Первичный билиарный цирроз. Первичный билиарный цирроз печени, симптомы, лечение, причины, признаки Что такое первичный цирроз печени

Для цитирования: Каплан М.М., Гершвин М.Е. Первичный билиарный цирроз // РМЖ. 2007. №23. С. 1747

Первичный билиарный цирроз (ПБЦ) - это медленно прогрессирующее аутоиммунное заболевание печени, встречающиеся преимущественно у женщин. Наиболее часто билиарный цирроз развивается в возрасте от 40 до 50 лет и крайне редко - у людей моложе 25 лет. При гистологическом исследовании отмечаются воспалительные изменения портальных трактов и аутоиммунное разрушение внутрипеченочных желчных протоков. Это приводит к нарушению выделения желчи и задержке токсических веществ в печени, что является причиной снижения функции печени, фиброза, цирроза и печеночной недостаточности.
При первичном билиарном циррозе появляются антимитохондриальные антитела (у 90-95% пациентов), зачастую задолго до первых клинических признаков заболевания. Необъясненной особенностью первичного билиарного цирроза, как и многих других аутоиммунных заболеваний, является то, что несмотря на присутствие митохондрий во всех клетках организма, патологический процесс ограничен печенью. Антигены митохондрий, антитела к которым вырабатываются при первичном билиарном циррозе, точно установлены .
Клиническая картина
Первичный билиарный цирроз в настоящее время диагностируют на значительно более ранних стадиях, чем в прошлые годы (у 50-60% пациентов на момент установления диагноза еще нет клинических проявлений) . Слабость и кожный зуд являются наиболее частыми ранними жалобами , присутствующими у 21% и 19% пациентов соответственно . Незначи-тельно выраженные симптомы развиваются у большинства больных в течение 2-4 лет с начала заболевания, в то же время примерно треть больных не имеет клинических проявлений на протяжении многих лет . Слабость отмечается у 78% пациентов и является важной причиной инвалидизации . Выраженность слабости не зависит от степени изменений в печени, и в настоящее время нет эффективных методов ее лечения. Появление зуда (в 20-70% случаев) , как правило, опережает желтуху на месяцы или годы. Зуд может быть локализованным или общим. Он обычно более выражен по ночам и часто усиливается при соприкосновении с шерстью и другими тканями, а также в тепле. Причины зуда неизвестны, однако важную роль в его развитии могут играть эндогенные опиоиды. Тяжесть в правом подреберье присутствует примерно у 10% пациентов .
Также у больных первичным билиарным циррозом часто наблюдаются гиперлипидемия, гипотироидизм, остеопения и аутоиммунные заболевания, включая синдром Шегрена и склеродермию . Портальная гипертензия обычно развивается на поздних стадиях заболевания, маль-аб-сорбция, недостаточность жирорастворимых витаминов и стеаторея - только при тяжелых формах. В редких случаях пациенты поступают с асцитом, печеночной энцефалопатией или кровотечением их расширенных вен пищевода . Частота встречаемости рака печени повышена у пациентов с длительно текущим первичным билиарным циррозом . Другими заболеваниями, связанными с первичным билиарным циррозом, являются интерстициальная пневмония, глютеновая болезнь, саркоидоз, почечный канальцевый ацидоз, гемолитическая анемия и аутоиммунная тромбоцитопения.
Общий осмотр у пациентов без симптомов, как правило, не выявляет особенностей, однако по мере прогрессирования заболевания могут появляться пигментации кожи, невусы и расчесы. У 5-10% больных отмечаются ксантелазмы, у 70% - гепатомегалия. Сплено-мегалия на ранних стадиях наблюдается редко, однако может развиваться по мере прогрессирования заболевания. Желтуха также является поздним проявлением. На поздних стадиях могут возникать атрофия височных и проксимальных мышц конечностей, асцит и отеки.
Для установления диагноза первичного билиарного цирроза в настоящее время существуют три критерия: наличие антимитохондриальных антител в сыворотке крови, повышение уровня печеночных ферментов (прежде всего щелочной фосфатазы) в течение более чем 6 месяцев и характерные гистологические изменения в ткани печени. Для предположительного диагноза необходимо наличие двух из трех перечисленных изменений, для окончательного - всех трех. Некоторые специалисты полагают, что выполнение биопсии печени не является необходимым. В то же время данные биопсии позволяют определить стадию процесса, а также предоставляют возможность оценивать эффективность лечения в динамике. У 5-10% больных антимитохондриальные антитела отсутствуют, но в остальном никаких отличий от классической формы заболевания у них нет.
Морфологические проявления
Первичный билиарный цирроз подразделяют на четыре гистологических стадии. Следует отметить, что даже по данным одной биопсии у пациента могут быть признаки всех четырех стадий одновременно. При этом диагноз устанавливают по наиболее тяжелой из присутствующих стадий. Характерными для первичного билиарного цирроза являются асимметричное разрушение желчных протоков в области портальных триад (рис. 1). На первой стадии воспаление ограничено областью портальных триад, на второй отмечается снижение количества нормальных желчных протоков, а воспалительный процесс распространяется за пределы портальных триад в окружающую паренхиму. На третьей стадии появляются фиброзные перегородки, сближающие портальные триады, а на четвертой - типичная гистологическая картина цирроза с участками регенерации.
Клиническое течение и прогноз
В настоящее время у пациентов значительно чаще, чем раньше, на момент установления диагноза нет клинических проявлений . В результате более раннего начала лечения улучшается прогноз. Данные о выживаемости, указывающие на крайне неблагоприятный прогноз, получены в исследованиях, проведенных несколько десятилетий назад, когда не существовало эффективных методов лечения. Сейчас большинство больных первичным билиарным циррозом получают лечение урсодиолом , применяются также и другие препараты . Не менее чем у 25-30% больных первичным билиарным циррозом отмечается высокая эффективность урсодиола , характеризующаяся нормализацией биохимических показателей и улучшением морфологической картины печени. Как минимум, у 20% пациентов, получающих урсодиол, нет гистологических признаков прогрессирования заболевания в течение 4 лет, а у некоторых и в течение 10 и более лет . В недавно проведенном исследовании, включившем 262 пациента с первичным билиарным циррозом, получавших урсодиол в течение в среднем 8 лет, выживаемость больных с 1 и 2 стадиями заболевания не отличалась от таковой в общей популяции .
Тем не менее не все больные первичным билиарным циррозом выявляются на ранних стадиях заболевания, в связи с чем снижается эффективность лечения . К примеру, в упомянутом выше исследовании больные с 3 и 4-й стадиями заболевания имели значительно повышенный (до 2,2) по сравнению с общей популяцией относительный риск смерти или пересадки печени, несмотря на лечение урсодиолом . В исследовании, включившем 770 пациентов из Северной Англии, у которых диагноз первичного билиарного цирроза был установлен в период с 1987 по 1994 годы, средняя продолжительность жизни или время до пересадки печени составили всего 9,3 года , не превышая показатель, рассчитанный для больных, не получавших лечения . Не выявлено различий в длительности жизни между пациентами с и без клинических проявлений заболевания на момент установления диагноза (это не согласуется с результатами других работ, по которым пациенты без симптомов имели значительно большую продолжительность жизни) . Факторами, снижавшими выживаемость, являлись желтуха, необратимая потеря желчных протоков, цирроз и наличие других аутоиммунных заболеваний. В двух исследованиях среднее время прогрессирования заболевания с 1 или 2 стадией до цирроза среди больных, не получавших медикаментозной терапии, составило от четырех до шести лет . У пациентов с циррозом уровень билирубина сыворотки крови достиг 5 мг/дл (35,5 мкмоль/л) примерно за 5 лет. Ни наличие, ни титр антимитохондриальных антител не были связаны с прогрессированием заболевания, выживаемостью пациентов и эффективностью лечения .
Этиология
Эпидемиологические и генетические факторы
Первичный билиарный цирроз наиболее распространен в Северной Европе. Его частота значительно варьирует в разных регионах, колеблясь от 40 до 400 на миллион . Первичный билиарный цирроз значительно чаще встречается у ближайших родственников, чем в общей популяции. Имеющиеся данные свидетельствуют о том, что у 1-6% больных имеется, как минимум, один страдающий данным заболеванием член семьи (при этом наиболее часто подобная связь присутствует в парах мать-дочь и сестра-сестра) . У монозиготных близнецов конкордантность в отношении первичного билиарного цирроза составляет 63% . В то же время, в отличие от большинства других аутоиммунных заболеваний, первичный билиарный цирроз не связан с какими-либо аллелями главного комплекса гистосовместимости . Кроме того, за исключением повышенной частоты полиморфизма гена рецептора к витамину D, других генетических факторов, связанных с повышенной частотой развития первичного билиарного цирроза, не выявлено . Соотношение женщин и мужчин среди больных составляет 10:1. В отличие от склеродермии первичный билиарный цирроз не связан с нарушениями развития плода , однако последние данные указывают на то, что преобладание женщин среди заболевших обусловлено с повышенной частотой моносомии Х хромосомы в лимфоидных клетках .
Факторы внешней среды
Молекулярная мимикрия является, как считает большинство исследователей, возможным механизмом развития аутоиммунного процесса у больных первичным билиарным циррозом . В качестве вероятных причинных факторов могут выступать бактерии, вирусы и химические вещества. Наибольший интерес прикован к бактериям, прежде всего Escherichia coli, в связи с наличием данных о повышенной частоте инфекций мочевыводящих путей у пациентов с первичным билиарным циррозом и постоянством митохондриальных аутоантигенов. Антитела к комплексу пируватдегидрогеназы человека реагируют с аналогичным ферментным комплексом E. coli.
Нами было проведено изучение грамотрица-тель-ной бактерии Novo-sphin-go-bium aromaticivorans . Эта бактерия привлек-ла наше внимание по нескольким причинам: она широко распространена в окружающей среде; имеет четыре липоиловых молекулы, чрезвычайно похожих на человеческие липоилированные аутоантигены; может быть выявлена с применением полимеразной цепной реакции примерно у 20% людей; способна метаболизировать эстрогены в активный эстрадиол. У пациентов с первичным билиарным циррозом титры антител к липоильным молекулам N. aromaticivorans примерно в 1000 раз превышают таковые к липоильным молекулам E. coli; подобные антитела могут быть выявлены как у пациентов без симптомов, так и у больных на ранних стадиях заболевания. Также предполагается роль других бактерий, включая лактобациллы и хламидии, которые имеют некоторое структурное сходство с аутоантигенами, однако частота и титры антител к ним существенно ниже, чем к E. coli и N. aromaticivorans. Сообщалось также о том, что первичный билиарный цирроз вызывает вирус из семейства ретровирусов, похожий на мышиный вирус, вызывающий опухоли груди , однако эти данные не были подтверждены .
Другой возможной причиной может являться воздействие химических веществ из окружающей среды. Недавно было показано, что химические вещества, похожие на комплекс пируватдегидрогеназы, связывают антитела, выделенные из сыворотки крови пациентов с первичным билиарным циррозом, причем нередко афинность аутоантител к этим веществам выше, чем к митохондриальным антигенам . Многие из этих веществ являются галогенизированными углеводами, широко распространенными в природе, а также содержащимися в пестицидах и детергентах. Одно из подобных веществ, эфир бромогексаноата, при соединении с альбумином крови быка вызывает появление высоких титров антимитохондриальных антител, имеющих количественные и качественные характеристики, аналогичные таковым у антимитохондриальных антител людей. В то же время при наблюдении в течение 18 месяцев поражение печени у животных не развивалось . В настоящее время не установлено, имеет ли подобная химическая иммунизация значение в развитии первичного билиарного цирроза.
Аутоиммунный ответ
Антимитохондриальные антитела
Антигенами для антимитохондриальных антител являются члены семейства оксигеназных комплексов для 2-оксокислот, включая Е2 единицу комплекса пируватдегидрогеназы, дегидрогеназный комплекс для 2-оксокислот с разветвленной цепью, дегидрогеназный комплекс для кетоглутарата и дигидролипоамидный дегидрогеназа-связывающий белок . Существует значительное сходство между этими четырьмя аутоантигенами, кроме того, все они участвуют в окислительном фосфорилировании и содержат липоевую кислоту. В большинстве случаев антитела реагируют с пируватдегидрогеназным комплексом Е2 (ПДК-Е2). Все антигены располагаются во внутреннем митохондриальном матриксе и катализируют окислительное декарбоксилирование кетокислот (рис. 2). Ферменты из группы Е2 имеют общую структуру. Периферическая часть этих ферментов ответственна за связывание компонентов Е1 и Е3 друг с другом, в то время как С-конец, на котором располагается активный центр, осуществляет ацил-трансферазную активность.
