных исследования , в которых изучали эффективность послеоперационной ДЛТ у больных РЭ. Onsrud, Kolstad и Normann провели исследование двух групп пациенток с РЭ I стадии: в первой группе больные после операции получали брахитерапию, во второй - брахитерапию + ДЛТ. Авторы не обнаружили различий в показателях выживаемости между двумя группами пациенток. 5-летняя выживаемость больных, получивших комбинированное лечение (вторая группа), и тех, у кого лечение ограничилось только брахитерапией, составила 88 и 90 % соответственно.

При сравнении показателей выживаемости и частоты возникновения рецидивов с учетом степени дифферен-цировки опухоли, а также инвазии в миометрий различия не обнаружены. У больных, получивших ДЛТ, выявлено меньше рецидивов в области таза, но больше отдаленных рецидивов. У тех, кто не получал ДЛТ, а только брахитерапию, количество местных рецидивов было значительно больше.

Creutzberg (клиническое исследование PORTEC, Нидерланды) идентифицировал 714 больных с I стадией РЭ, у которых были высокодифференцированные (G1) опухоли с инвазией в миометрий более 50% его толщины, умеренно дифференцированные (G2) с любой глубиной инвазии и низкодифференцированные (G3) с инвазией миометрия менее 50%. Хирургическое стадирование не было обязательным критерием включения в исследование. Пациенток рандомизировали в группу получающих послеоперационную ДЛТ либо контрольную группу наблюдения. Среди 654 больных, находившихся под постоянным наблюдением, местные и регионарные рецидивы встречались реже в группе ЛТ (4 vs 14%), чем в группе контроля, а 5-летняя выживаемость была сопоставимой - 81 и 85 % соответственно.

Эксперты GOG провели клиническое исследование III фазы, в котором сравнивалась эффективность хирургического лечения с комбинированным (операция + ДЛТ на область таза) у пациенток с аденокарциномами эндометрия промежуточного риска. В исследование были включены больные с различной глубиной инвазии в миометрий, любой степенью дифференцировки и без признаков метастазирования в лимфоузлы (стадии Ib, Ic, IIа и IIb). Всем проведено хирургическое стадирование заболевания с гистологическим исследованием лимфоузлов. К подгруппе высокого риска относили:
1) опухоли G2-G3 с поражением лимфатических сосудов и наружной трети миометрия;
2) возраст 50 лет или старше при наличии любых двух перечисленных факторов;
3) возраст более 70 плюс любой из перечисленных выше факторов.

Все остальные больные были отнесены к подгруппе низкого риска. ЛТ не назначили 202 женщинам; 190 получили ДЛТ на область таза. Средняя продолжительность наблюдения составила 69 мес. В итоге в группе не получавших ДЛТ рецидивы наблюдались в 15,3 % случаев по сравнению с 6-8 % в группе пациенток, подвергшихся облучению (р = 0,007). Местные рецидивы выявлены в 8,9 и 1,6% случаев соответственно. Общая выживаемость через 48 мес. составляла 86 и 92 % соответственно; при чиной смерти в 50 % случаев и более в обеих группах были сопутствующие заболевания. Летальные исходы, обусловленные основным заболеванием, составляли 8,4 и 7,9% в группе не получавших и получавших ДЛТ.

Побочные осложнения III и IV степени составили 4,9 и 14% соответственно. Из 13 женщин из группы не получавших ДЛТ, у которых появились рецидивы в области влагалища, 12 назначили ЛТ, из них 5 умерли вследствие прогрессирования заболевания.

В таблице представлены результаты исследований эффективности послеоперационной ЛТ при ранних стадиях РЭ.

В крупном исследовании GOG у 6 % больных РЭ с I клинической стадией было выявлено распространение заболевания в пределах брюшной полости. По мнению Chen, в качестве стандартной процедуры во время хирургических вмешательств по поводу РЭ необходимо выполнять биопсию сальника. Из 84 пациенток с клинически установленным РЭ I стадии у 7 (8,3 %) обнаружены метастазы в сальнике, причем в 5 случаях они были выявлены только при микроскопическом исследовании. Следует помнить, что серозно-папиллярный РЭ часто метастазирует в сальник. Поэтому биопсия сальника оправдана у больных из группы высокого риска. В нескольких исследованиях авторы рекомендуют выполнять влагалищную гистерэктомию при РЭ у тщательно отобранных пациенток с высоким риском хирургических осложнений и избыточной массой тела. Показатели выживаемости аналогичны таковым при абдоминальном доступе. Lelle и соавт. собрали информацию о 60 больных из 2 лечебных учреждений за последние 30 лет. Этим пациенткам были проведены влагалищные гистерэктомии. 5-летняя выживаемость превышала 90%.

У 2/3 пациенток были высокодифференцированные аденокарциномы, у 41 % - отсутствовала инвазия в миометрий. У многих из этих больных перед операцией не был установлен диагноз гиперплазии эндометрия или РЭ. Эти факты представляют частую проблему всех исследований, в которых в качестве хирургического метода лечения при РЭ использовали влагалищную гистерэктомию.

Вернуться в оглавление раздела " "

Одна из опаснейших онкологических патологий, рак матки, находится на четвертом месте среди всех новообразований по частоте диагностики и занимает 7-ю позицию среди причин летальных исходов. Второе место среди злокачественных опухолей, локализующихся в женских половых органах, занимает рецидив рака матки .

Чем опасен рецидив рака матки?

Поражение матки злокачественной опухолью чаще встречается у женщин репродуктивного возраста, частота этой патологии с каждым годом увеличивается. Главные условия сохранения здоровья и жизни пациентки – это ранняя диагностика заболевания и комбинированное поэтапное лечение. Но даже при их соблюдении нередки ситуации, когда опухолевый процесс начинает развиваться вновь через несколько месяцев и даже несколько лет после успешного лечения. В этих случаях у женщины диагностируется тела или шейки матки.

В зависимости от стадии злокачественного образования при первичной диагностике, типа опухоли, а также выбранной лечебной тактики, частота рецидивов колеблется от 15 до 52%, при этом уровень летальности остается высоким. Это объясняется тем, что при рецидивах в патологический процесс всегда вовлекаются соседние внутренние органы и ткани: отделы кишечника, мочевой пузырь, окружающая матку жировая клетчатка, лимфатические узлы. В результате, при развитии рецидива требуется более обширное хирургическое вмешательство, часто на кишечнике или мочевом пузыре. Но, даже при ранней диагностике и проведенном комплексном лечении, срок жизни пациенток резко сокращается, что объясняется и склонностью вновь развившегося патологического очага к быстрому метастазированию.