В целом ПДК-Е2 представляет собой большую многомерную структуру, состоящую примерно из 60 элементов, связанных между собой. Ее размеры превышают размер рибосомы, и для метаболизма пирувата она нуждается в липоевой кислоте. Первичный билиарный цирроз является единственным заболеванием, при котором выявляются Т- и В-клетки, реагирующие с ПДК-Е2. В нескольких исследованиях с применением олигопептидов и рекомбинантных белков показано, что основной эпитоп, с которым связываются антимитохондриальные антитела, располагается в области липоиловых групп. Кроме того, при применении рекомбинан-т-ных аутоантигенов в диагностических целях выявление антимитохондриальных антител практически однознач-но позволяет установить диагноз первичного билиарного цирроза или, как минимум, указывает на то, что у человека имеется значительно повышенный риск развития первичного билиарного цирроза в течение ближайших 5-10 лет . Хотя антимитохондриальные антитела являются преобладающей формой аутоантител при первичном билиарном циррозе, почти у всех больных отмечается повышение уровней иммуноглобулина М.
Хотя механизм разрушения желчных путей до сих пор остается невыясненным, специфичность патологических изменений в желчных путях, наличие инфильтрации лимфоцитами в области портальных трактов и присутствие антигенов главного комплекса гистосовместимости класса II на эпителии желчных путей указывают на то, что интенсивный аутоимунный процесс направлен на эпителий желчных протоков. Существует достаточное количество доказательств того, что разрушение желчных протоков в основном осуществляется аутореактивными Т-лимфоцитами .
Антимитохондриальные Т-лимфоциты
Т-лимфоциты, инфильтрирующие печень при первичном билиарном циррозе, специфичны к ПДК-Е2 . Более того, частота встречаемости пред-шественников аутореактивных CD4+ Т-лимфоцитов в печени и региональных лимфоузлах в 100-150 раз превышает таковую в кровотоке . Содержание CD8+ Т-лимфоцитов, естественных киллеров и В-лимфо-цитов, реагирующих с ПДК-Е2, также выше в печени по сравнению с кровью. Подробное изучение молекулы ПДК-Е2 выявило, что аминокислоты с 163 до 176 являются эпитопом для Т-лимфоцитов. Этот участок располагается в области липоиловых элементов и там же, где с молекулой ПДК-Е2 связываются аутоантитела. Аутореак-тивные Т-лимфо-циты имеют рецепторы CD4, CD45RO, а также рецепторы Т-лимфоцитов из группы a/b, и взаимодействуют с HLA-DR53. Более подробные исследования показали, что аминокислоты E, D и K в положениях 170, 172 и 173 соответственно необходимы для того, чтобы аутоиммунные Т-лимфоциты связывались с молекулами ПДК-Е2. Особый интерес представляет аминокислота К (лизин), так как она связывает липоевую кислоту.
Липоевая кислота имеет дисульфидную связь, которая легко может быть разрушена, она располагается на поверхности молекулы. Аутореактивные Т-лимфоциты периферической крови, реагирующие с одним эпитопом, выявляются только у пациентов с ранними стадиями заболевания, что указывает на то, что по мере прогрессирования заболевания количество аутоантигенов возрастает . Применение тетрамеров главного комплекса гистосовместимости класса I показало, что Т-лимфоциты CD8+, специфичные для ПДК-Е2, в 10-15 раз чаще встречаются в печени по сравнению с кровью. Тщательное изучение эпитопа для HLA-A*0201 показало связывание с аминокислотами ПДК-Е2 с 165 по 174, то есть с тем же участком, с которым связываются аутоантитела и Т-лимфоциты. Эти данные еще раз указывают на липоиловые элементы и липоевую кислоту в качестве важнейших областей связывания.
Клетки желчных протоков и апоптоз
Основным парадоксом, связанным с первичным билиарным циррозом, является то, что митохондриальные белки присутствуют во всех клетках, имеющих ядра, в то же время аутоиммунный процесс поражает исключительно эпителий желчных протоков. В связи с этим важными являются различия в метаболизме ПДК-Е2 во время апоптоза в клетках желчных протоков и в контрольных клетках. Три недавно установленных факта, касающиеся этих различий, особенно важны для понимания первичного билиарного цирроза. Одним из этих фактов является то, что состояние клетки, а именно, изменена ли лизин-ли-поиловая область белка Е2 под действием глутатиона во время апоптоза, определяет возможность появления аутоантител к ПДК-Е2 . Следующим фактом является то, что в клетках эпителия метаболизм ПДК-Е2 отличается от такового в других клетках тела - во время апоптоза глутатион не соединяется с лизин-липоиловой областью. И, наконец, специфические модификации внутренней лизин-липоиловой области ПДК-Е2 под действием ксенобиотиков приводили к появлению иммунной реактивности со стороны сыворотки пациентов, что еще раз подчеркивает важность состояния лизин-липоиловой области . Эти данные показывают, что клетки желчных протоков не просто являются «жертвами» аутоиммунного процесса. Напротив, они сами вызывают аутоиммунный процесс в результате особенностей метаболизма ПДК-Е2. Следует также отметить, что клетки желчных протоков синтезируют полииммуноглобулиновый рецептор, что может являться еще одним механизмом развития аутоиммунного процесса.
Антинуклеарные антитела
Аутоантитела к антигенам ядра выявляются примерно у 50% пациентов с первичным билиарным циррозом и нередко также у пациентов, не имеющих антимитохондриальных антител. Наиболее часто антитела формируют кольцо вокруг ядра, а также множество пятен, сформированных аутоантителами к GP210 и нуклеопорину 62 в области нуклеопор, а также ядерному белку sp100. Подобное расположение антител чрезвычайно специфично для данного заболевания .
Лечение симптомов и осложнений
Кожный зуд
В таблице 1 представлены препараты, применяемые для лечения кожного зуда у пациентов с первичным билиарным циррозом .
Остеопороз
Остеопороз развивается примерно у трети больных . Впрочем, тяжелые формы, нередко приводящие к переломам костей, в настоящее время встречаются редко . В настоящее время нет методов лечения поражения костей при первичном билиарном циррозе, за исключением пересадки печени. Остео-пения может усугубляться в течение первых шести месяцев после трансплантации, однако минеральная плотность костей возвращается к исходным значениям через 12 месяцев и в дальнейшем улучшается. Алендронат может повышать минеральную плотность костей, однако данных, подтверждающих его долговременную эффективность, нет . Заместительное лечение эстрогенами может снизить выраженность остеопороза у женщин постменопаузального возраста .
Гиперлипидемия
Уровень липидов крови может быть значительно повышены у больных первичным билиарным циррозом , однако риск смерти от атероцирроза не повышен . В большинстве случаев применение препаратов, снижающих уровень холестерина, не является необходимым, однако, по нашему опыту, статины и эзетимиб вполне безопасны.
Портальная гипертензия
В отличие от пациентов с другими заболеваниями печени, у которых кровотечение из расширенных вен пищевода обычно развивается на поздних стадиях, у больных первичным билиарным циррозом подобное осложнение нередко возникает на ранних стадиях, до развития желтухи или собственно цирроза . В настоящее время на смену дистальному спленоренальному шунтированию пришли эндоскопическое лигирование и выполняемое при неэффективности последнего трансюгулярное внутрипеченочное портосистемное шунтирование со стентированием . Пациенты могут жить в течение многих лет после кровотечения без транс-плантации печени .
Лечение основного заболевания
Урсодеоксихолевая кислота
Урсодеоксихолевая кислота (урсодиол), являющаяся эпимером хенодеоксихолевой кислоты, составляет 2% от желчных кислот человека и обладает желчегонной активностью. Урсодиол в дозе от 12 до 15 мг на кг массы тела является единственным препаратом, одобренным Food and Drug Administration для лечения первичного билиарного цирроза (табл. 2). Он снижает уровень билирубина, щелочной фосфатазы, аланинаминотрансферазы, аспартатаминотрансферазы, холестерина и иммуноглобулина М в сыворотке крови . По данным работы, в которой были объединены результаты трех контролируемых исследований, включавших в общей сложности 548 пациентов , урсодиол значительно снижал вероятность пересадки печени или смерти в течение четырех лет . Урсодиол безопасен и имеет небольшое количество побочных эффектов. У некоторых пациентов отмечается прибавка в весе, выпадение волос и в редких случаях диарея и вздутие живота. Урсодиол продолжает оставаться эффективным при лечении в течение 10 лет . Он замедляет прогрессирование фиброза печени при раннем первичном билиарном циррозе и развитие варикозного расширения вен пищевода , но неэффективен на поздних стадиях заболевания.
Урсодиол замедляет темпы прогрессирования заболевания у большинства больных и высокоэффективен у 25-30% пациентов . Продол-жительность жизни у пациентов, получавших лечение урсодиолом, была схожей с таковой у аналогичной возрастной группой здоровых людей при наблюдении в течение 20 лет . Впрочем, заболевание нередко прогрессировало, что требовало назначения дополнительных лекарственных препаратов.
Колхицин и метотрексат
Данные препараты длительное время применяются в лечении первичного билиарного цирроза, хотя их роль остается не до конца ясной. Колхицин снижает уровень щелочной фосфатазы, аланинаминотрансферазы и аспартатаминотрансферазы сыворотки крови по данным нескольких двойных слепых проспективных исследований , однако он менее эффективен, чем урсодиол . Колхицин снижает интенсивность кожного зуда, по данным двух исследований, и улучшает гистологическую картину печени, по данным третьего , в то же время в еще одной работе колхицин не был эффективен . Недавно проведенный ме-та-анализ показал, что колхицин снижает частоту тяжелых осложнений, цирроза и увеличивает время до транс-плантации печени .
В малых дозах, применяемых в лечении первичного билиарного цирроза (0.25 мг на кг в неделю перорально), метотрексат может оказывать иммуномодулирующее, а не антиметаболическое действие . По данным некоторых исследований, метотрексат улучшает биохимические показатели и гистологическую картину печени при комбинации его с урсодиолом у пациентов при неэффективности последнего. Применение метотрексата приводило к стойкой ремиссии у части пациентов с прецирротическим первичным билиарным циррозом . В то же время в других работах применение метотрексата в качестве монотерапии, а также в комбинации с урсодиолом не было эффективным . Более того, по данным 10-летнего исследования, опубликованным в 2004 году, выживаемость пациентов, получавших метотрексат и урсодиол, была такой же, как и среди получавших колхицин и урсодиол и соот-ветствовала прогнозу, составленному на основе модели Мэйо . У трети больных после 10 лет лечения количество симптомов первичного билиарного цирроза было небольшим. Ни у кого из больных, находившихся на прецирротической стадии до начала лечения, не развился цирроз . Метотрексат может вызвать интерстициальную пневмонию, аналогичную таковой у больных ревматоидным артритом.
Другие препараты
Будесонид улучшает биохимические показатели и снижает выраженность морфологических изменений при применении в сочетании с урсодиолом, однако он может усугублять остеопению . Преднизолон малоэффективен и увеличивает частоту остеопороза . Силимарин, активный компонент морского чертополоха, неэффективен . Безафибрат (производное фибрата, применяемое в лечении гиперхолестеринемии) улучшает биохимические показатели , а тамоксифен снизил уровни щелочной фосфатазы у двух женщин, принимавших его после оперативного лечения по поводу рака груди . Сулиндак улучшал биохимические показатели при комбинации с урсодиолом . К числу других препаратов, которые, по данным исследований, или неэффективны, или токсичны, относятся хлорамбуцил , пеницилламин , азатиоприн , циклоспорин , малотилат , талидомид и микофенолата мофетил .
Трансплантация печени
Трансплантация печени позволяет значительно продлить жизнь больным билиарным циррозом и является единственным эффективным методом лечения пациентов с печеночной недостаточностью . Выжива-емость составляет 92 и 85% через год и пять лет соот-ветственно. У большинства пациентов признаки поражения печени после операции отсутствуют, однако антимитохондриальные антитела сохраняются. Первич-ный билиарный цирроз рецидивирует в течение 3 лет у 15% пациентов и в течение 10 - у 30% .
Обсуждение лечения
Оптимальный метод лечения первичного билиарного цирроза все еще не определен. К каждому пациенту подход должен быть индивидуальным. Лечение начинают с урсодиола. Колхицин добавляют, если эффективность лечения урсодиолом в течение года недостаточна. Если комбинация урсодиола и колхицина также недостаточно эффективна при лечении в течение года, добавляют метотрексат. Лечение считают эффективным при исчезновении зуда, снижении уровня щелочной фосфатазы до значений, превышающих норму не более чем на 50%, а также при улучшении гистологической картины по данным био-псии печени. Прием метотрексата прекращают, если в течение года он не дает эффекта. Наиболее вероятен положительный эффект от приема колхицина и метотрексата у пациентов с повышением уровня щелочной фосфатазы в пять и более раз по сравнению с нормой и интенсивным портальным и перипортальным воспалением.
Направления будущих исследований
Отсутствие животной модели первичного билиарного цирроза является препятствием для изучения этого заболевания. Исследования, проведенные у людей, были нацелены на объяснение того факта, что антитела к широко распространенным митохондриальным антигенам поражают только эпителий желчных путей. Исследования показали, что посттрансляционная модификация ПДК-Е2 приводит к нарушениям восприятия данного белка иммунной системой. Возможно, например, что нарушение метаболизма лизин-липоата в этих митохондриальных антигенах является важнейшим механизмом, приводящим к развитию аутоиммунной реакции. Вероятно также, что эта реакция в дальнейшем вовлекает эпителий желчных путей в связи с уникальными биохимическими свойствами желчных протоков, включая наличие полииммуноглобулинового рецептора на эпителиальных клетках и особенности их апоптоза.

Реферат подготовлен В.В. Иремашвили по материалам статьи Kaplan M.M., Gershwin M.E. «Primary Biliary Cirrhosis», New England Journal of Medicine 2005;
No. 353: pp.1261-1273.

Литература
1. Gershwin ME, Mackay IR, Sturgess A, Coppel RL. Identification and specificity of a cDNA encoding the 70 kd mitochondrial antigen recognized in primary biliary cirrhosis. J Immunol 1987;138:3525-31.
2. Kaplan MM. Primary biliary cirrhosis. N Engl J Med 1996;335:1570-80.
3. Pares A, Rodes J. Natural history of primary biliary cirrhosis. Clin Liver Dis 2003;7:779-94.
4. Prince MI, Chetwynd A, Craig WL, Metcalf JV, James OF. Asymptomatic primary biliary cirrhosis: clinical features, prognosis, and symptom progression in a large population based cohort. Gut 2004;53:865-70.
5. Bergasa NV. Pruritus and fatigue in primary biliary cirrhosis. Clin Liver Dis 2003;7: 879-900.
6. Prince M, Chetwynd A, Newman W, Metcalf JV, James OFW. Survival and symptom progression in a large geographically based cohort of patients with primary biliary cirrhosis: follow-up for up to 28 years. Gastroenterology 2002;123:1044-51.
7. Milkiewicz P, Heathcote EJ. Fatigue in chronic cholestasis. Gut 2004;53:475-7.
8. Forton DM, Patel N, Prince M, et al. Fatigue and primary biliary cirrhosis: association of globus pallidus magnetisation transfer ratio measurements with fatigue severity and blood manganese levels. Gut 2004;53: 587-92.
9. Poupon RE, Chretien Y, Chazouilleres O, Poupon R, Chwalow J. Quality of life in patients with primary biliary cirrhosis. Hepatology 2004;40:489-94.
10. Talwalkar JA, Souto E, Jorgensen RA, Lindor KD. Natural history of pruritus in primary biliary cirrhosis. Clin Gastroenterol Hepatol 2003;1:297-302.
11. Laurin JM, DeSotel CK, Jorgensen RA, Dickson ER, Lindor KD. The natural history of abdominal pain associated with primary biliary cirrhosis. Am J Gastroenterol 1994; 89:1840-3.
12. Watt FE, James OF, Jones DE. Patterns of autoimmunity in primary biliary cirrhosis patients and their families: a populationbased cohort study. QJM 2004;97:397-406.
13. Nakanuma Y. Are esophagogastric varices a late manifestation in primary biliary cirrhosis? J Gastroenterol 2003;38:1110-2.
14. Nijhawan PK, Thernau TM, Dickson ER, Boynton J, Lindor KD. Incidence of cancer in primary biliary cirrhosis: the Mayo experience. Hepatology 1999;29:1396-8.
15. Prince MI, James OF. The epidemiology of primary biliary cirrhosis. Clin Liver Dis 2003;7:795-819.
16. Poupon RE, Lindor KD, Pares A, Chazouilleres O, Poupon R, Heathcote EJ. Combined analysis of the effect of treatment with ursodeoxycholic acid on histologic progression in primary biliary cirrhosis. J Hepatol 2003;39:12-6.
17. Poupon R. Trials in primary biliary cirrhosis: need for the right drugs at the right time. Hepatology 2004;39:900-2.
18. Lee YM, Kaplan MM. Efficacy of colchicine in patients with primary biliary cirrhosis poorly responsive to ursodiol and methotrexate. Am J Gastroenterol 2003;98:205-8.
19. Kaplan MM, DeLellis RA, Wolfe HJ. Sustained biochemical and histologic remission of primary biliary cirrhosis in response to medical treatment. Ann Intern Med 1997; 126:682-8.
20. Bonis PAL, Kaplan M. Methotrexate improves biochemical tests in patients with primary biliary cirrhosis who respond incompletely to ursodiol. Gastroenterology 1999;117:395-9.
21. Leuschner M, Dietrich CF, You T, et al. Characterisation of patients with primary biliary cirrhosis responding to long term ursodeoxycholic acid treatment. Gut 2000;46: 121-6.
22. Locke GR III, Therneau TM, Ludwig J, Dickson ER, Lindor KD. Time course of histological progression in primary biliary cirrhosis. Hepatology 1996;23:52-6.
23. Corpechot C, Carrat F, Bahr A, Chretien Y, Poupon R-E, Poupon R. The effect of ursodeoxycholic acid therapy on the natural course of primary biliary cirrhosis. Gastroenterology 2005;128:297-303.
24. Degott C, Zafrani ES, Callard P, Balkau B, Poupon RE, Poupon R. Histopathological study of primary biliary cirrhosis and the effect of ursodeoxycholic acid treatment on histology progression. Hepatology 1999; 29:1007-12.
25. Therneau TM, Grambsch PM. Modeling survival data: extending the Cox model. New York: Springer, 2000:261-87.
26. Heathcote EJ, Cauch-Dudek K, Walker V, et al. The Canadian multicenter doubleblind randomized controlled trial of ursodeoxycholic acid in primary biliary cirrhosis. Hepatology 1994;19:1149-56.
27. Poupon RE, Lindor KD, Cauch-Dudek K, Dickson ER, Poupon R, Heathcote EJ. Combined analysis of randomized controlled trials of ursodeoxycholic acid in primary biliary cirrhosis. Gastroenterology 1997;113: 884-90.
28. Springer J, Cauch-Dudek K, O’Rourke K, Wanless I, Heathcote EJ. Asymptomatic primary biliary cirrhosis: a study of its natural history and prognosis. Am J Gastroenterol 1999;94:47-53.
29. Corpechot C, Carrat F, Bonnand AM, Poupon RE, Poupon R. The effect of ursodeoxycholic acid therapy on liver fibrosis progression in primary biliary cirrhosis. Hepatology 2000;32:1196-9.
30. Van Norstrand MD, Malinchoc M, Lindor KD, et al. Quantitative measurement of autoantibodies to recombinant mitochondrial antigens in patients with primary biliary cirrhosis: relationship of levels of autoantibodies to disease progression. Hepatology 1997;25:6-11.
31. Parikh-Patel A, Gold EB, Worman H, Krivy KE, Gershwin ME. Risk factors for primary biliary cirrhosis in a cohort of patients from the United States. Hepatology 2001; 33:16-21.
32. Howel D, Fischbacher CM, Bhopal RS, Gray J, Metcalf JV, James OF. An exploratory population-based case-control study of primary biliary cirrhosis. Hepatology 2000;31: 1055-60.
33. Sood S, Gow PJ, Christie JM, Angus PW. Epidemiology of primary biliary cirrhosis in Victoria, Australia: high prevalence in migrant populations. Gastroenterology 2004; 127:470-5.
34. Bittencourt PL, Farias AQ, Abrantes- Lemos CP, et al. Prevalence of immune disturbances and chronic liver disease in family members of patients with primary biliary cirrhosis. J Gastroenterol Hepatol 2004;19: 873-8.
35. Selmi C, Mayo MJ, Bach N, et al. Primary biliary cirrhosis in monozygotic and dizygotic twins: genetics, epigenetics, and environment. Gastroenterology 2004;127:485- 92.
36. Invernizzi P, Battezzati PM, Crosignani A, et al. Peculiar HLA polymorphisms in Italian patients with primary biliary cirrhosis. J Hepatol 2003;38:401-6.
37. Jones DE, Donaldson PT. Genetic factors in the pathogenesis of primary biliary cirrhosis. Clin Liver Dis 2003;7:841-64.
38. Springer JE, Cole DE, Rubin LA, et al. Vitamin D-receptor genotypes as independent genetic predictors of decreased bone mineral density in primary biliary cirrhosis. Gastroenterology 2000;118:145-51.
39. Tanaka A, Lindor K, Gish R, et al. Fetal microchimerism alone does not contribute to the induction of primary biliary cirrhosis. Hepatology 1999;30:833-8.
40. Invernizzi P, Miozzo M, Battezatti PM, et al. The frequency of monosomy X in women with primary biliary cirrhosis. Lancet 2004;363:533-5.
41. Selmi C, Gershwin EM. Bacteria and human autoimmunity: the case of primary biliary cirrhosis. Curr Opin Rheumatol 2004; 16:406-10.
42. Selmi C, Balkwill DL, Invernizzi P, et al. Patients with primary biliary cirrhosis react against a ubiquitous xenobiotic-metabolizing bacterium. Hepatology 2003;38:1250-7.
43. Xu L, Shen Z, Guo L, et al. Does a betavirus infection trigger primary biliary cirrhosis? Proc Natl Acad Sci U S A 2003;100: 8454-9.
44. Selmi C, Ross SA, Ansari A, et al. Lack of immunological or molecular evidence for a role of mouse mammary tumor retrovirus in primary biliary cirrhosis. Gastroenterology 2004;127:493-501.
45. Long SA, Quan C, Van de Water J, et al. Immunoreactivity of organic mimeotopes of the E2 component of pyruvate dehydrogenase: connecting xenobiotics with primary biliary cirrhosis. J Immunol 2001;167:2956- 63.
46. Leung PS, Quan C, Park O, et al. Immunization with a xenobiotic 6-bromohexane bovine serum albumin conjugate induces antimitochondrial antibodies. J Immunol 2003;170:5326-32.
47. Bruggraber SF, Leung PS, Amano K, et al. Autoreactivity to lipoate and a conjugated form of lipoate in primary biliary cirrhosis. Gastroenterology 2003;125:1705-13.
48. Gershwin ME, Ansari AA, Mackay IR, et al. Primary biliary cirrhosis: an orchestrated immune response against epithelial cells. Immunol Rev 2000;174:210-25.
49. Kita H, Matsumura S, He X-S, et al. Quantitative and functional analysis of PDC-E2 specific autoreactive cytotoxic T lymphocytes in primary biliary cirrhosis. J Clin Invest 2002;109:1231-40.
50. Kita H, Naidenko OV, Kronenberg M, et al. Quantitation and phenotypic analysis of natural killer T cells in primary biliary cirrhosis using a human CD1d tetramer. Gastroenterology 2002;123:1031-43.
51. Shimoda S, Van de Water J, Ansari A, et al. Identification and precursor frequency analysis of a common T cell epitope motif in mitochondrial autoantigens in primary biliary cirrhosis. J Clin Invest 1998;102:1831- 40.
52. Odin JA, Huebert RC, Casciola-Rosen L, LaRusso NF, Rosen A. Bcl-2-dependent oxidation of pyruvate dehydrogenase-E2, a primary biliary cirrhosis autoantigen, during apoptosis. J Clin Invest 2001;108:223-32.
53. Amano K, Leung PS, Xu Q, et al. Xenobiotic- induced loss of tolerance in rabbits to the mitochondrial autoantigen of primary biliary cirrhosis is reversible. J Immunol 2004;172:6444-52.
54. Matsumura S, Kita H, He XS, et al. Comprehensive mapping of HLA-A0201-restricted CD8 T-cell epitopes on PDC-E2 in primary biliary cirrhosis. Hepatology 2002;36: 1125-34.
55. Worman HJ, Courvalin JC. Antinuclear antibodies specific for primary biliary cirrhosis. Autoimmun Rev 2003;2:211-7.
56. Ghent CN, Carruthers SG. Treatment of pruritus in primary biliary cirrhosis with rifampin: results of a double-blind, crossover, randomized trial. Gastroenterology 1988; 94:488-93.
57. Cohen LB, Ambinder EP, Wolke AM, Field SP, Schaffner F. Role of plasmapheresis in primary biliary cirrhosis. Gut 1985;26: 291-4.
58. Levy C, Lindor KD. Management of osteoporosis, fat-soluble vitamin deficiencies, and hyperlipidemia in primary biliary cirrhosis. Clin Liver Dis 2003;7:901-10.
59. Ormarsdottir S, Ljunggren O, Mallmin H, Olsson R, Prytz H, Loof L. Longitudinal bone loss in postmenopausal women with primary biliary cirrhosis and well-preserved liver function. J Intern Med 2002;252:537-41.
60. Boulton-Jones JR, Fenn RM, West J, Logan RF, Ryder SD. Fracture risk of women with primary biliary cirrhosis: no increase compared with general population controls. Aliment Pharmacol Ther 2004;20:551-7.
61. Guanabens N, Pares A, Ros I, et al. Alendronate is more effective than etidronate for increasing bone mass in osteopenic patients with primary biliary cirrhosis. Am J Gastroenterol 2003;98:2268-74.
62. Menon KV, Angulo P, Boe GM, Lindor KD. Safety and efficacy of estrogen therapy in preventing bone loss in primary biliary cirrhosis. Am J Gastroenterol 2003;98:889-92.
63. Longo M, Crosignani A, Battezzati PM, et al. Hyperlipidaemic state and cardiovascular risk in primary biliary cirrhosis. Gut 2002;51:265-9.
64. Thornton JR, Triger DR. Variceal bleeding is associated with reduced risk of severe cholestasis in primary biliary cirrhosis. Q J Med 1989;71:467-71.
65. Boyer TD, Kokenes DD, Hertzler G, Kutner MH, Henderson JM. Effect of distal splenorenal shunt on survival of patients with primary biliary cirrhosis. Hepatology 1994;20:1482-6.
66. Pares A, Caballeria L, Rodes J, et al. Long-term effects of ursodeoxycholic acid in primary biliary cirrhosis: results of a double-blind controlled multicentric trial. J Hepatol 2000;32:561-6.
67. Poupon RE, Bonnand AM, Chretien Y, Poupon R. Ten-year survival in ursodeoxycholic acid-treated patients with primary biliary cirrhosis. Hepatology 1999;29:1668-71.
68. Lindor KD, Jorgenson RA, Therneau TM, Malinchoc M, Dickson ER. Ursodeoxycholic acid delays the onset of esophageal varices in primary biliary cirrhosis. Mayo Clin Proc 1997;72:1137-40.
69. Goulis J, Leandro G, Burroughs AK. Randomised controlled trials of ursodeoxycholic- acid therapy for primary biliary cirrhosis: a meta-analysis. Lancet 1999;354: 1053-60.
70. Gluud C, Christensen E. Ursodeoxycholic acid for primary biliary cirrhosis. Cochrane Database Syst Rev 2002;1: CD000551.
71. Corpechot C, Carrat F, Bahr A, Poupon RE, Poupon R. The impact of ursodeoxycholic (UDCA) therapy with or without liver transplantation (OLT) on long-term survival in primary biliary cirrhosis. Hepatology 2003;34:519A. abstract.
72. Kaplan MM, Alling DW, Zimmerman HJ, et al. A prospective trial of colchicine for primary biliary cirrhosis. N Engl J Med 1986; 315:1448-54.
73. Vuoristo M, Farkkila M, Karvonen AL, et al. A placebo-controlled trial of primary biliary cirrhosis treatment with colchicine and ursodeoxycholic acid. Gastroenterology 1995;108:1470-8.
74. Kaplan MM, Schmid C, Provenzale D, Sharma A, Dickstein G, McKusick A. A prospective trial of colchicine and methotrexate in the treatment of primary biliary cirrhosis. Gastroenterology 1999;117:1173-80.
75. Kaplan MM, Cheng S, Price LL, Bonis PA. A randomized controlled trial of colchicine plus ursodiol versus methotrexate plus ursodiol in primary biliary cirrhosis: tenyear results. Hepatology 2004;39:915-23.
76. Almasio P, Floreani A, Chiaramonte M, et al. Multicentre randomized placebo-controlled trial of ursodeoxycholic acid with or without colchicine in symptomatic primary biliary cirrhosis. Aliment Pharmacol Ther 2000;14:1645-52.
77. Vela S, Agrawal D, Khurana S, Singh P. Colchicine for primary biliary cirrhosis: a meta-analysis of prospective controlled trials. Gastroenterology 2004;126:A671- A672. abstract.
78. Cronstein BN, Naime D, Ostad E. The antiinflammatory mechanism of methotrexate: increased adenosine release at inflamed sites diminishes leukocyte accumulation in an in vivo model of inflammation. J Clin Invest 1993;92:2675-82.
79. Hendrickse M, Rigney E, Giaffer MH, et al. Low-dose methotrexate is ineffective in primary biliary cirrhosis: long-term results of a placebo-controlled trial. Gastroenterology 1999;117:400-7.
80. Gonzalez-Koch A, Brahm J, Antezana C, Smok G, Cumsille MA. The combination of ursodeoxycholic acid and methotrexate for primary biliary cirrhosis is not better then ursodeoxycholic acid alone. J Hepatol 1997;27:143-9.
81. Combes B, Emerson SS, Flye NL. The primary biliary cirrhosis (PBC) ursodiol (UDCA) plus methotrexate (MTX) or its placebo study (PUMPS) — a multicenter randomized trial. Hepatology 2003;38:210A. abstract.
82. Leuschner M, Maier KP, Schlictling J, et al. Oral budesonide and ursodeoxycholic acid for treatment of primary biliary cirrhosis: results of a prospective double-blind trial. Gastroenterology 1999;117:918-25.
83. Rautiainen H, Karkkainen P, Karvonen A-L, et al. Budesonide combined with UDCA to improve liver histology in primary biliary cirrhosis: a three-year randomized trial. Hepatology 2005;41:747-52.
84. Angulo P, Jorgensen RA, Keach JC, Dickson ER, Smith C, Lindor KD. Oral budesonide in the treatment of patients with primary biliary cirrhosis with a suboptimal response to ursodeoxycholic acid. Hepatology 2000;31:318-23.
85. Mitchison HC, Palmer JM, Bassendine MF, Watson AJ, Record CO, James OF. A controlled trial of prednisolone treatment in primary biliary cirrhosis: three-year results. J Hepatol 1992;15:336-44.
86. Angulo P, Patel T, Jorgensen RA, Therneau TM, Lindor KD. Silymarin in the treatment of patients with primary biliary cirrhosis with a suboptimal response to ursodeoxycholic acid. Hepatology 2000;32: 897-900.
87. Nakai S, Masaki T, Kurokohchi K, Deguchi A, Nishioka M. Combination therapy of bezafibrate and ursodeoxycholic acid in primary biliary cirrhosis: a preliminary study. Am J Gastroenterol 2000;95:326-7.
88. Reddy A, Prince M, James OF, Jain S, Bassendine MF. Tamoxiphen: a novel treatment for primary biliary cirrhosis? Liver Int 2004;24:194-7.
89. Leuschner M, Holtmeier J, Ackermann H, Leuschner U. The influence of sulindac on patients with primary biliary cirrhosis that responds incompletely to ursodeoxycholic acid: a pilot study. Eur J Gastroenterol Hepatol 2002;14:1369-76.
90. Hoofnagle JH, Davis GL, Schafer DF, et al. Randomized trial of chlorambucil for primary biliary cirrhosis. Gastroenterology 1986;91:1327-34.
91. James OF. D-penicillamine for primary biliary cirrhosis. Gut 1985;26:109-13.
92. Christensen E, Neuberger J, Crowe J, et al. Beneficial effect of azathioprine and prediction of prognosis in primary biliary cirrhosis: final results of an international trial. Gastroenterology 1985;89:1084-91.
93. Lombard M, Portmann B, Neuberger J, et al. Cyclosporin A treatment in primary biliary cirrhosis: results of a long-term placebo controlled trial. Gastroenterology 1993;104: 519-26.
94. The results of a randomized double blind controlled trial evaluating malotilate in primary biliary cirrhosis. J Hepatol 1993; 17:227-35.
95. McCormick PA, Scott F, Epstein O, Burroughs AK, Scheuer PJ, McIntyre N. Thalidomide as therapy for primary biliary cirrhosis: a double-blind placebo controlled pilot study. J Hepatol 1994;21:496-9.
96. Talwalkar JA, Angulo P, Keach J, Petz JL, Jorgensen RA, Lindor KD. Mycophenolate mofetil for the treatment of primary biliary cirrhosis in patients with an incomplete response to ursodeoxycholic acid. J Clin Gastroenterol 2005;39:168-71.
97. MacQuillan GC, Neuberger J. Liver transplantation for primary biliary cirrhosis. Clin Liver Dis 2003;7:941-56.
98. Neuberger J. Liver transplantation for primary biliary cirrhosis: indications and risk of recurrence. J Hepatol 2003;39: 142-8.