Факторы риска и причины повторного развития маточной онкологии

Главными причинами повторного развития злокачественного новообразования в матке считаются ситуации, когда после лечения в организме остаются целые участки опухоли или даже ее единичные клетки. Это может произойти при оперативном удалении части органа, а не всей матки в целом, при наличии метастазов в соседних тканях, даже при попадании опухолевых клеток с хирургического инструментария на ближайшие здоровые участки во время операции.

Другими причинами появления рецидива могут стать различные негативные воздействия на организм. К ним можно отнести тяжелые физические нагрузки, подъем тяжестей, травмы области живота и таза, чрезмерное употребление алкоголя, курение, прием наркотических веществ. Немаловажно влияние половых инфекций, появление сбоев в работе эндокринной системы, наличие сопутствующей хронической патологии, то есть все ситуации, которые снижают иммунитет и ослабляют организм женщины.

Первые признаки рецидива после лечения рака матки

Клинические симптомы, свидетельствующие о появлении повторного злокачественного очага в матке, достаточно разнообразны. В ряде случаев они настолько минимальны, особенно на ранней стадии рецидива, что пациентка может не обратить на них внимания. Клиническая картина зависит прежде всего от того, была ли сохранена при операции часть матки (цервикальный канал). Симптоматика может появиться как через 2-3 недели после законченного лечения, так и через несколько лет, в среднем – в течение первых двух лет. Поэтому женщина должна постоянно следить за своим здоровьем и регулярно проходить комплексное обследование. Это необходимо делать даже при отсутствии жалоб, так как нередки случаи возобновления злокачественного процесса на фоне кажущегося полного здоровья.

Первые после рака матки следующие: женщина начинает периодически ощущать слабость, головокружение, апатию, появляются диспепсические расстройства, которые вскоре дополняются нарушениями мочеиспускания и отеками. Возможно повышение температуры тела до субфебрильных значений (до 38 градусов) и выше. Пациентка жалуется на боли в пояснице и малом тазу тянущего характера, усиливающиеся ночью. Если при операции были сохранены наружные половые органы и цервикальный канал, то характерны сукровичные или водянистые выделения, которые являются более специфичными признаками возобновления рака.

Лечение

Терапевтическая тактика зависит от локализации возобновившегося ракового процесса. Если во время первой операции матка с придатками не была удалена полностью, и рецидив развился в оставшейся части органа, то обязательно производят полное его удаление. К сожалению, во многих случаях распространение опухоли происходит на соседние органы, прямую кишку и мочевой пузырь. Поэтому одновременно производится оперативное вмешательство и на них, что значительно ухудшает прогноз и качество жизни пациенток, так как происходит хирургическое формирование стом (искусственных каналов) на мочевом пузыре или прямой кишке.

Следующими этапами лечения становятся химиотерапия и лучевая терапия. Эти же способы используются и в тех случаях, когда у пациентки уже удалена матка и придатки, а рецидив развился в отдаленных внутренних органах, в клетчатке или лимфоузлах. Применение химиотерапии и облучения показывает относительно хорошие результаты. Эти методы позволяют снизить интенсивность болевого синдрома, улучшить самочувствие пациентки и качество жизни в целом, но, к сожалению, не способны окончательно остановить развитие повторной опухоли матки. Их использование должно учитывать стадию и локализацию патологического процесса, общее состояние женщины, наличие сопутствующих заболеваний.

Профилактика рецидива

Главные мероприятия по профилактике повторного появления рака после проведенного лечения первичной – это регулярные углубленные осмотры. Женщина должна в первый год после операции дважды пройти урологическое обследование, затем – один раз в год. При необходимости назначаются и лимфография. Гинекологические осмотры должны быть ежеквартальными.

Очень важно, чтобы пациентка придерживалась здорового образа жизни, отказалась от вредных привычек, отрегулировала режим дня и питания. Физические нагрузки должны быть щадящими, а питание полноценным и сбалансированным.

Прогноз и выживаемость

Несмотря на современные способы лечения, рецидив рака матки имеет очень неблагоприятный прогноз. Всего 15% пациенток даже при комплексной терапии, состоящей из хирургического вмешательства, химиотерапии и облучения, способны прожить еще 1 год. Большая же часть больных погибает в течение нескольких месяцев, особенно при поздней диагностике и применении только симптоматических средств.

Эффективность адъювантной химиотерапии (XT) в качестве дополнения к хирургическому вмешательству и лучевой терапии (ЛТ) изучали эксперты GOG у пациенток с I стадией и высоким риском, а также со II стадией рака эндометрия (РЭ).

На первом этапе 181 больной выполнили хирургическое лечение в объеме абдоминальной гистерэктомии, двусторонней аднексэктомии, селективной тазовой и парааортальной лимфаденэктомии; исследовали перитонеальные смывы. На втором этапе провели ДЛТ на область таза, в некоторых случаях - расширенными полями на парааортальную область.

На третьем этапе пациенток рандомизировали для получения 8 курсов доксорубицина по 60 мг/м2 с интервалом 3 нед. или в контрольную группу. Больные, попавшие в основную группу XT, характеризовались более высокой частотой метастазов в лимфоузлах таза (20 vs 10 % в контрольной группе); в остальном факторы риска в обеих группах были сопоставимы.

В группе доксорубицина рецидивы появились у 22 (23 %) из 92 пациенток, в контрольной - у 23 (26 %) из 89. Вероятность метастазирования в органы брюшной полости была выше среди тех больных с рецидивами, которые получили XT (40 vs 17%). Однако отдаленные метастазы возникали чаще у пациенток, не получавших доксорубицин (56 vs 18 %).

Дополнительные трудности связаны с далеко зашедшими стадиями рака эндометрия (РЭ). При выходе процесса за пределы матки арсенал терапевтических средств ограничен, а результаты лечения менее благоприятные. Behbakht и соавт. провели оценку прогностических факторов у 137 пациенток с выраженными (III и IV) стадиями заболевания.

Многофакторный анализ в качестве независимых прогностических факторов указал на возраст, распространение процесса на параметрии и наличие метастазов в пределах брюшной полости. Выраженные стадии чаще встречались при серозно-папиллярном раке эндометрия (РЭ). Для лечения использовали множество схем, что, к сожалению, не позволило сделать какие-либо определенные выводы по эффективности той или иной терапии. Kadar и соавт. проанализировали результаты лечения 58 больных с хирургическими III и IV стадиями заболевания.