Первичный билиарный цирроз (ПБЦ) - аутоиммунное заболе вание печени, проявляющееся в виде малое и мпто много хронического деструктивного негнойного холангита, далее проходящее стадию холестаза, которая завершается формированием цирроза.

Распространенность заболевания невелика - 23-50 человек на 1 млн взрослого населения, удельный вес ПБЦ составляет 6-12% среди всех циррозов печени. Данные последних лет свидетельствуют о росте заболеваемости первичным билиарным циррозом в развитых странах.

Этиология ПБЦ неизвестна. Высказывались предположения о роли латентной вирусной инфекции, взаимодействующей с геномом больного, но попытки выявления предполагаемых вирусов не увенчались успехом. Определенную роль играют генетические факторы. Описаны случаи семейных заболеваний, но частота их невелика - 1-7% . У больных ПБЦ отмечено преобладание генотипов HLA-DR3, DR4 или DR2.

Высказывается мнение об этиологическом значении иммунопатологических особенностей организма - недостаточности иммуно-супрессорной системы, которая может служить маркером генетической предрасположенности .

Патогенез. По современным представлениям ведущую роль в патогенезе ПБЦ имеют аутоиммунные клеточные реакции по типу трансплантат против хозяина. Роль трансплантата играет собственная печень больного. В качестве мишени иммунной агрессии выступают антигены главного комплекса гистосовместимости (HLA) желчных протоков . Это предположение подтверждается данными о чрезвычайно высокой плотности антигенов гистосовместимости на мембранах билиарного эпителия, а также сходстве многих клинико-лабораторных и морфологических проявлений ПБЦ и болезни трансплантат против хозяина.

Заметная иммунологическая схожесть между ПБЦ и посттрансплантационным синдромом позволяет предположить, что ПБЦ - аутоиммунное заболевание, подобное посттрансплантационному синдрому, вызванное недостаточностью иммунной регуляции и потерей толерантности к тканям, богатым антигеном гистосовместимости, однако триггерный механизм этого дефекта неясен.

Выдвигается предположение о роли митохондриальных антигенов в механизме поражения эпителия желчных протоков при ПБЦ. Антимитохондриальные антитела (АМА) в высоких титрах обнаруживаются у большинства больных, они содержатся во фракции IgM,

уровень которых в сыворотке крови резко повышен. АМА гетеро-гениы, так как имеют различную антигенную специфичность, направлены к различным компонентам внутренних митохондриальных мембран, связанных с митохондриальной АТФазой или митохонд-риальным адениннуклеотидтранслокатором - ANT. ANT митохондрий является при ПБЦ истинным аутоантигеном - мишенью, к которому направлены анти-АЫТ-антитела (ПБЦ-специфическис АМА). АМА - IgM вместе с СЗ-фракцией комплемента выявляются в пораженных желчных протоках. Неспособность звездчатых рети кулоэидотелиоцитов при ПБЦ элиминировать СЗ-содержащие иммунные комплексы (ПК) объясняет высокое их содержание в сыворотке крови. Циркулирующие в крови ИК содержат гепатобили-зрные и митохондриальные антигены, АМА и СЗ-фракцию комплемента. Важно отметить, что степень активации системы комплемента коррелирует с выраженностью холестаза, причем активация комплемента происходит при ПБЦ по классическому пути, что является характерным признаком заболевания,

В ответ на мембранные антигены эпителия желчных протоков у больных ПБЦ развивается реакция гиперчувствительности замсд ленного типа (ГЧЗТ), которая может проявиться иммунным анти-генспецифическим или антителозависимым (К-клеточным) цитолизом эпителиальных клеток. Иммунный цитолиз, осуществляемый NK-клетками, не обнаружен. РГЗТ проявляется цитопатическим действием лимфоцитов против эпителия желчных протоков и появлением вблизи пораженных желчных протоков макрофагально-гигантоклеточных гранулем.

В патогенезе ПБЦ придают значение нарушениям в субпопуляциях Т-лимфоцитов: концентрация и активность хелперов повышены, супрессоров - понижены. Степень этих нарушений коррелирует с выраженностью воспалительного инфильтрата в печени. Особенно велико содержание Т-хелпсров в области пролиферации холангиол портальных трактов, где наблюдается большое количество секрети-рующих иммуноглобулины В-лимфоцитов.

Морфологическая характеристика. Макроскопически печень несколько увеличена, зеленоватого цвета, на поздних стадиях с мелкогранулярной поверхностью. В воротах печени наблюдается увеличение портальных лимфатических узлов. В настоящее время принята классификация, согласно которой выделяют 4 стадии ПБЦ: 1) хронический негнойный деструктивный холангит - дуктальная стадия; 2) пролиферация желчных протоков и перидуктальный фиброз - дуктулярная стадия; 3) фиброз стромы при наличии воспалительной инфильтрации паренхимы печени; 4) .

Хронический негнойный деструктивный холангит (1-я стадия) характеризуется воспалением и деструкцией главным образом междольковых и септальных желчных протоков (рис. 29). Расширенные портальные тракты инфильтрированы лимфоцитами, плазматическими клетками, макрофагами и эозинофиль-ными лейкоцитами. Среди клеток инфильтратов портальных трактов встречаются сформированные лимфоидные фолликулы.

Инфильтрат портальных трактов не распространяется в паренхиму, неглубоко в дольки могут проникать отдельные лимфоциты или группы клеток. Инфильтраты видны в стенках некоторых внутридольковых желчных протоков.

Целостность базальной мембраны пораженных желчных протоков нарушена. Электронно-микроскопическое исследование печени при ПБЦ выявляет многослойность базальных мембран, разрушающихся желчных протоков, в них появляются очаги разрежения и электронно-плотные депозиты, напоминающие ИК. Эпителий других желчных протоков может пролиферировать. Изменения паренхимы долек представлены расширенными желчными капиллярами печеночных пластинок, число микроворсинок на билиарном полюсе гепа-тоцитов уменьшено.

Нередко около пораженных желчных протоков обнаруживаются гранулемы - гранулематозный холангит. Гранулемы построены из эпителиоидных и гигантских многоядерных клеток и в большинстве случаев хорошо различимы в препаратах. Иногда гранулемы могут находиться в печеночнй паренхиме без связи с портальными трактами. Гранулемы выявляются преимущественно в начале заболевания и могут служить одним из прогностических признаков ПБЦ. Гистологические признаки холестаза в этой стадии обычно не обнаруживаются.

Пролиферация холангиол и псридуктулярный фиброз (2-я стадия) наступает вслед за деструкцией междоль-ковых и септальных протоков. В портальных трактах наряду с лимфоплазмоцитариой инфильтрацией и разрушающимися желчными протоками появляются очаги пролиферации билиарного эпителия, Пролиферирующие холангиолы с клетками инфильтрата распространяются в перипортальные отделы долек. Инфильтрат по ходу пролиферирующих холангиол содержит много нейтрофилов и макрофагов. Количество междольковых и септальных желчных протоков по мере их деструкции уменьшается. Появляется характерный диагностический признак ПБЦ - пустые портальные тракты, воспалительные инфильтраты которых не содержат желчных протоков. Вокруг сохранившихся желчных протоков разрастается соединительная ткань - фиброзный холангит. В связи с редукцией желчных протоков в печени развивается холестаз; в перипортальных гепато-цитах выявляются орсеинположительные гранулемы, в которых содержатся медь в комплексе с белком и желчный пигмент. В ряде наблюдений отмечаются перипортальные скопления липофагов и единичные тельца Маллори (ацидофильные глыбки вокруг ядра, образующиеся в цитоплазме гепатоцитов при белковой дистрофии). В отличие от алкогольных поражений печени лейкоцитарная инфильтрация вокруг телец Маллори при ПБЦ отсутствует.

По мере исчезновения желчных протоков число гранулем в печени уменьшается, многие из них подвергаются фиброзу. Поражается большинство портальных трактов. В одних изменения, характерные для 1-й стадии, в других - для 1-й и 2-й стадий ПБЦ; в некоторых портальных трактах выявляются только пролиферирующие холангиолы, воспалительные инфильтраты и разрастание соединительной ткани.

Воспалительные изменения паренхимы выражены умеренно в виде ступенчатых некрозов единичных гепатоцитов.

Фиброз стромы при наличии воспалительной инфильтрации паренхимы печени (3-я стадия) характеризуется появлением соединительнотканных тяжей, отходящих от портальных трактов и соединяющих между собой соседние тракты (портопортальные септы) и центральные вены с портальными трактами (портоцентральные септы). По ним распространяется воспалительный инфильтрат в пролиферирующие желчные протоки, пролиферация протоков снижается. Прогрессирует редукция междольковых и септальных желчных протоков. Это ведет к усилению холестаза. Во много раз увеличивается содержание меди в биоптатах печени.

Усиливаются клеточная инфильтрация паренхимы и некрозы гепатоцитов, в портальных трактах нарастает фиброз, формируются монолобулярные ложные дольки.

Весь контент iLive проверяется медицинскими экспертами, чтобы обеспечить максимально возможную точность и соответствие фактам.

У нас есть строгие правила по выбору источников информации и мы ссылаемся только на авторитетные сайты, академические исследовательские институты и, по возможности, доказанные медицинские исследования. Обратите внимание, что цифры в скобках (, и т. д.) являются интерактивными ссылками на такие исследования.

Если вы считаете, что какой-либо из наших материалов является неточным, устаревшим или иным образом сомнительным, выберите его и нажмите Ctrl + Enter.

Билиарный цирроз печени - особая форма цирроза печени, развивающаяся в связи с длительным поражением желчных путей и холестазом. Первичный билиарный цирроз печени - аутоиммунное заболевание печени, начинающееся как хронический деструктивный негнойный холангит, длительно протекающий без выраженной симптоматики, приводящий к развитию длительного холестаза и лишь на поздних стадиях к формированию цирроза печени.

Впервые заболевание было описано Аддисоном и Галлом в 1851 г., а затем - Хано. Из-за высокого уровня холестерина в сыворотке и наличия ксантом на коже заболевание стали называть ксантоматозным билиарным циррозом. Термин «первичный билиарный цирроз» предложили Аренс и соавт. Этот термин не совсем точен, так как на ранних стадиях заболевания узлы регенерации не выявляются и цирроза ещё нет. Более правильным было бы название «хронический негнойный деструктивный холангит», однако оно не вытеснило общепринятый термин «первичный билиарный цирроз».

, , , , , ,

Код по МКБ-10

K74 Фиброз и цирроз печени

Эпидемиология

Первичный билиарный цирроз печени (ПБЦ) является наиболее частым хроническим холестатическим заболеванием печени у взрослых. Более 90 % случаев встречается у женщин в возрасте 35-70 лет. Распространенность заболевания - 23-25 больных на 1 млн. взрослого населения. Отмечается групповая заболеваемость в семьях.

Первичный билиарный цирроз встречается по всему миру. Заболеваемость в разных странах и в разных областях одной страны значительно различается. Увеличение заболеваемости связано с повышением осведомлённости врачей, улучшением диагностики, в частности с возможностью постановки реакции на сывороточные АМА, и выявлением больных на ранних стадиях заболевания, протекающих с минимальной симптоматикой. Заболевание может иметь семейный характер; первичный билиарный цирроз описан у сестёр, близнецов, у матерей и дочерей. В Нью-Йорке частота развития первичного билиарного цирроза в семьях составила 1,33%, а в Лондоне - 5,5%. Обычно заболевание передаётся от матерей дочерям, причём во втором поколении оно развивается в более молодом возрасте. У родственников больных чаще, чем в популяции, встречаются циркулирующие АМА.

В исследовании, проведённом в Шеффилде (Англия), была выявлена связь первичного билиарного цирроза с определённым источником водоснабжения. Однако особенных факторов, связанных с этим источником, выявить не удалось. В исследовании, выполненном в Онтарио (Канада), расовой и географической предрасположенности не наблюдалось. Для уточнения роли этих факторов требуются дополнительные эпидемиологические исследования.

Существует связь между заболеваемостью первичного билиарного цирроза и антигенами гистосовместимости. Среди белого населения США, болеющего первичным билиарным циррозом, часто обнаруживался антиген HLA-DRw8.

Антиген C4A-QO и аллель HLA класса III выявляются при многих аутоиммунных заболеваниях. При генетическом типировании аллель C4A-QO обнаруживался чаще, чем у здоровых лиц, и весьма значительная часть больных первичным билиарным циррозом имели и DRw8, и аллели C4A-QO. У матери и двух сестёр, страдавших первичным билиарным циррозом, гаплотип антигенов гистосовместимости оказался одинаковым. Антигены HLA класса III относятся к системе комплемента. Это позволяет объяснить частичную недостаточность С4А-компонента комплемента у больных с первичным билиарным циррозом. Кроме того, у немцев выявлена связь первичного билиарного цирроза с генотипом DRB1*0301 HLA, а у японцев - с DRB1*0803 HLA.

Все эти наблюдения трудно объединить. Они показывают, что в патогенезе первичного билиарного цирроза значительную роль играет иммуногенетический фон, обусловливающий наследственную предрасположенность. Нельзя исключить значение факторов среды, особенно инфекций; эти факторы влияют преимущественно на предрасположенных к заболеванию лиц.

, , , , , , ,

Причины первичного билиарного цирроза печени

Его причина неизвестна, но есть подозрение на аутоиммунный механизм, так как более чем в 95 % случаев выявляются антитела к антигенам, расположенным на внутренних митохондриальных мембранах. Эти антимитохондриальные антитела не являются цитотоксичными и не вовлечены в разрушение желчных протоков.

CD4 nCD8 Т-лимфоциты являются типичными медиаторами воспаления в слое эпителия мелких желчных протоков. Наблюдается пролиферация желчных протоков. Желчные кислоты поддерживают и вызывают воспаление паренхимы печени, приводя к развитию фиброза в перипортальных зонах. В конечном итоге, воспаление уменьшается, а фиброз печени прогрессирует в цирроз.

Причины первичного билиарного цирроза печени неизвестна. Определенную роль могут играть генетические факторы, доказательством чего служат семейные случаи заболевания, правда, частота их невелика (1-7%).

Первичный билиарный цирроз печени - пример нарушения иммунорегуляции, при котором утрачивается толерантность к тканям, несущим большое количество антигенов гистосовместимости. Как и почему в жёлчных протоках происходят эти нарушения и какова природа этих «аутоантигенов», неизвестно. Пусковыми факторами иммунопатологической реакции могут послужить вирусные, бактериальные, некоторые другие неоантигены, возможно, просто нарушение иммунорегуляции.

Во многих отношениях первичный билиарный цирроз напоминает болезнь «трансплантат против хозяина», наблюдаемую, например, после пересадки костного мозга, когда иммунная система становится сенсибилизированной к чужеродным белкам системы HLA. При этих заболеваниях в жёлчных протоках развиваются сходные структурные изменения. Поражаются другие протоки, эпителий которых содержит большие количества антигенов класса II HLA, например протоки слёзных желез и поджелудочной железы. Заболевание может протекать по типу сухого синдрома.

У больных первичным билиарным циррозом печени часто обнаруживаются HLADR3, DR4, DR2.

Факторы риска

Первичный билиарный цирроз печени связан с другими аутоиммунными заболеваниями, такими как ревматоидный артрит, синдром Шегрена, CREST-синдром, аутоиммунный тиреоидит и тубулярный почечный ацидоз, при которых также предполагается аутоиммунный механизм развития.

, , , , , ,

Патогенез

Основные патогенетические факторы первичного билиарного цирроза:

1. Развитие аутоиммунных реакций, направленных против желчных протоков.

В основе первичного билиарного цирроза печени лежат асептический аутоиммунный деструктивный холангит и холангиолит, что связано с образованием аутоантител к внутрипеченочным желчным путям (междольковым и септальным желчным протокам). В качестве мишени иммунной агрессии выступают антигены главного комплекса гистосовместимости (HLA) желчных протоков. На мембранах билиарного эпителия под влиянием гиперпродукции у-интерферона Т-лимфоцитами и натуральными киллерами происходит экспрессия антигенов HLA I и II классов. В итоге клетки желчных протоков становятся объектом воздействия цитотоксических Т-лимфоцитов и антител. Основными антителами, имеющими ведущее патогенетическое значение, являются антитела к внутренней мембране желчных протоков - антимитохондриальные антитела. В настоящее время известны антитела к 9 антигенам внутренней и внешней митохондриальной мембраны. Антитела к антигену внутренней мембраны митохондрий М 2 обнаруживают почти во всех случаях первичного билиарного цирроза печени и считают их патогномоничными. Антимитоховдриальные антитела (к антигену митохондрий М 4) выявляются при первичном билиарном циррозе печени, сочетающемся с аутоиммунным гепатитом, к антигену митохондрий М 8 - при быстропрогрессирующей форме первичного билиарного цирроза печени, к антигену М 9 - на ранних стадиях первичного билиарного цирроза печени.

Антимитохондриальные антитела относятся к классу IgM. Формируются иммунные комплексы, содержащие гепатобили-арные и митохондриальные антигены, антимитохондриальные антитела и С3-фракцию комплемента. Иммунные комплексы в большом количестве циркулируют в крови и откладываются в желчных протоках, вызывая иммунное воспаление - аутоиммунный небактериальный холангит и холангиолит. Звездчатые ретикулоэндотелиоциты (клетки Купфера) при первичном билиарном циррозе печени не способны элиминировать иммунные комплексы, что создает предпосылки для длительной персистенции иммунного воспаления.

Антимитохондриальные антитела (АМА) выявляются в крови почти 100% больных с первичным билиарным циррозом. Они не являются органе- или видоспецифичными. Антигены, против которых направлены эти антитела, находятся на внутренней мембране митохондрий. Для сыворотки больных с первичным билиарным циррозом специфичен антигенный компонент М2. Выявлено четыре антигенных полипептида М2, все они входят в состав пируват-дегидрогеназного (ПДГ) комплекса ферментов митохондрий. El-2-оксокислотодегидрогеназный комплекс с молекулярной массой 50 кДа, Е2 - комплекс дигидролипоамидацилтрансферазы с молекулярной массой 74 кДа, Е3-2-оксоглутаратный комплекс с молекулярной массой 50 кДа. В ПДГ входит и белок Х (52 кДа), который перекрестно реагирует с Е2. Е2 и компоненты комплекса М2 можно выявлять с помощью иммуноферментного анализа (ИФА). Это исследование позволяет диагностировать первичный билиарный цирроз в 88% случаев. Его специфичность составляет 96%. При отсутствии антител к М2 в сыворотке диагноз первичным билиарным циррозом маловероятен. Проведение специфического чувствительного ИФА далеко не всегда возможно; в таких случаях обычно проводят исследование сыворотки на антитела к митохондриям с помощью непрямой иммунофлюоресценции, используя в качестве субстрата почку крысы. Это сложная методика, которая в лабораториях, не имеющих достаточного опыта, может дать ложноотрицательные результаты.

Существуют другие митохондриальные антигены и антитела. Анти-М9-антитела выявляют на ранних стадиях первичного билиарного цирроза, их можно обнаружить также у здоровых родственников больных и у лаборантов, работающих с сывороткой больных с первичным билиарным циррозом. Анти-М9-антитела имеются у 10-15% здоровых людей. При наличии М2 могут выявляться также М4 и М8; возможно, их наличие свидетельствует о более прогрессирующем течении заболевания. М3 связывают с реакциями на лекарства, Мб - с приёмом ипрониазида, а М5 - с системными заболеваниями соединительной ткани.

Антинуклеарные антитела (AHA) к полипептиду с молекулярной массой 200 кДа вызывают перинуклеарное свечение у 29% больных с первичным билиарным циррозом. Их связь с АМА при первичном билиарном циррозе не выяснена.

Наряду с антимитохондриальными антителами при первичном билиарном циррозе печени обнаруживаются и другие антитела: антинуклеарные (в 20-40% случаев); антитела к компонентам гладкой мускулатуры (в 10-50%); антитела к компонентам желчных протоков (в 60%); ревматоидный фактор; антитиреоидные, антилимфоцитарные, антитромбоцитарные антитела; антитела к рибонуклеопротеину, к ацетилхолиновому рецептору. Однако наиболее характерны антимитохондриальные антитела, они выявляются у 80-100% больных первичном билиарном циррозе печени.

1. Экспрессия межклеточных адгезивных молекул на эпителиальных клетках билиарных канальцев.

В последние годы установлена большая патогенетическая роль определенного класса клеточных мембранных белков - межклеточных адгезивных молекул (МКАМ). Индукция и поддержание Т-клеточной цитотоксичности в эпителии билиарных канальцев осуществляется посредством адгезии лимфоцитов к клеткам-мишеням и иммуноцитам. В свою очередь адгезия лимфоцитов реализуется через взаимодействие лейкоцитарного антигена и межклеточных адгезивных молекул МКАМ-1 и МКАМ-2.

Экспрессия МКАМ-1 на эпителиальных клетках билиарных канальцев наблюдается только у больных первичным билиарным циррозом печени и первичным склерозирующим холангитом.

МКАМ-1 является ключевым медиатором адгезии лимфоцитов, следовательно, повышенная экспрессия этих молекул в межлобулярныхдуктулах увеличивает их повреждение, опосредованное 1-клетками.

1. Развитие гиперчувствительности замедленного типа.

В ответ на митохондриальные антигены эпителия желчных протоков развивается реакция гиперчувствительности замедленного типа, которая вызывает цитолиз эпителия внутрипеченочных желчных путей (антигенспецифический или антителозависимый-К-клеточный). Этому способствует экспрессия МКАМ-1 на эпителиальных клетках билиарных канальцев.

1. Нарушение в субпопуляциях Т-лимфоцитов.

У больных первичным билиарным циррозом печени развивается врожденный или приобретенный дефицит Т-супрессорной функции лимфоцитов и значительное повышение активности Т-лимфоцитов-хелперов, что способствует развитию аутоиммунных реакций по отношению к компонентам билиарных канальцев.

1. Нарушение метаболизма желчных кислот.

Повреждение эпителия желчных ходов приводит к поступлению желчных кислот в перидуктулярные пространства, что способствует развитию воспалительных реакций, фиброза, формированию цирроза печени.

, , ,

Симптомы первичного билиарного цирроза печени

Приблизительно у 30-50 % пациентов заболевание начинается без клинических проявлений; первичный билиарный цирроз печени выявляется случайно по изменениям в функциональных печеночных тестах, при этом обычно определяется повышение щелочной фосфатазы. Симптомы или признаки могут появляться на любой стадии заболевания и включать усталость или симптомы холестаза (и, как результат, мальабсорбцию жира и дефицит витаминов, остеопороз), гепатоцеллюлярной дисфункции или цирроза печени. Симптомы обычно появляются постепенно. Кожный зуд, усталость или оба признака вместе являются начальными симптомами у более чем 50 % пациентов и могут опережать появление других симптомов на месяцы или годы. Другие общие признаки при развитии заболевания включают увеличение печени, уплотнение, легкую болезненность (25 %); спленомегалию (15 %); гиперпигментацию (25 %); ксантелазмы (10 %) и желтуху (10 %). В конечном итоге, развиваются все симптомы и осложнения цирроза печени. Также могут развиться периферическая нейропатия и другие аутоиммунные нарушения, связанные с ПБЦ.

Первичным билиарным циррозом печени болеют преимущественно женщины, чаще в возрасте 35-50 лет. Мужчины болеют первичным билиарным циррозом очень редко. болеют преимущественно женщины, чаще в возрасте 35-50 лет. Мужчины болеют первичным билиарным циррозом очень редко.

Заболевание начинается внезапно, чаще всего с зуда, не сопровождающегося желтухой. Вначале больные, как правило, обращаются к дерматологу. Желтуха может отсутствовать, но в большинстве случаев она развивается в течение 6 мес - 2 лет после появления зуда. Примерно в четверти случаев желтуха и зуд появляются одновременно. Развитие желтухи до появления зуда наблюдается крайне редко; наличие желтухи без зуда нехарактерно для любой стадии заболевания. Зуд может появиться во время беременности и быть расценён как холестатическая желтуха последнего триместра. Больных часто беспокоят постоянные боли в правом верхнем квадранте живота (17%). Со временем они могут исчезнуть. Для уточнения диагноза необходимо эндоскопическое исследование верхних отделов желудочно-кишечного тракта. Часто отмечается повышенная утомляемость.

Начальная стадия первичного билиарного цирроза

1. Кожный зуд - самый характерный симптом начального периода первичного билиарного цирроза. Вначале кожный зуд может быть непостоянным, затем становится постоянным, мучительным, усиливающимся ночью и после теплой ванны.

Чаще всего кожный зуд сочетается с желтухой, но у некоторых больных он предшествует желтухе, которая может появиться спустя лишь несколько месяцев и даже лет. Кожный зуд сопровождается расчесами, а нередко и инфицированием кожи. Зуд настолько сильно беспокоит больных, что может казаться невыносимым, больные почесываются даже во сне. Кожный зуд обусловлен накоплением в крови желчных кислот и раздражением ими кожных нервных окончаний. Предполагается также, что печень вырабатывает особые вещества - пруритогены, вызывающие кожный зуд. Наблюдается лихенизация кожи (утолщение, огрубление, подчеркнутость ее рисунка).