На выживаемость влияли метастазы за пределами таза и положительный результат цитологического исследования перитонеальных смывов. Если хотя бы один из этих факторов присутствовал, то 2-летняя выживаемость составляла всего 25 % по сравнению с 83 % при их отсутствии. Применялись различные виды послеоперационной адъювантной терапии, но это не улучшило выживаемость.

При рецидивирующем и распространенном раке эндометрия (РЭ) применяли несколько схем XT. Эксперты GOG в рандомизированном клиническом исследовании провели сравнение эффективности доксорубицииа в режиме монотерапии и его комбинации с цисплатином. Объективный ответ при ПХТ наблюдали в 66% случаев по сравнению с 35 % при монотерапии; средняя продолжительность времени без прогрессирования составила 6,2 и 3,9 мес. соответственно.

По данным GOG, при лечении выраженных стадий и рецидивирующего (РЭ) частота ответов на комбинацию доксорубицииа и цисплатина составила 45% (22% полных ответов) по сравнению с 17 % при монотерапии доксорубицином. Эксперты EORTC-GCCG (European Organization for Research and Treatment of Cancer Gynecological Cancer Cooperative Group) сравнили эффективность монотерапии доксорубицином и комбинации доксорубицииа и цисплатина. Частота ответов на лечение составила 17 и 57% соответственно.

GOG провела сравнение комбинации доксорубицииа и цисплатина с комбинацией доксорубицииа и паклитаксела (24-ч инфузия) с филграстимом при лечении пациенток с выраженными стадиями/рецидивами рака эндометрия (РЭ). В обе группы было отобрано 317 пациенток. Показатели ответа на лечение в группах были сопоставимы (40 vs 43 %). То же самое касалось выживаемости без прогрессирования (в среднем 7,2 и 6 мес.) и общей выживаемости (в среднем 12,6 и 13,6 мес). Показатели токсичности также были аналогичными.

Исследование GOG III фазы было направлено на изучение эффективности комбинации доксорубицииа и цисплатина совместно или без паклитаксела + филграстим у больных с выраженными стадиями рака эндометрия (РЭ). Для участия в исследовании было зарегистрировано 273 пациентки. Выявлено, что показатели, характеризующие объективный ответ на терапию (57 vs 34%; р < 0,01), выживаемость без прогрессирования (медиана 8,3 vs 5,3 мес) и общая выживаемость (медиана 15,3 vs 12,3 мес; р = 0,037) улучшились на фоне тройной комбинации. Периферическая нейропатия была более тяжелой при применении тройного режима терапии.

GOG исследовала рак эндометрия (РЭ) III и IV стадий у больных с остаточными опухолями менее 2 см; пациентки с отдаленными метастазами были исключены. После хирургического лечения больных рандомизировали для получения химиотерапии (XT) (доксорубицин и цисплатин каждые 3 нед., всего 8 курсов) или ЛТ всей области живота в дозе 30 Гр.

При наличии метастазов в лимфоузлах таза и парааортальной области на соответствующие зоны подводили дополнительные дозы (15 Гр). Через 2 года после лечения общая выживаемость после XT увеличилась па 11 %, а показатель безрецидивной выживаемости - на 13 % по сравнению с аналогичными данными после ЛТ. Побочные эффекты встречались чаще среди пациенток, получавших химиотерапию (XT).

Лечение больных с III и IV стадиями рака эндометрия (РЭ) должно быть индивидуализированным; тем не менее в большинстве случаев гормональная или химиотерапия либо их сочетание должны применяться в качестве дополнения к хирургическому лечению и ЛТ.

Рак эндометрия (РЭ) является самой распространенной онкогинекологической патологией в Европе и Северной Америке.

Заболеваемость

РЭ занимает 7-е место среди причин смертности от злокачественных новообразований в Западной Европе и составляет 1-2% от всех смертей вследствие раковых заболеваний. Около 81500 женщин в Европейском Союзе заболевают РЭ каждый год, и тенденция к росту заболеваемости продолжает увеличиваться. Средний возраст заболевшей женщины равен 60 годам, при этом 90% женщин заболевает в возрасте старше 50 лет.

Стоит отметить, что 5-летняя выживаемость составляет примерно 75%, поскольку у большинства женщин РЭ диагностируется на ранних стадиях болезни вследствие раннего появления нерегулярных маточных кровотечений. Таким образом, у 75% женщин болезнь диагностируется при вовлечении в патологический процесс только матки (I стадия). 5-летняя выживаемость при первой стадии болезни составляет 90%. В некоторых случаях в анамнезе выявляются комплексы гиперплазии/атипии. Большинство случаев рака эндометрия диагностируется в менопаузальном периоде, однако в 25% случаев встречается и в пременопаузе.

Стадирование и факторы риска

К факторам риска развития РЭ относятся: ожирение , бесплодие , позднее наступление менопаузы, сахарный диабет , длительное бесконтрольное воздействие эстрогенов, прием тамоксифена и оральных контрацептивов.

Наиболее часто встречаемым типом является эндометриоидная аденокарцинома, в состав которой входит злокачественный железистый компонент. Светлоклеточная и папиллярная серозная карциномы эндометрия по гистологическому строению схожи с аналогичными опухолями яичников и фаллопиевых труб, и относятся к опухолям с неблагоприятным прогнозом.

Морфологическая классификация рака эндометрия:

• Эндометриоидная аденокарцинома (75%) (секреторная, реснитчатая, папиллярная или железисто-ворсинчатая)
• Аденокарцинома с плоскоклеточной метаплазией
• Аденокарцинома (с доброкачественным плоскоклеточным компонентом)
• Аденокарцинома (со злокачественным плоскоклеточным компонентом)
• Папиллярный серозный рак матки (5%-10%)
• Светлоклеточный рак (1%-5%)
• Злокачественные смешанные опухоли Мюллерова протока или карциносар комы (1%-2%)
• Саркомы матки (лейомиосаркома, эндометриальная стромальная саркома , недифференцированная саркома) (3%)
• Муцинозный рак (1%)
• Недифференцированные опухоли.

На основании гистопатологического, молекулярного профиля и клинического течения болезни рак эндометрия подразделяют на два типа. К первому типу относится низкодифференцированная (I-II) аденокарцинома, как правило, эстроген зависимая, диагностируемая на ранних стадиях и характеризующаяся благоприятным течением.