1. Темно-коричневая пигментация кожи - наблюдается у 55-60% больных в начальной стадии болезни. Она обусловлена отложением меланина, появляется сначала в области лопаток, затем в области разгибательной поверхности суставов и на остальных участках тела.
2. Медленно нарастающая желтуха холестатического типа - в раннем периоде первичного билиарного цирроза встречается приблизительно у 50% больных. Быстро нарастающая желтуха в раннем периоде заболевания считается прогностически неблагоприятным признаком, свидетельствующим о высокой активности и быстром прогрессировании заболевания.
3. Ксантелазмы - наблюдаются у 20-35% больных. Они представляют собой возвышающиеся над кожей образования желтого цвета мягкой консистенции, обусловленные отложением холестерина. Ксантелазмы локализуются преимущественно в области верхних век, но могут обнаруживаться также на ладонях, груди, спине, разгибательной поверхности локтей, коленных суставов, ягодицах.
4. Внепеченочные проявления - «печеночные ладони», «сосудистые звездочки» в начальном периоде первичного билиарного цирроза встречаются очень редко (лишь у отдельных больных).
5. Гепатомегалия - характерный признак первичного билиарного цирроза, выявляется у большинства больных. Печень выступает из-под края реберной дуги на 2-3 см, она плотна, край ее гладкий, заострен.
6. Спленомегалия - выявляется у 50-60% больных, степень спленомегалии невелика, признаков гиперспленизма нет.
7. Неспецифические симптомы - в начальной стадии первичного билиарного цирроза могут наблюдаться боли в области правого подреберья, в суставах, миалгии, диспепсические явления (отсутствие аппетита, тошнота, горечь во рту), возможно повышение температуры тела.

Развернутая стадия первичного билиарного цирроза

1. Общие симптомы (неспецифические проявления). В развернутой стадии первичного билиарного цирроза неспецифические симптомы заболевания резко выражены. Больных беспокоит резко выраженная общая слабость, повышение температуры тела до субфебрильных цифр (иногда до фебрильных), значительное снижение массы тела, отсутствие аппетита.
2. Кожный зуд, изменения кожи и ее придатков. В этой стадии продолжается мучительный кожный зуд. Пигментированная кожа утолщается, грубеет, особенно в области ладоней и на подошвах, в далеко зашедшей стадии появляется плотный отек кожи (напоминающий склеродермию, сходство еще более усиливает пигментация). Видны следы многочисленных расчесов, которые могут инфицироваться. Часто наблюдаются очаги депигментации (напоминают витилиго), папулезная, везикулярная сыпь, после вскрытия пузырьков остаются корочки. Возможна пигментация ногтей и утолщение их в виде часовых стеклышек, концевые фаланги пальцев кистей утолщаются в виде барабанных палочек. В редких случаях отмечается усиленный рост волос на лице и конечностях. Характерны ксантелазмы. Характерно появление «печеночных ладоней» и «сосудистых звездочек».
3. Увеличение печени и селезенки. В развернутой стадии первичного билиарного цирроза печень резко увеличивается, становится плотной, край ее заостряется. Значительно увеличиваются размеры селезенки, у некоторых больных развивается синдром гиперспленизма (панцитопения).
4. Синдром портальной гипертензии. В развернутой стадии первичного билиарного цирроза характерно развитие синдрома портальной гипертензии, в частности, определяются варикозно расширенные вены пищевода и желудка, возможны кровотечения из них. Однако асцит в этой стадии бывает нечасто, он более характерен для заключительной (терминальной) стадии болезни.
5. Синдром мальабсорбции жирорастворимых витаминов. Нарушение секреции и экскреции желчи приводит к атрофии ворсинок тонкого кишечника и развитию синдрома мальабсорбции жирорастворимых витаминов D, А, К. Дефицит витамина D проявляется следующей симптоматикой:

• развивается остеопороз, для которого характерны боли в суставах («билиарный ревматизм»), костях, ребрах, позвонках; патологические переломы; кифозы; обнаружение зон разрежения костной ткани на рентгенограммах костей (ребер, лопаток, таза, шейки ребра и др.).
• разрушается твердая пластина зубов, расшатываются и выпадают зубы.

Уменьшение всасывания витамина А способствует трофическим нарушениям кожи, увеличению ее сухости, а также нарушениям зрения.

Нарушение всасывания витамина К способствует развитию геморрагического синдрома, что усугубляется также нарушением синтеза в печени протромбина и других прокоагулянтов.

1. Системные проявления. Для развернутой стадии первичного билиарного цирроза закономерна также системность поражений различных внутренних органов:

• синдром Шегрена выявляется у 70-100% больных при наличии выраженного холестаза. Проявления синдрома Шегрена могут оказаться слабовыраженными и нераспознанными, тем более, что в субъективной симптоматике болезни доминирует интенсивный кожный зуд.
• эндокринные нарушения проявляются нарушением функции яичников у женщин (аменорея, дисменорея), нарушением функции яичек у мужчин (снижение libido sexualis, половая слабость, редукция вторичных половых признаков, атрофия яичек, уменьшение размеров полового члена); развитием гипофункции коры надпочечников; гипоталамуса; недостаточностью инкреторной функции поджелудочной железы в виде нарушенной толерантности к глюкозе или манифестного сахарного диабета;
• поражение легких в виде диффузного пневмосклероза (деформация легочного рисунка, тяжистые, петлистые, ячеистые тени на рентгенограммах легких) и фиброзирующего альвеолита.
• поражение почек характеризуется развитием гломерулонефрита, тубулоинтерстициального нефрита;
• нарушение функции системы пищеварения проявляется хроническим гастритом, дуоденитом, развитием дуоденостаза, гипотонией тонкой кишки. Нередко развивается хронический панкреатит со снижением секреторной функции поджелудочной железы и стеатореей;
• увеличение периферических лимфоузлов.

Системные проявления первичного билиарного цирроза обусловлены перекрестными иммунными реакциями, развивающимися вследствие общности тканевых антигенов внутрипеченочных желчных протоков, слюнных желез, почек, других внутренних органов и эндокринных желез, а также в связи с наличием васкулита различных органов.

1. Сопутствующие заболевания.

Описано сочетание первичного билиарного цирроза почти со всеми известными аутоиммунными заболеваниями. Особенно часто он сочетается с системными заболеваниями соединительной ткани, в частности с ревматоидным артритом, дерматомиозитом, смешанным заболеванием соединительной ткани и системной красной волчанкой.

В 4% случаев первичного билиарного цирроза сочетается со склеродермией, может сочетаться и с CREST-синдромом. Склеродермия обычно ограничивается склеродактилией, могут вовлекаться лицо, предплечья и голени. Встречается кератоконъюнктивит. У этих больных обычно выявляются Ro-антитела с молекулярной массой 20-52 кДа. Сухость во рту и в глазах выявляется почти у 75% больных; в некоторых случаях в сочетании с артритом эти проявления составляют полный синдром Шегрена.

Другие сопутствующие кожные поражения включают иммунокомплексный капиллярит и красный плоский лишай. Аутоиммунный тиреоидит развивается примерно в 20% случаев. Описано развитие диффузного токсического зоба.

Возможна атрофия ресничек тощей кишки, напоминающая целиакию. Другим редким сочетанным заболеванием может быть язвенный колит.

Показана возможность развития при первичном билиарном циррозе аутоиммунной тромбоцитопении и появления аутоантител к рецепторам инсулина.

Осложнения со стороны почек включают IgM-ассоциированный мембранозный гломерулонефрит.

В результате отложения меди в дистальных почечных канальцах может развиваться почечный канальцевый ацидоз. Другими проявлениями повреждения канальцев почек могут служить гипоурикемия и гиперурикозурия. В 35% случаев развивается бактериурия, которая может протекать бессимптомно.

Описано сочетание первичного билиарного цирроза с селективной недостаточностью IgA. Это показывает, что IgA-зависимые иммунные механизмы не принимают участия в патогенезе заболевания.

Риск развития рака молочной железы у больных с первичным билиарным циррозом в 4,4 раза больше, чем в популяции.

Выявлено сочетание первичного билиарного цирроза с поперечным миелитом, развивающимся вследствие ангиита и некротизирующей миелопатии. Часто встречается изменение пальцев в виде барабанных палочек, может развиться гипертрофическая остеоартропатия.

В результате снижения оттока жёлчи, а возможно, и иммунного повреждения панкреатического протока развивается недостаточность поджелудочной железы.

Камни жёлчных протоков, обычно пигментного типа, при ЭРХПГ наблюдались в 39% случаев. Иногда они сопровождаются клиническими проявлениями, но редко перемещаются в общий жёлчный проток.

Нарушения газообмена в лёгких, по-видимому, связаны с выявляемыми при рентгенологическом исследовании узелками и интерстициальным фиброзом. При биопсии лёгких выявляют поражение интерстициальной ткани лёгких. Кроме того, описано образование в интерстиции лёгких гигантоклеточных гранулём. У таких больных часто развивается синдром Шегрена с образованием Ro-антител.

CREST-синдром сопровождается интерстициальным пневмонитом и поражением лёгочных сосудов.

При компьютерной томографии у 81% больных в желудочно-печёночной связке и в воротах печени обнаруживаются увеличенные (лимфатические) узлы. Наблюдается увеличение также околосердечных и брыжеечных узлов.

У мужчин первичный билиарный цирроз может сочетаться с лимфогранулематозом, раком толстой кишки, бронхов, предстательной железы.

Терминальная стадия первичного билиарного цирроза

Клинические проявления в терминальной стадии (стадии декомпенсированной печеночной недостаточности и портальной гипертензии) те же, что и во II стадии, но значительно более выраженные и неуклонно прогрессирующие. Кроме того, характерны выраженные явления декомпенсированной портальной гипертензии (отеки, асцит, кровотечения из варикозно расширенных вен пищевода, желудка, геморроидальных вен), истощение больных, тяжело протекающий синдром мальабсорбции, поражение почек.

В терминальной стадии возможно уменьшение и даже исчезновение кожного зуда. Прогрессирует печеночная, гепаторенальная недостаточность, развивается тяжелая печеночная энцефалопатия, которая заканчивается печеночной комой.

Основными причинами смерти больных первичным билиарным циррозом являются печеночная кома, кровотечения из варикозно расширенных вен пищевода, желудка.

«Бессимптомный» больной

Широкое распространение автоматизированных биохимических исследований привело к более частому выявлению случаев заболевания на бессимптомной стадии, обычно по повышению уровня щелочной фосфатазы в сыворотке. При биопсии печени, проводимой у лиц с титром АМА 1:40 и выше, почти всегда выявляются изменения, обычно соответствующие картине первичного билиарного цирроза, даже если обследуемого ничего не беспокоит и уровень щелочной фосфатазы в сыворотке нормальный.

Первичный билиарный цирроз может быть диагностирован у больных, проходящих обследование по поводу заболеваний, которые могут сочетаться с ним, например по поводу системных заболеваний соединительной ткани или заболеваний щитовидной железы, а также при отягощённом семейном анамнезе.

При клиническом обследовании признаки заболевания могут отсутствовать. АМА обнаруживаются всегда. Уровень щелочной фосфатазы и билирубина в сыворотке может быть нормальным или слегка повышенным. Уровень холестерина и трансаминаз может быть неизменённым.

, , , , , , , , , ,

Течение первичного билиарного цирроза

Продолжительность жизни больных при бессимптомном течении обычно составляет 10 лет. При клинических проявлениях заболевания и желтухе продолжительность жизни составляет около 7 лет.

Вследствие стеатореи может развиваться диарея. Медленно уменьшается масса тела. Больных больше всего беспокоит утомляемость, но их обычный образ жизни, как правило, не нарушается. Заболевание протекает без лихорадки; боль в животе наблюдается редко, но может быть длительной.

Часто наблюдаются ксантомы на коже, которые иногда появляются остро, однако во многих случаях болезнь протекает без образования ксантом; в терминальной стадии заболевания ксантомы могут исчезнуть.

Кожа на пальцах, лодыжках и голенях утолщается и грубеет. Ксантоматоз может вызывать периферическую полиневропатию, которая проявляется болями в пальцах рук (особенно при открывании дверей) и ног. На спине может сохраняться область неповреждённой кожи в виде крыльев бабочки, до которой невозможно дотянуться и на которой нет следов расчесов.

Изменения костей развиваются как осложнение хронического холестаза и особенно выражены при значительной желтухе. На далеко зашедших стадиях больных беспокоят боли в спине и по ходу рёбер, иногда развиваются патологические переломы.

Часто образуются язвы в двенадцатиперстной кишке, которые осложняются кровотечением.

Кровотечение из варикозно-расширенных вен пищевода может быть первым проявлением заболевания, даже до появления узлов. На этой стадии портальная гипертензия, вероятнее всего, является пресинусоидальной. За 5,6 года наблюдения у 83 (31%) из 265 больных развилось варикозное расширение вен пищевода, причём у 40 (48%) из них наблюдалось кровотечение.

Гепатоцеллюлярная карцинома (ГЦК) отмечается очень редко, потому что узловой цирроз развивается только на поздних этапах.

Стадии

Классификация Чайльда-Туркотта-Пью

1 Классификация оценок: 5-6 баллов - класс А (низкий риск); 7-9 баллов - класс В; 10-15 баллов - класс С (высокий риск).

• Стадия 1: нарушение сна; снижение концентрации; депрессия, чувство тревоги или раздражительность.
• Стадия 2: сонливость; дезориентация; снижение кратковременной памяти; расторможенное поведение.
• Стадия 3: сомноленция; спутанность сознания; амнезия; гневливость; паранойя или другое аномальное поведение.
• Стадия 4: кома.

Макроскопически печень увеличена, зеленоватого цвета, в воротах печени определяются увеличенные лимфоузлы.

По данным пункционной биопсии выделяют 4 морфологических стадии эволюции первичного билиарного цирроза печени.

1. Стадия негнойного деструктивного холангита: воспалительная инфильтрация и деструкция междольковых (портальных) и септальных желчных протоков с гранулематозной реакцией. Расширенные портальные тракты инфильтрированы лимфоцитами, плазматическими клетками, макрофагами, эозинофилами. Инфильтрат портальных трактов, как правило, не проникает глубоко в паренхиму, в печеночные дольки неглубоко проникают лишь отдельные лимфоциты или группы лимфоцитов. При электронно-микроскопическом исследовании обнаруживается нарушение целостности базальной мембраны. Возле пораженных желчных протоков обнаруживаются гранулемы, состоящие из эпителиоидных и гигантских многоядерных клеток. Гистологических признаков холестаза в этой стадии еще нет.
2. Стадия пролиферации холангиол и перидуктулярный фиброз. В портальных трактах наряду с лимфоплазмоклеточной инфильтрацией и разрушающимися желчными протоками появляются очаги пролиферации билиарного эпителия, которые распространяются в перипортальные отделы долек вместе с инфильтратами. Появляется специфический для первичного билиарного цирроза признак - «пустые портальные тракты», воспалительные инфильтраты которых не содержат желчных протоков. Вокруг сохранившихся билиарных протоков разрастается соединительная ткань. В связи с редукцией желчных протоков развивается холестаз. В дальнейшем число гранулем в печени уменьшается, многие из них подвергаются фиброзу.
3. Фиброз стромы при наличии воспалительной инфильтрации печени.

В этой стадии формируются соединительнотканные прослойки, отходящие от портальных трактов и соединяющиеся с соседними трактами (портопортальные септы), а также соединяющие центральные вены с портальными трактами (портоцентральные септы). Снижается пролиферация желчных протоков, нарастает редукция междольковых и септальных желчных протоков, что, естественно, ведет к усилению холестаза. Наряду с этим усиливается клеточная инфильтрация паренхимы, некрозы гепатоцитов более многочисленны, увеличивается фиброз, формируются монолобулярные псевдодольки.

1. Заключительная стадия.

Диагностика первичного билиарного цирроза печени

Первичный билиарный цирроз печени подозревается у женщин средних лете классическими признаками или изменениями в биохимических анализах, указывающих на холестаз: повышение уровня щелочной фосфатазы и гаммаглутамил-транспептидазы, но минимальные изменения уровня аминотрансфераз (АЛТ и ACT). На ранних стадиях уровень билирубина в сыворотке обычно в пределах нормы; его повышение указывает на прогрессирова-ние заболевания и неблагоприятный прогноз. Уровень IgM в сыворотке заметно повышен. Положительный результат при определении антимитохондриальных антител сыворотки крови (иногда также положительны в низких титрах при аутоиммунном гепатите типа 1) уверенно указывает на диагноз. Другие аутоантитела у пациентов с ПБЦ включают ревматоидный фактор (66 %), антигладкомышечные антитела (66 %), антитиреоидные антитела (40 %) и антинуклеарные антитела (35 %). Биопсия печени обычно выполняется для подтверждения диагноза и выявления ранних патогномоничных симптомов поражения желчных протоков в течение заболевания. Однако первичный билиарный цирроз печени имеет четыре стадии, и по мере прогрессирования фиброза становится морфологически неотличимым от других форм цирроза печени.

Должна быть исключена внепеченочная билиарная обструкция, при необходимости для этого используют инструментальные методы исследования (в том числе УЗИ, магнитно-резонансную холангиопанкреатографию и, по показаниям, ЭРХПГ).

Лабораторные данные

1. Общий анализ крови: признаки анемии, увеличение СОЭ, в активном периоде заболевания возможен лейкоцитоз, при развитии синдрома гиперспленизма панцитопения.
2. Общий анализ мочи: протеинурия, билирубинурия, отсутствие уробилина. Анализ кала на стеркобилин слабо положительный или отрицательный, кал слабо окрашен или обесцвечен (ахолия).
3. Биохимический анализ крови: характерен биохимический синдром холестаза - гипербилирубинемия (преимущественно за счет увеличения конъюгированной фракции билирубина); при полном прекращении оттока желчи гипербилирубинемия достигает 250-340 мкмоль/л, увеличение содержания в крови щелочной фосфатазы, 5-нуклеотвдазы, у-глютамилтранспептидазы, желчных кислот (особенно литохолевой), меди, холестерина, бета-липопротеинов, фосфолипидов, неэстерифицированных жирных кислот; уменьшение содержания в крови железа. Активность вышеназванных ферментов холестаза повышается при первичном билиарном циррозе уже на ранних стадиях. Повышается также активность аминотрансфераз в сыворотке крови, увеличивается содержание у- и бета-глобулинов, снижается уровень альбуминов.
4. Иммунологический анализ крови: снижено общее количество Т-лимфоцитов, активированных Т-лимфоцитов, а также Т-лимфоцитов-супрессоров. Характерно повышение количества циркулирующих иммунных комплексов. Увеличено содержание в крови IgM, нередко также IgA и IgG.

Чрезвычайно характерно обнаружение антимитохондриальных антител (АМА), они выявляются уже на ранних стадиях заболевания. Титр АМА коррелирует со степенью активности, стадией и гистологическими проявлениями первичного билиарного цирроза. АМА могут обнаруживаться даже на доклинической стадии и не исчезают в течение всего периода заболевания. Наиболее характерно выявление антител против митохондриального адениннуклеотидтранслокатора (ANT-антитела) или митохондриальной АТФ-азы-антигена М 2 . Диагностически значимым является титр 1:20 - 1:40. В ряде случаев возможно обнаружение в сыворотке крови антител к тиреоглобулину, ревматоидного фактора и др.

, , , ,

Инструментальные данные

• УЗИ печени и желчевыводящих путей: увеличение печени, неизмененные крупные желчные протоки. Возможно обнаружение камней в желчевыводящих путях (у 20-30% больных).
• УЗИ селезенки: спленомегалия.
• ФЭГДС: в стадии сформировавшегося цирроза печени обнаруживаются варикозно расширенные вены пищевода и желудка.
• Пункционная биопсия печени.

Поражение септальных или междольковых жёлчных протоков - диагностический признак, характерный для первичного билиарного цирроза. При пункционной биопсии печени эти жёлчные протоки часто не визуализируются, но обычно отчётливо выявляются в ткани печени, взятой открытым способом. Такую биопсию выполняют всё реже, поскольку частота проведения оперативных вмешательств уменьшается. Материал, полученный при пункционной биопсии, должен исследовать опытный патоморфолог.

Заболевание начинается с повреждения эпителия мелких жёлчных протоков. При гистометрическом исследовании показано, что разрушаются, особенно на ранних стадиях, жёлчные протоки диаметром менее 70 - 80 мкм. Эпителиальные клетки отёчны, более эозинофильны и имеют неправильную форму. Просвет жёлчных протоков неравномерный, базальная мембрана повреждена. Иногда происходит разрыв жёлчных протоков. Вокруг повреждённого протока выявляется клеточная инфильтрация лимфоцитами, плазматическими клетками, эозинофилами и гистиоцитами. Часто образуются гранулёмы, обычно в зоне 1.

Жёлчные протоки разрушаются. По ходу их расположения отмечаются скопления лимфоидных клеток, жёлчные канальцы начинают пролиферировать. В портальных зонах можно видеть ветви печёночной артерии, но без сопровождающих их жёлчных протоков. Фиброз распространяется за пределы портальных зон, видны ступенчатые некрозы. Гистохимические методы исследования выявляют отложение значительного количества меди и связанного с медью белка. Фиброзные септы постепенно разрушают архитектонику печени, образуются узлы регенерации. Последние часто распределены неравномерно, так что в одних участках биоптата цирроз виден, в других - нет. В некоторых участках дольковое строение не нарушено. На ранних стадиях холестаз ограничен зоной 1 (портальной).

Отложение гиалина, аналогичное наблюдаемому при алкогольной болезни, обнаруживается в гепатоцитах в 25% случаев.

В зависимости от гистологической картины можно выделить 4 стадии:

• I стадия - ярко выраженное поражение жёлчных протоков;
• II стадия - пролиферация жёлчных канальцев;
• III стадия - рубцевание (фиброз септальный и мостовидный);
• IV стадия - цирроз. Значение такого деления на стадии невелико, поскольку изменения в печени носят очаговый характер и происходят с разной скоростью в разных её участках. Чёткие различия между стадиями отсутствуют. Особенно сложно различить II и III стадии. Течение заболевания отличается значительной изменчивостью, в случае отсутствия симптоматики можно наблюдать картину, соответствующую далеко зашедшей III стадии. Более того, при многократных биопсиях показано, что одна и та же стадия может сохраняться в течение многих лет.

• Радиоизотопная гепатография с бенгальской розовой, меченной 131I, выявляет резкое нарушение экскреторной функции печени.
• Инфузионная холангиография (выполняется при гипербилирубинемии, не превышающей норму в 3-4 раза): выявляет неизменные внепеченочные желчные ходы.

Диагностические критерии

1. Интенсивный кожный зуд, внепеченочные проявления (сухой синдром Шегрена, ревматоидный артрит и др.).
2. Повышение активности ферментов холестаза в сыворотке крови в 2-3 раза по сравнению с нормой.
3. Нормальные внепеченочные желчные ходы при ультразвуковом и рентгеновском контрастном исследовании.
4. Обнаружение антимитохондриальных антител в сыворотке крови в титре выше 1:40.
5. Повышение содержания IgM в сыворотке крови.
6. Характерные изменения в пунктате печени.

Диагноз первичного билиарного цирроза ставят при наличии 4-го и 6-го критериев или 3-4 указанных признаков. Следует учитывать также отсутствие маркеров вирусов гепатита В, С, D.

, , , ,

Программа обследования

1. Общий анализ крови, мочи, кала. Анализ мочи на билирубин, уробилин, анализ кала на стеркобилин.
2. Биохимический анализ крови: определение содержания общего белка и белковых фракций, уровня аминотрансфераз, сулемовой и тимоловой проб; выявление биохимического холестатического синдрома (определение активности щелочной фосфатазы, у-глютамил-транспептидазы, 5-нуклеотидазы, содержания билирубина, холестерина, липопротеинов, НЭЖК, меди). Определение содержания мочевины, креатинина.
3. Иммунологическое исследование крови: определение содержания и активности Т-лимфоцитов и их субпопуляций, В-лимфоцитов, иммуноглобулинов, антимитохондриальных антител, ревматоидного фактора, антител к гладкой мускулатуре, тиреоглобулину, циркулирующих иммунных комплексов.
4. УЗИ печени, желчевыводящих путей, селезенки, почек.
5. Радиоизотопная гепатография.
6. ФЭГДС.
7. Лапароскопия с прицельной биопсией печени, при невозможности выполнения лапароскопии - пункционная биопсия печени под контролем УЗИ.
8. Инфузионная холангиография (при гипербилирубинемии, превышающей норму в 3-4 раза) при необходимости дифференциальной диагностики со вторичным билиарным циррозом.

Дифференциальная диагностика

Наиболее часто первичный билиарный цирроз печени приходится дифференцировать со вторичным билиарным циррозом, первичным склерозирующим холангитом, хроническим активным гепатитом с холестатическим синдромом, раком печени и желчевыводящих путей, холестазом, обусловленным приемом лекарственных средств.

Дифференциальный диагноз первичного билиарного цирроза печени и активного гепатита с синдромом холестаза бывает весьма затруднителен на ранних стадиях первичного билиарного цирроза при отсутствии четкой гистологической картины, тем более, что первичный билиарный цирроз длительное время протекает как хронический деструктивный холангит без явных признаков цирроза печени.

Нередко приходится дифференцировать первичный билиарный цирроз с лекарственным холестатическим гепатитом. Для лекарственного холестатического гепатита в отличие от первичного билиарного цирроза характерны:

• указание в анамнезе на прием лекарственных средств, вызывающих холестаз (стероидные анаболические средства, аминазин, оральные контрацептивы, метилтестостерон, хлорпропамид, бугамид, сульфаниламиды и др.);
• отсутствие в крови антимитохондриальных антител;
• в биоптатах печени менее выражена деструкция междольковых желчных ходов и клеточная инфильтрация портальных трактов;
• отмена лекарственных препаратов приводит к обратному развитию холестатического синдрома.

Нередко приходится дифференцировать первичный билиарный цирроз с механической (подпеченочной) желтухой.

Основой диагностики в этих случаях является использование УЗИ (обнаружение камня, опухоли, сдавления извне общего печеночного протока, холедоха), ретроградной холангиографии, компьютерной томографии, в диагностически неясных случаях применяют лапароскопию и даже лапаротомию.

Дифференциальная диагностика первичного билиарного цирроза

, , , [

Задачи лечения включают остановку или обратное развитие патологических изменений в печени, лечение осложнений (хронический холестаз и печеночная недостаточность) и, в конечном счете, трансплантацию печени. Употребление алкоголя и любого гепатотоксичного препарата должно быть исключено. Урсодезоксихолевая кислота (4,3-5 мг/кг внутрь 2 раза в сутки или 3,25-3,75 мг/кг внутрь 4 раза в сутки во время приема пищи) уменьшает поражение печени, продлевает продолжительность жизни и отдаляет сроки проведения трансплантации печени. Приблизительно у 20 % пациентов после 4 месяцев лечения никакого улучшения биохимических показателей не наблюдается; заболевание у этих пациентов, скорее всего, прогрессирует, и через несколько лет им потребуется трансплантация печени. Другие предлагаемые для лечения лекарственные препараты не улучшают общий клинический исход или дают противоречивые результаты; к таким препаратам относятся глюкокортикоиды, пеницилламин, колхицин, метотрексат, азатиоприн, циклоспорин и хлорамбуцил.

Кожный зуд можно контролировать холестирамином (по 6-8 г перорально 2 раза в сутки). У некоторых пациентов с зудом положительный эффект отмечается при лечении урсодезоксихолевой кислотой и УФО; у других - при приеме рифампина или антагонистов опиатов, например налтрексона. Мальабсорбция жира может требовать дополнительного приема препаратов кальция и витаминов А, D, Е и К. При остеопорозе к препаратам кальция следует добавить витамин D, лечебную физкультуру, бисфосфонаты, эстрогены или ралоксифен. На более поздних стадиях становится необходимым лечение портальной гипертензии или цирроза печени.

Трансплантация печени приводит к превосходным результатам. Общим показанием является декомпенсация заболевания печени: повторяющиеся кровотечения из варикозно расширенных вен, рефрактерный асцит, тяжелый кожный зуд и печеночная энцефалопатия. Выживаемость в течение года после трансплантации печени превышает 90 %; в течение 5 лет более 80 %. Первичный билиарный цирроз печени рецидивирует приблизительно у 15 % пациентов в течение первых нескольких лет, хотя эти данные не имеют клинического значения.

Симптоматическое лечение

Симптоматическое лечение первичного билиарного чирооза печени проводится у всех на уменьшение зуда и стеатореи.

Потеря витамина Д и кальция вследствие недостаточного поступления жёлчи в кишечник приводит к остеомаляции, для устранения которой дополнительно назначают витамин Д и кальций. Гораздо чаще встречается и значительно большее клиническое значение имеет остеопороз. Он плохо поддаётся лечению, но тем не менее требует назначения кальция, инсоляции и расширения уровня физической активности. Можно проводить курсы заместительной гормональной терапии, хотя при этом увеличивается опасность развития рака молочной железы. Лечение кальцитонином оказалось неэффективным.