Ко второму типу рака эндометрия относятся гормонально независимая и высокодифференцированная (III) аденокарцинома, папиллярная и светлоклеточная аденокарцинома и карциносаркомы (злокачественные смешанные опухоли Мюллерова протока). Данный тип опухоли характеризуется мутациями в гене p53 и потерей гетерозиготности в нескольких хромосомных локусах и отличается быстрым распространением и плохим прогнозом. Любопытно отметить, что при втором типе опухоли иногда отмечаются молекулярные перестройки, характерные для первого типа, в генах K-ras, PTEN, .-катенин и микросателитная нестабильность. Эти данные указывают на тот факт, что второй тип опухоли может появляться вследствие утраты способности к дифференцировке уже существующего первого типа.

Классификация FIGO (Международная федерация гинекологов и акушеров) для рака эндометрия была недавно пересмотрена. Прошлая классификация продемонстрирована в таблице №1, и мы включили ее в это руководство, поскольку уже существующая литература опирается на этот вариант. Новая классификация показа в таблице 2, и мы надеемся, что она будет использована в следующих руководствах.

Таблица №1 Предыдущая классификация FIGO для рака эндометрия

IA Опухоль в пределах эндометрия

IB Инвазия в миометрий менее чем на 1/2 его толщины

IC Инвазия в миометрия более чем на 1/2 его толщины

IIA Опухоль распространяется на цервикальный канал в пределах эндоцервикальных желез

IIB Опухоль распространяется на строму шейки матки

IIIA Прорастание серозной оболочки матки, метастазы в маточные трубы или яичники или наличие опухолевых клеток в асците или смывах с брюшной полости

IIIB Опухоль распространяется на влагалище

IIIC Метастазы в тазовые и/или парааортальные лимфатические узлы

IVA

IVB

Таблица №2 Новая классификация FIGO 2009 года для рака эндометрия

I Опухоль ограничена телом матки

IA Отсутствие инвазии в миометрий или инвазия менее чем на 1/2 его толщины

IB Инвазия в миометрий более чем на 1/2 его толщины

II Опухоль распространяется на строму шейки матки, и ограничена маткой

III Локальное и/или региональное распространение опухоли

IIIA Прорастание серозной оболочки матки, метастазы в маточные трубы или яичники

IIIB Опухоль распространяется на влагалище и/или параметрий

IIIC1 Поражение тазовых лимфатических узлов

IIIC2 Поражение парааортальных лимфатических узлов с или без вовлечения тазовых лимфатических узлов

IV Прорастание слизистой оболочки мочевого пузыря/прямой кишки, и/или наличие отдаленного метастазирования

IVA Прорастание слизистой оболочки мочевого пузыря или прямой кишки

IVB Отдаленные метастазы, в том числе в пределах брюшной полости и метастазы в паховые лимфатические узлы

В первичную предоперационную диагностику, помимо сбора анамнестических данных, клинического обследования больной и биопсии эндометрия, включается клинический анализ крови, биохимические анализы для определения почечной и печеночной функций и рентгенография органов грудной клетки. При вовлечении в процесс шейки матки, рекомендовано выполнение магнитно-резонансная томография (МРТ) с контрастным усилением.

Классификация FIGO основывается на хирургическом и паталогоанатомическом стадировании карциномы матки (таблицы №1 и 2). В патологоанатомическую оценку входят:

• Глубина инвазии в миометрий (соотношение инвазии к толщине миометрия);
• Распространение на строму шейки матки (железистая/стромальная инвазия);
• Размер и распространение опухоли (тело, нижний маточный сегмент/шейка матки);
• Распространение опухоли на Фаллопиевы трубы и яичники;
• Степень дифференцировки опухоли и гистологический вариант (аденокар цинома или светлоклеточный или папиллярный секреторный вариант)
• Инвазия в лимфатические и сосудистые пространства;
• Метастазы в лимфатические узлы. Поражение тазовых лимфатических уз лов при различных стадиях FIGO составляет: IA-5%,IB ― 10%, IC ― 15%, II ― 20%, III ― 55%.

Лечение

Хирургическое лечение

У большинства больных (75%) рак эндометрия выявляется на I стадии болезни, в связи с появлением ранних клинических признаков патологического маточного кровотечения в постменопаузальном периоде.

Первоначально проводится хирургическое лечение в объеме тотальной гистерэктомии и двусторонней сальпингоовариоэктомии . Оперативное вмешательство может быть выполнено как при лапаротомии, так и лапароскопическим способом. Лимфаденэктомия тазовых и парааортальных лимфатических узлов выполняется в некоторых клинических центрах. Споры вокруг необходимости проведения лимфаденэктомии продолжаются, поскольку данная операции может увеличивать риск развития лимфостаза, и не приносит существенного преимущества.

В Великобритании проводилось рандомизированное исследование по сравнению лимфаденэктомии и адъювантной дистанционной лучевой терапии при раке эндометрия, инициированном Медицинским Исследовательским Советом(MRC) и Национальным Раковым Исследовательским Институтом (NCRI). Проведение тазовой лимфаденэктомии при ранних стадиях рака эндометрия не оказывало влияние на продолжительность жизни и безрецидивную выживаемость, и не может быть рекомендовано в качестве рутинной процедуры с терапевтической целью. Однако считается, что полноценное хирургическое стадирование может оказывать влияние на продолжительность жизни больных.

Во время хирургической операции органы брюшной полости: печень, диафрагма, сальник, поверхность брюшины подвергаются тщательной ревизии и пальпации. Берутся перитонеальные смывы. При распространении опухоли на шейку матки по данным МРТ и биопсии стромы шейки матки, желательно выполнение радикальной тотальной гистерэктомии и двусторонней сальпингоофорэктомии, выполнение забрюшинной лимфаденэктомии обсуждается.

С медицинской точки зрения неоперабельным больным с I/II стадиями рака эндометрия (пациенты с сопутствующей патологией, такой как ожирение, сердечнососудистая патология, диабет) может быть предложена дистанционная лучевая терапия и/или брахитерапия (БТ) .

Пациенткам с поражением сальника, лимфатических узлов, яичников, метастазами по брюшине, асцитом рекомендовано проведение тотальной гистерэктомии и двусторонней овариоэктомии, и по возможности максимальная циторедуктивная операция. У пациенток с отдаленными метастазами (в легкие, печень) рассматривается проведение паллиативной гистерэктомии в зависимости от общего статуса больной, ожидаемой эффективности лечения и решения консилиума. После хирургического лечения возможно проведение лучевой терапии и/или химиотерапии (см. ниже).

Адъювантная химиотерапия

При опухоли, с изолированным поражением матки, не было получено окончательных данных, свидетельствующих о пользе адъювантного лечения. Влияние лучевой терапии на увеличение продолжительности жизни тоже не было выявлено. Вопрос о проведении адъювантного лечения решается индивидуально, учитывая факторы, указанные в главе, посвященной стадированию болезни.

В рандомизированных исследованиях PORTEC-1 (Послеоперационная лучевая терапия при раке эндометрия), GOG 99 (Гинекологическая Онкологическая группа) и ASTEC/EN.5, при проведении адъювантного лечения отмечалось снижение числа местнораспространенных рецидивов болезни, однако влияние на значения продолжительности жизни не было отмечено. В других исследованиях были доложены аналогичные результаты. Было показано, что при первичном распространении болезни в пределах матки, большинство рецидивов распространялись на влагалище, поэтому предположили, что проведение брахитерапии на свод влагалища может использоваться в качестве адъювантного лечения. В исследование PORTEC-2 пациентки с изолированным поражением матки разделялись на две группы: одни получали адъювантную лучевую терапию на малый таз, другие ― внутривагинальную брахитерапию. В обеих группах отмечались отсутствие прогрессирования в зоне таза и одинаковая продолжительность жизни.

Больные с I/II стадиями болезни, относящиеся к группе высокого риска, характеризуются высокой частотой отдаленного метастазирования, поэтому помимо традиционно используемой адъювантной лучевой терапии необходимо рассмотреть вопрос о проведении эффективного системного адъювантного лечения.

В исследование EORTC 55991 больные I/II стадиями с глубокой инвазией в миометрий, находящиеся в группе высокого риска, и степенью дифференцировки G3, светлоклеточными, серозными папиллярными и недифференцированным опухолями получали либо адъювантную лучевую терапию (ЛТ) с химиотерапией, либо ЛТ без нее. Исходно больные получали 4 курса химиотерапии цисплатином 50 мг/м2 + доксорубицином 50 мг/м2 или эпирубицином 60 мг/м2 (АР). Впоследствии было разрешено использование других режимов химиотерапии: паклитаксел 175 мг/м2 + эпирубицин 60 мг/м2 + карбоплатин AUC5, и паклитаксел 175 мг/м2 + карбоплатин AUC5-6. Данное исследование показало, что проведение адъювантной химиотерапии до или после лучевой терапии приводит к снижению относительного риска на 42% при проведении химиолучевого лечения . Это приводит к увеличению 5-летней безрецидивной выживаемости с 75 % (95%CI 67%-82%) до 82% (95% CI 73%-88%).

Два крупных исследования, проведенных в Италии и Японии, не показали каких- либо различий в значениях продолжительности жизни или безрецидивной выживаемости между ХТ и ЛТ. Методология и полученные результаты в этих исследований обсуждаются.

Для изучения данного вопроса Голландская совместная онкологическая группа и Национальная Онкологическая Исследовательская сеть Великобритании (NCRI UK) организовали проведение рандомизированного исследования PORTEC3, в котором сравниваются одномоментное химиолучевое лечение и адъювантная химиотерапия с лучевой терапией на малый таз у больных находящихся в группе высокого риска и распространенным раком эндометрия (стадиями IB G3 с инвазией в лимфатические и сосудистые пространства; IC или IIA G3; IIB; III;Ib, серозные или светлоклеточные опухоли Ic,II или III стадии).

Химиотерапия при распространенном раке эндометрия или рецидивах болезни

В двух крупных исследованиях (EORTC 55872 и GOG-107) при сравнении химиотерапии с использованием доксорубицина и цисплатина (АР) с доксорубицином было показано, что при применении комбинации этих препаратов отмечено большее число объективных эффектов, однако значительных различий в продолжительности жизни не выявлялось. Таким образом, использование доксорубицина и цисплатина является стандартным режимом при раке эндометрия. Другие схемы с включением таксанов находятся на стадии изучения.

В последний обзоре Cohrane рассмотрены исследования, в которых женщины с распространенной метастатической эндометриоидной аденокарциномой или рецидивами болезни получали химиотерапевтическое лечение в связи с невозможностью выполнения радикальной операции или облучения. В метаанализе показано значительное увеличение выживаемости без прогрессирования (HR = 0,80; CI 0,71-0,90; P=0,004), в то время как значение продолжительности жизни имело тенденцию к увеличению (HR = 0,90; 95% CI 0,80-1,03). Добавление паклитаксела к двухкомпонентным схемам химиотерапии приводит к появлению крайне высокой токсичности . Другие рандомизированные исследования (например, GOG 209) по изучению данного вопроса еще проводятся.

Влияние химиотерапии на рак эндометрия также изучалось в исследовании GOG -122. В анализ включено 400 больных раком эндометрия III и IV стадией и любым гистологическим вариантом (включая серозную и светлоклеточную аденокарциному). В исследовании сравнивалась химиотерапия с лучевой терапией на всю брюшную полость (СОД 30 Гр и 20 фракций) и дополнительно 15 Гр на область малого таза. Больным перед началом лечения требовалось выполнение оперативного вмешательства в объеме тотальной гистерэктомии и двусторонней сальпингоофорэктомии, хирургическое стадирование, резекция опухоли и отсутствие остаточных очагов больше, чем 2 см в диаметре. Биопсия лимфатических узлов не была обязательной. В системное лечение входила химиотерапия, содержащая доксорубицин (60 мг/м2) и цисплатин (50 мг/м2) и 1 курс химиотерапии цисплатином. Как показатель продолжительности жизни, так и выживаемость без прогрессирования были выше в группе пациентов получавших химиотерапию.

Использование гормонотерапии в качестве адъювантного лечения не рекомендуется. При распространенном раке эндометрия и рецидиве болезни возможно использование медроксипрогестерона ацетата, частота развития общего ответа составляет 25%, прием 200 мг в сутки равнозначен приему 1000 мг в сутки. Частота объективного ответа отмечалась выше у пациенток с высокодифференцированными опухолями и положительным рецепторным статусом (рецепторы прогестерона) при приеме тамоксифена (40 мг /сутки) в комбинации с медроксипрогестероном (200 мг/сутки).

Папиллярная серозная и светлоклеточная аденокарцинома

Особенностями папиллярной серозной и светлоклеточной аденокарциномы являются агрессивное течение (II тип эндометриоидных опухолей) и высокая частота метастазирования (обладает схожими чертами с эпителиальным раком яичников). Данный тип опухоли характеризуется низкими показателями 5-летней выживаемости по сравнению с эндометриоидной аденокарциномой. Поскольку в исследования EORTC 55991 и PORTEC 3 включались больные с этим гистологическим вариантом, ожидается, что роль адъювантной химиотерапии и лучевой терапии у этой группы больных будет определена.

Рецидивная болезнь

Рецидивы болезни возникают в течение первых трех лет после проведения первичного лечения. Для обсуждения вопроса о возможностях лечения после выявления рецидива требуется оценить распространенность болезни и выполнить необходимые лабораторные анализы. Хирургическое лечение показано только при солитарных и изолированных рецидивах болезни (например, единственный метастаз в легком), для уменьшения выраженности клинических проявлений болезни и для улучшения качества жизни. Экзентерация малого таза может быть выполнена сохранным больным с отдельным центрально-расположенным рецидивом.

Однако наиболее часто при развитии рецидива в малом тазу эндометриоидной аденокарциномы проводится лучевая терапия на эту зону. У сохранных больных с отсутствием отдаленных метастазов при проведении внутривагинальной брахитерапии после лучевой терапии 5-летняя выживаемость составляет 30-80%. Чаще всего рецидивы в малом тазу выявляются в области свода влагалища. Если после проведения лучевой терапии на малый таз сохраняется остаточная опухоль менее 3-5 мм, возможно выполнение внутриполостной брахитерапии. С другой стороны, по возможности может быть проведена внутритканевая брахитерапия. Химиотерапия проводится в случае выявления диссеминации болезни.

Все возможные варианты лечения должны быть рассмотрены на консилиуме и обсуждены с пациенткой. Решение должно быть принято после сопоставления ожидаемой пользы и побочных эффектов проводимой химиотерапии. Наиболее эффективными цитостатическими агентами при развитии рецидива болезни являются доксорубицин и цисплатин.

Частота объективного противоопухолевого эффекта при использовании гормонотерапии составляет 20-30%. (смотри ниже).

Адъювантное лечения рака эндометрия: руководство

Руководство по лечению рака эндометрия не может объединять все возможные опции и индивидуальные клинические случаи. Очевидным доказательством противоречий и неудач в лечении является гетерогенность злокачественной болезни. Следовательно, для выбора тактики лечения рака эндометрия следует основываться на решении консилиума при участии разных специалистов.

Стадия IA G1-2, IB G1-2: наблюдение.

Стадия IA G3, IB G3: Пациентам со стадией IA G3 и IB G3 может быть предложена внутривагинальная брахитерапия, в зависимости от сопутствующих факторов риска (смотри ниже). В случае инвазии в сосудистые и лимфатические пространства, поражении лимфатических узлов или при невыполненной лимфодиссекции у пациентов с IB G3 стадией рекомендовано проведение лучевой терапии на область малого таза.

Стадия IC, G1-2. Наблюдение или внутривагинальная брахитерапия. Лучевая терапия на область малого таза рекомендована начиная с IB G3 стадии.

Стадия IC, G3. Внутривагинальная брахитерапия или лучевая терапия на область малого таза проводится в случае инвазии в лимфатические и сосудистые пространства, поражения лимфатических узлов, невыполненной лимфодиссекции. Системная химиотерапия обсуждается у пациентов, находящихся в группе высокого риска.

Стадия II. Пациентки со IIА стадией (вовлечение только эндоцервикальных желез) без выявления других факторов риска рассматриваются как пациентки с I стадией. Стоит отметить, что в новой классификации FIGO поражение эндоцервикальных желез не относится ко второй стадии болезни. При поражении стромы шейки (IIB стадии болезни) и высоком риске рекомендовано проведение и лучевой терапии на область малого таза, и вагинальной брахитерапии. При G1 степени дифференцировки без инвазии в лимфатические и сосудистые пространства и/или отсутствии пораженных лимфатических узлов при выполнении тазовой лимфодиссекции возможно применение одной вагинальной брахитерапии.

Стоит отметить, что проведение адъювантной химиотерапии у этой группы больных не снижает риск появления отдаленных метастазов. Следовательно, рационально проводить адъювантную химиотерапию при высоко дифференцированных (G3) опухолях с инвазией в строму шейки матки.

Стадия III и IV. Лечение пациентов с III и IV стадиями болезни следует индивидуализировать в зависимости от прогноза и общего состояния больной. Комбинированное лечение зависит также от степени болезни и гистологического типа опухоли. У пациентов в хорошем общем состоянии рассматривается возможность выполнения циторедуктивной операции в максимальном объеме . У больных с опухолью, выходящей за пределы матки, но ограниченной малым тазом (III стадия) выполнение оперативного лечения может приводить к излечению.

При наличии опухоли G1-2 степени дифференцировки без признаков инвазии, находящуюся в дне матки, имеющую только положительные результаты перитонеального цитологического исследования (IIIA стадия по старой классификации), может быть рекомендовано наблюдение. Для всех остальных градаций III стадии показано проведение лучевой терапии с внутривагинальной брахитерапией (особенно при инвазии в строму шейки).

Проведение адъювантной химиотерапии может снизить риск развития отдаленных метастазов у этой группы больных. Рационально применять адъювантную химиотерапию у больных III стадией, находящихся в группе высокого риска, а при поражении тазовых лимфатических узлов рекомендовано дополнительное использование лучевой терапии.

При распространенном раке эндометрия можно начинать лечение с неоадъювантной химиотерапии. Лучевая терапия на область таза может быть использована как паллиативная либо как высокодозная паллиативная лучевая терапия для продления бессимптомного периода.

Для папиллярной и серозной аденокарциномы не разработано конкретных рекомендаций. Однако проведение адъювантного лечения можно рекомендовать в нескольких случаях :

• Стадия IA. Наблюдение или химиотерапии или лучевая терапия на область малого таза
• Cтадия IB-II. Химиотерапия с или без лучевой терапия на область малого таза, с или без внуривагинальной брахитерапии (особенно при инвазии в строму шейки матки).
• Cтадия III-IV. Лечение направлено на уменьшение размеров образования: химиотерапия и лучевая терапия на область малого таза с или без внутривагинальной брахитерапией (особенно при инвазии в строму шейки матки). Химиотерапия у больных III и IV стадиями показана при неоптимальной циторедуктивной операции у больных с III или IV стадиями болезни.

Наблюдение

Пациенткам после лечения рака эндометрия следует находиться под наблюдением для выявления рецидива и оценки поздно развившейся токсичности. В течении первых 3-х лет рекомендовано наблюдение каждые 3-4 месяца в большинстве центров.

Динамическое наблюдение включает сбор анамнеза, общий и гинекологический осмотр, а также инструментальные методы обследования (КТ, МРТ, лабораторные анализы, осмотры под наркозом) при необходимости. На четвертом и пятом годах наблюдения рекомендуемый интервал между обследованиями составляет 6 месяцев. Следует учитывать, что в течение этого периода отмечается повышение риска развития рака молочной железы, яичников и кишки.

В 5% случаев рак матки возникает у женщин с наследственным неполипозным (синдром Линча), связанным с зародышевой мутацией генов репарации ДНК. Риск развития рака матки (обычно до наступления ) у подобных больных составляет 40%.

Симптомы

Наиболее распространенный симптом рака матки — ациклические маточные кровотечения — регистрируют у 90% женщин. Кровотечение в постменопаузе всегда указывает на патологические изменения. Самые частые причины маточных кровотечений в постменопаузе представлены ниже. У женщин в пременопаузе (особенно старше 35 лет) на злокачественный процесс в эндометрии могут указывать меноррагии или межменструальные кровотечения.

Этиология постменопаузальных кровотечений

• Экзогенный прием эстрогенов
• Эндометрит, вагинит, рак матки
  Полипы эндометрия или шейки матки, гиперплазия эндометрия
• Сочетание факторов (например, саркома тела матки, карункулы уретры, травма)

Клиническая картина

При объективном осмотре можно обнаружить ожирение, артериальную гипертензию и симптомы сахарного диабета. Признаки метастазирования, как правило, отсутствуют, но необходимо провести исследование грудной клетки, а для исключения асцита, гепатомегалии или пальпируемых опухолевых образований в брюшной полости — пальпацию и перкуссию живота.

При влагалищном обследовании наружные половые органы, влагалище и шейка матки не изменены. Тем не менее необходимы тщательная пальпация и осмотр. Развернутая или расширенная шейка матки может свидетельствовать о распространении патологического процесса с тела на шейку матки. Зависимо от стадии заболевания и присутствия других патологических изменений, в том числе аденомиоза и фиброза, матка может быть нормального размера или увеличенной. Для обнаружения метастазов или следует тщательно пропальпировать придатки матки. Гранулезоклеточная или эндометриоидная яичниковая опухоль может сочетаться с раком эндометрия.

Скрининг бессимптомных случаев

Скрининг населения на рак матки неосуществим, так как нет простого метода диагностики этого заболевания. Тем не менее скрининг может быть оправдан у женщин с высоким риском его развития (например, у пациенток с наследственным неполипозным колоректальным раком, поликистозом яичников, женщин с неизмененной маткой, получающих большие дозы эстрогена). Только у 50% больных раком матки при исследовании мазка по Папаниколау обнаруживают злокачественные клетки.

С 90-х гг. XX в. для исследования эндометрия начали применять трансвагинальное . Практически у всех женщин с гиперплазией или раком эндометрия отмечают утолщение последнего на 5 мм и более. формированию измененной ультразвуковой картины, что приводит к ложноположительным результатам.

Диагностика

Любой женщине с кровотечением в постменопаузе назначают трансвагинальное УЗИ. Если толщина эндометрия превышает 5 мм, требуется исследование ткани. Приборы для проведения биопсии эндометрия: кюретка Кеворкяна, виброаспиратор, промыватель Гравли и канюля Пиппеля. При их использовании точность исследования составляет 90%. Если при биопсии обнаруживают рак эндометрия, назначают лечение. При получении отрицательного результата биопсии или обнаружении гиперплазии эндометрия следует под общим наркозом провести гистероскопию с частичной дилатацией и выскабливание. Образцы ткани из эндометрия и эндоцервикса используют для исследования, позволяющего понять, распространяется ли опухоль на шейку матки.

У женщин в пременопаузе, имеющих факторы риска и страдающих ациклическими маточными кровотечениями, также проводят биопсию эндометрия. Невозможность выполнения других исследований или подозрительная ультразвуковая картина — показания к проведению гистероскопии, выскабливания матки. При обнаружении опухолевого очага в матке или влагалище биопсию следует выполнить немедленно.

В дополнение к полноценному объективному обследованию необходимо выполнение следующих лабораторных исследований: анализа крови, анализа мочи, определения активности печеночных ферментов, концентрации электролитов, мочевины, мочевой кислоты и креатинина в крови, а также коагулограммы. Проводят рентгенографию грудной клетки. КТ, МРТ брюшной полости выполняют при затрудненной , для обнаружения метастазов.

Патологические характеристики опухоли

В 75% случаев рак матки представлен эндометриоидными аденокарциномами. При обнаружении элементов плоскоклеточного эпителия опухоль называют аденокарциномой с плоскоклеточной дифференциацией. Железистый компонент таких опухолей разветвляется. Реже обнаруживают прозрачноклеточные опухоли, плоскоклеточные или серозные карциномы. Все они имеют более неблагоприятный прогноз.

Инвазивная аденокарцинома матки представлена пролиферативной железистой тканью с минимальным содержанием переходного эпителия. Стадия заболевания зависит от степени изменений архитектоники желез и выраженности ядерной атипии. Высокодифференцированные опухоли (1 степень) представлены тканью, похожей на нормальную. В среднедифференцированных опухолях (2 степень) железистые и сосочковые структуры перемешаны, присутствуют солидные участки. В низкодифференцированных опухолях (3 степень) железистые структуры становятся твердыми (солидными) и присутствует небольшое количество желез эндометрия.

Пути метастазирования

Пути распространения рака матки:

• — прямое распространение;
• — расщепление клеток, впоследствии проникающих в живот через фаллопиевы трубы;
• — лимфогенная диссеминация;
• — гематогенная диссеминация.

Наиболее частый путь метастазирования — прямое (контактное) распространение на смежные структуры. Опухоль может проникать в миометрий, пенетрировать серозную оболочку, спускаться на шейку матки. В редких случаях она может поражать влагалище, прямую кишку, мочевой пузырь.

Отдельные клетки могут проникать в фаллопиевы трубы, яичники, висцеральную или париетальную брюшину или сальник.

Лимфогенный путь распространения сопровождается глубоким проникновением опухоли в миометрий. Метастазы появляются сначала в тазовых лимфоузлах, потом в парааортальных, хотя могут возникать там одновременно. На 1 стадии рака матки частота вовлечения тазовых лимфоузлов — 12%, а парааортальных -8%. Лимфогенный путь распространения — причина возникновения рецидивов опухоли во влагалище.

Гематогенная диссеминация менее характерна, но может приводить к метастазированию в паренхиму органов, особенно легких и/или печени.

Стадии заболевания

Международная ассоциация акушеров-гинекологов в 1988 г. изменила клиническую классификацию рака эндометрия на хирургическую. В ней отражены патологические изменения по степени распространенности.

Лечение

Хирургическое лечение рака матки

Если нет медицинских противопоказаний к , всем пациентам проводят диагностическую с тотальной гистерэктомией и билатеральной сальпингоофорэктомией. В ходе операции для цитологического исследования забирают смывы перитонеальной жидкости. Даже если опухоль ограничена телом матки, у 15% пациентов цитологическое исследование дает положительный результат. Необходимо открыть и исследовать забрюшинное пространство, также удалить все увеличенные тазовые или парааортальные лимфоузлы. У пациентов высокого риска с серозными, прозрачноклеточными, опухолями 3 стадии с инвазией в миометрий не меньше чем наполовину или распространяющимися на шейку матки, следует проводить плановое хирургическое лечение с лимфаденэктомией, по крайней мере, тазовых лимфоузлов. Широко применяют хирургическую лапароскопию, включающую влагалищную гистерэктомию и билатеральную сальпингоофорэктомию с лимфаденэктомией или без нее (особенно у пациентов с ожирением или 1-2 стадией рака матки).

С созданием алгоритма хирургического лечения адъювантную лучевую терапию у пациентов с раком эндометрия стали применять реже. Существуют следующие рекомендации по ведению больных.

• Больных с 1-2 стадией карциномы эндометрия, ограниченной его внутренней половиной, можно вести без адъювантной терапии (например, стадия 1а или 1b, степень 1 или 2).
• Больным с высоким риском карцином без вовлечения тазовых лимфоузлов (т.е. любая стадия Iс, степень 3, прозрачноклеточные опухоли, серозный рак, рак матки стадии 2) проводятбрахиотерапию свода (без внешнего облучения тазовой области).
• Больным с одним вовлеченным тазовым лимфоузлом проводят внешнее облучение таза.
• Больным с множественным поражением тазовых лимфоузлов или доказанным поражением парааортальных узлов обширное облучение проводят таким образом, чтобы воздействовать на тазовые и парааортальные лимфоузлы.
• Больным с метастазами в придатки или сальник проводят химиотерапию карбоплатином или паклитакселом.

При невозможности хирургического лечения (по медицинским показаниям) можно использовать только лучевую терапию. Применяют сочетание внутриполостного и внешнего облучения. Пятилетняя выживаемость больных при этом на 20% меньше, чем у пациентов после гистерэктомии.

Гормональная терапия

Рак эндометрия у женщин младше 40 лет возникает редко. Как правило, его обнаруживают на ранних стадиях. Подобная категория больных обычно стремятся сохранить фертильность. Лечение высокими дозами медроксипрогестерона (по 200 мг ежедневно 2 раза в день) в течение 3-6 мес приводит к обратному развитию опухоли у двух третей пациенток, но часты рецидивы, поэтому необходим тщательный мониторинг.

Стадия 2

Если визуально шейка матки не изменена, а поражение диагностируют только при материала, полученного при выскабливании эндоцервикса (латентная 2 стадия заболевания), лечение может быть таким же, как на 1 стадии. Таким образом, выполняют тотальную гистерэктомию и билатеральную сальпингоофорэктомию (хирургическое лечение рака матки с последующей лучевой терапией).

Независимо от размеров шейки матки, альтернативным методом считают проведение радикальной гистерэктомии, билатеральной сальпингоофорэктомии одновременно с тазовой и парааортальной лимфаденэктомией. Если лимфоузлы не вовлечены, брахитерапии не требуется. При их поражении проводят курс внешнего облучения таза или облучения протяженного поля тазовой области.

Поздние стадии рака матки

На поздних стадиях лечение подбирают индивидуально. В качестве паллиативного лечения кровотечения и других тазовых симптомов необходимо по возможности удалить матку, маточные трубы и яичники. Если крупная опухоль распространяется на верхнюю половину живота, то подвижные метастазы опухоли, такие как сальниковый блок, следует удалить. Это позволяет улучшить качество жизни пациента, временно устранив дискомфорт в животе и асцит. Больным с поздними стадиями рака матки также необходимо проводить химиотерапию или применять оба метода лечения.

Химиотерапия при раке матки

У пациенток с раком матки становится более очевидной необходимость применения химиотерапии на поздних стадиях. Изучено использование комбинации цисплатина и доксорубицина, которую можно применять в качестве самостоятельного метода или в сочетании с облучением.

Возникновение рецидивов рака матки

Около 75% рецидивов возникают через два года после лечения. При обнаружении рецидива пациент должен пройти полное физикальное обследование и исследования, позволяющие обнаружить метастазы. Тщательный осмотр особенно важен после адъювантного лечения. Чаще рецидив опухоли обнаруживают в своде влагалища. Около 70-80% подобных рецидивов можно устранить с помощью лучевой терапии.

При метастазировании в другие области (например, в верхнюю часть брюшной полости, легкие и печень)назначают высокие дозы прогестинов и антиэстрогенов. Около одной трети всех рецидивирующих карцином эндометрия содержат рецепторы к эстрогену и прогестерону (более высокодифференцированные опухоли чаще содержат их). Как и при раке молочных желез, пациенты тем лучше отвечают на лечение, чем больше рецепторов к эстрогену и прогестерону содержит опухоль. На гормональную терапию отвечают около 80% таких больных, а при опухолях, не имеющих рецепторов, — 10% пациенток.

В качестве гормональных препаратов применяют медроксипрогестерон (ежедневно по 50 мг 3 раза в день или еженедельно в дозе 400 мг внутримышечно) или мегэстрол (ежедневно по 80 мг 2 раза в день). Если в процессе лечения прогестинами заболевание прогрессирует, можно провести курс химиотерапии. Комбинация карбоплатина и паклитаксела эффективна в 50% случаев.

Ведение после лечения рака матки

Периодические осмотры проводят каждые 3 мес в течение двух лет, каждые 6 мес в течение трех лет, а затем ежегодно. Обязательно следует выполнять исследование мазка по Папаниколау из свода влагалища у больных, не получавших лучевую терапию.

Прогноз при раке матки

Прогноз зависит от нескольких факторов: размера матки, гистологического типа опухоли, степени дифференцировки, глубины проникновения в миометрий, состояния лимфоузлов, присутствия перитонеальной жидкости и скрытых метастазов в придатки или верхние отделы живота. У больных с серозными и прозрачноклеточными карциномами эндометрия прогноз особенно плохой. Оба этих вида опухолей приводят к ранней диссеминации рака. Пятилетняя продолжительность жизни при их обнаружении не превышает 50% (даже для пациентов с I стадией заболевания на момент установления диагноза)