Иммунодепрессанты

Их эффективность невелика, гораздо ниже, чем при аутоиммунном хроническом активном гепатите, при котором назначение кортикостероидов приводит к значительному улучшению. Показана неэффективность азатиоприна, пеницилламина и хлорамбуцила. Применение кортикостероидов позволяет уменьшить клинические проявления и улучшить биохимические показатели, но связано с усилением резорбции костной ткани, в связи с чем их использование нежелательно.

В небольших исследованиях показано, что циклоспорин А облегчает симптомы и улучшает биохимические показатели. Данные биопсии печени свидетельствуют о замедлении прогрессирования заболевания. Применение этого препарата ограничивается его нефротоксичностью и гипертензивным эффектом; длительный приём его небезопасен.

Метотрексат в дозе по 15 мг внутрь 1 раз в неделю также способствует уменьшению выраженности симптомов и снижению уровней щелочной фосфатазы и билирубина в сыворотке. Биопсия печени выявляет уменьшение воспаления. Прогностический индекс Мэйо при этом не изменяется. Среди побочных эффектов отмечалась тенденция к снижению содержания лейкоцитов и тромбоцитов в крови, указывающая на обратимую миелотоксичность. В 12-15% случаев развивается интерстициальный пневмонит, который подвергается обратному развитию после прекращения лечения и назначения кортикостероидов. Метотрексат слабо влияет на выживаемость. Влияние препарата на течение первичного билиарного цирроза весьма разнообразно. Вообще при этом заболевании назначать препарат не следует; его применяют лишь в продолжающихся клинических испытаниях.

Колхицин подавляет синтез коллагена и усиливает его разрушение. У больных с первичным билиарным циррозом препарат улучшает синтетическую функцию печени, но не влияет на выживаемость. Колхицин - недорогой препарат и почти не даёт побочных эффектов, но его эффективность при первичном билиарном циррозе следует признать минимальной.

Урсодезоксихолевая кислота - нетоксичная для печени гидрофильная жёлчная кислота, уменьшающая возможную гепатотоксичность эндогенных жёлчных кислот. Она стоит дорого, применяется в общей дозе 13-15 мг на 1 кг массы тела 2 раза в день: после обеда и после ужина. В исследовании с применением плацебо, проведённом во Франции, показано, что урсодезоксихолевая кислота замедляет прогрессирование заболевания, увеличивает выживаемость и уменьшает необходимость в трансплантации печени. Уровень билирубина в сыворотке снижается. При высоком исходном уровне билирубина и наличии цирроза печени результаты лечения были хуже. Исследование, проведённое в Канаде, показало не столь обнадёживающие результаты: уровень билирубина в сыворотке снижался, биохимические показатели улучшались, но клинические проявления, гистологическая картина в печени, выживаемость или продолжительность лечения до трансплантации печени не изменялись. В исследовании, проведённом в клинике Мэйо с применением плацебо, у больных, получавших урсодезоксихолевую кислоту, было выявлено лишь незначительное увеличение времени, за которое уровень билирубина в сыворотке удваивался. Гистологическая картина в печени не изменялась. На более ранних стадиях заболевания результаты были лучше. При метаанализе результатов всех исследований по этой проблеме выявлено достоверное, но небольшое увеличение продолжительности жизни и продолжительности лечения до трансплантации печени. Урсодезоксихолевую кислоту при лечении первичного билиарного цирроза нельзя считать панацеей. Тем не менее её следует назначать всем пациентам, за исключением больных в терминальной стадии, которым планируется произвести трансплантацию печени. Трудно принять решение, лечить ли урсодезоксихолевой кислотой больных на ранних, бессимптомных стадиях; решение принимается индивидуально, с учётом расходов на лечение.

Комбинированное лечение более низкими дозами препаратов может быть более эффективным, например можно сочетать колхицин и урсодезоксихолевую кислоту или урсодезоксихолевую кислоту и метотрексат.

В настоящее время достаточно эффективной специфической терапии первичного билиарного цирроза нет. На ранних стадиях заболевания некоторое улучшение приносит назначение урсодезоксихолевой кислоты.

Проведённые исследования имели много недостатков, они были непродолжительными, охватывали небольшое количество больных. При заболевании со столь длительным и изменчивым течением трудно выявить статистически достоверные длительные эффекты каких-либо воздействий. В любом исследовании должно быть указано количество больных в каждой группе. На ранних, бессимптомных стадиях заболевания больным с хорошим самочувствием лечение вообще не требуется. При неблагоприятном прогнозе и далеко зашедшем заболевании эффект лечения также маловероятен. В исследования следует включать группы, находящиеся на промежуточных стадиях заболевания. При оценке эффективности каких-либо методов лечения необходимо основываться на результатах крупных контролируемых клинических исследований.

Кровотечение из варикозно-расширенных вен пищевода может развиваться на ранних стадиях, ещё до развития истинного узлового цирроза. Неудивительно поэтому, что проведение портокавального шунтирования у таких больных даёт положительный эффект. Печёночная энцефалопатия развивается редко. Особенно благоприятны результаты лечения больных из групп низкого риска. В некоторых случаях эффективно трансъюгулярное внутрипеченочное портосистемное шунтирование с помощью стентов.

Жёлчные камни, если они не вызывают выраженных болей или не располагаются в общем жёлчном протоке, удалять не следует. Показания к холецистэктомии возникают очень редко, больные её плохо переносят.

Трансплантация печени

Трансплантация печени показана в случае значительного снижения активности больного, когда он практически не способен выходить из дома. Показаниями к трансплантации печени являются также не поддающийся лечению зуд, асцит, печёночная энцефалопатия, кровотечение из варикозно-расширенных вен пищевода, рецидивирующие инфекции. Трансплантация более успешна и экономически более выгодна, если она производится на ранних сроках заболевания. Вероятно, направлять больных в центр по пересадке печени следует при уровне билирубина в сыворотке 150 мкмоль/л (9 мг%).

Выживаемость при трансплантации значительно увеличивается. Годичная выживаемость после трансплантации печени составляет 85-90%, а 5-летняя достигает 60-70%. В 25% случаев приходится производить повторную трансплантацию, обычно вследствие развития синдрома исчезающих жёлчных протоков. После операции состояние больных часто значительно улучшается.

Хотя в первые несколько месяцев титр АМА в сыворотке снижается, впоследствии он вновь повышается. Вероятно, заболевание рецидивирует в результате поражения пересаженной печени. В одной группе гистологические признаки рецидива заболевания через 1 год после трансплантации выявлены у 16% больных. Симптомы заболевания при этом обычно отсутствовали, хотя у некоторых больных появился зуд.

В течение первых 1-3 мес отмечается уменьшение плотности костей, что может иметь катастрофические последствия. Вероятно, остеопороз обусловлен постельным режимом и терапией кортикостероидами. Через 9-12 мес после трансплантации начинается образование новой кости и увеличение её плотности.

Иммунная холангиопатия

Почти у 5% больных с началом заболевания, напоминающим первичный билиарный цирроз, АМА в сыворотке не выявляются. В то же время в сыворотке обнаруживаются высокие титры AHA и антител к актину. Клинические проявления заболевания обычно отсутствуют. Гистологические изменения в печени соответствуют картине при первичном билиарном циррозе. Назначение преднизолона приводит к некоторому улучшению клинических и биохимических показателей. Гистологически в печени наблюдается уменьшение воспаления, однако поражение жёлчных протоков сохраняется, а уровень ГГТП в сыворотке очень высок. Заболевание в этих случаях представляет собой сочетание первичного билиарного цирроза и аутоиммунного хронического гепатита.

Прогноз

Течение первичного билиарного цирроза при отсутствии симптомов непредсказуемо, что создаёт значительные трудности в диагностике заболевания у больного и членов его семьи. В некоторых случаях симптомы не развиваются вообще, в других отмечается прогрессирующее ухудшение. В настоящее время больным с первичным билиарным циррозом в терминальной стадии с помощью трансплантации печени удаётся сохранить жизнь.

Продолжительность жизни при бессимптомном течении первичного билиарного цирроза по сравнению с показателем в популяции не уменьшается. Описываемые в литературе сроки развития симптомов очень различны, что, вероятно, определяется особенностями изучаемых групп больных и методами исследования. Продолжительность заболевания зависит от сроков установления диагноза. В специализированных центрах, например в клинике Мэйо или Royal Free Hospital, обычно наблюдаются больные с более поздними стадиями заболевания, поэтому вероятность клинических проявлений у них выше, чем у больных в региональных центрах, например в Осло или в Ньюкасле. В целом клинические проявления у больных с бессимптомным течением первичного билиарного цирроза развиваются через 2-7 лет.

В случае клинических проявлений прогнозирование особенно важно, так как позволяет определить оптимальные сроки для выполнения трансплантации печени. Если уровень билирубина в сыворотке постоянно превышает 100 мкмоль/л (6 мг%), то продолжительность жизни больного не превысит 2 лет. Кроме того, выживаемость снижается при наличии клинических проявлений, у пожилых больных, при гепатоспленомегалии, асците и уровне альбумина в сыворотке ниже 435 мкмоль/л (3 г%). Прогноз хуже, если при гистологическом исследовании выявляются ступенчатые некрозы, холестаз, мостовидный фиброз и цирроз.

Варикозное расширение вен развивается у 31% больных в среднем через 5,6 года, и у 48% из них впоследствии происходят кровотечения. Вероятность варикозного расширения вен выше при наличии высокого уровня билирубина в сыворотке и при выраженных гистологических изменениях. При выявлении варикозного расширения вен пищевода выживаемость в течение года составляет 83%, а в течение 3 лет - 59%. После первого кровотечения выживаемость в течение года составляет 65%, а в течение 3 лет - 46%.

Точно оценить выживаемость отдельного больного не позволяет ни одна модель. В этих моделях не учитывается ряд факторов, отражающих динамику заболевания. По ним нельзя предсказать опасные для жизни внезапные осложнения, например кровотечение из варикозно-расширенных вен.

Терминальная стадия длится приблизительно 1 год и характеризуется быстрым усугублением желтухи на фоне исчезновения как ксантом, так и зуда. Уровни альбумина и общего холестерина в сыворотке снижаются. Развиваются отёки и асцит. В терминальной стадии отмечаются эпизоды печёночной энцефалопатии с трудноостанавливаемым кровотечением, обычно из варикозно-расширенных вен пищевода. Причиной смерти может оказаться также сопутствующая инфекция, иногда сепсис, обусловленный грамотрицательными бактериями.

Первичный билиарный цирроз печени обычно прогрессирует к терминальной стадии в течение 15-20 лет, хотя эти сроки варьируют. Первичный билиарный цирроз печени может не влиять на качество жизни много лет. У пациентов с бессимптомным течением заболевания клинические признаки обычно появляются через 2-7 лет, но возможно их появление и через 10-15 лет. После появления клинических симптомов средняя продолжительность жизни составляет 10 лет. Прогностическими признаками быстрого прогрессирования заболевания являются быстрое нарастание симптомов, прогрессирование гистологических изменений, пожилой возраст пациента, появление отеков, наличие ассоциированных аутоиммунных заболеваний и изменения в показателях билирубина, альбумина, ПВ или MHO. Прогноз является неблагоприятным, если исчезает кожный зуд, ксантомы сжимаются и снижается уровень холестерина в сыворотке крови.

– это хроническое прогрессирующее заболевание, характеризующееся постепенным замещением печеночной ткани фиброзными рубцами. Патология длительное время никак не проявляется. На поздних стадиях характерны внешние малые печеночные знаки, портальная гипертензия, печеночная энцефалопатия. Предварительный диагноз цирроза устанавливается на основании УЗИ, КТ гепатобилиарной системы, ЭРХПГ, клинических и биохимических анализов. Окончательный диагноз ставится на основании биопсии печени и обнаружения антимитохондриальных антител. Нехирургическое лечение состоит из симптоматической терапии, дезинтоксикации, витаминотерапии и соблюдения диеты. На поздних стадиях показана пересадка печени.

МКБ-10

K74.3 K74.4 K74.5

Общие сведения

Билиарный цирроз печени – тяжелейшая патология печени, при которой нормальная печеночная ткань замещается фиброзной. Чаще встречается у женщин после сорока лет, а общая распространенность составляет 40-50 случаев на 1 млн населения. Замечена тесная связь заболевания с наследственными факторами – среди родственников эта патология встречается в 570 раз чаще. На сегодняшний день патогенез первичного билиарного цирроза до конца не изучен, поэтому неизвестны и точные причины его возникновения.

Более чем в 95% случаев заболевания в крови определяются антимитохондриальные антитела. Однако ученые до сих пор не могут выяснить, почему поражаются только митохондрии печеночной ткани, а в других тканях этого не происходит. Коварство данного недуга в его скрытом начале – очень часто биохимические признаки болезни могут быть случайно выявлены при обследовании по поводу других заболеваний. Течение заболевания прогрессирующее, на поздних стадиях поражения печени показана ее пересадка.

Причины

Патогенез

Несмотря на обнаружение антител к митохондриям практически у всех больных первичной формой цирроза , установить связь этих антител с разрушением клеток печени так и не удалось. Известно, что начинается болезнь с асептического воспаления желчных путей, выраженной пролиферации эпителия и прогрессирующего фиброза в области протоков. Постепенно воспалительный процесс стихает, но фиброз продолжает распространяться на ткань печени, вызывая ее необратимое разрушение.

В крови при данном заболевании определяются не только антитела к митохондриям и гладкомышечным клеткам, но и другие иммунные расстройства: повышение уровня иммуноглобулина М, нарушение выработки В- и Т-лимфоцитов. Все это говорит в пользу аутоиммунного патогенеза первичного билиарного цирроза.

Классификация

Правильная классификация первичного билиарного цирроза важна для выработки тактики дальнейшего лечения. Функция печени оценивается по шкале Чайлд-Пью. В этой шкале учитывается наличие асцита , энцефалопатии, цифры билирубина, альбумина и протромбиновый индекс (показатель свертывающей системы крови). В зависимости от суммы баллов, присвоенных за эти показатели, различают стадии компенсации цирроза:

• Класс А. Характеризуется минимальным количеством баллов, продолжительностью жизни до 20 лет, выживаемостью после полостных операций более 90%.
• Класс В. Продолжительность жизни меньше, а летальность после полостных операций более 30%.
• Класс С. Продолжительность жизни не более 3 лет, а смертность после полостных операций больше 80%.

Присвоение пациенту класса В или С говорит о необходимости пересадки печени. В России широко используется шкала METAVIR, при которой степень фиброзирования оценивается на основе данных биопсии, градация степени – от 0 до 4; 4 степень говорит о наличии цирроза.

Симптомы билиарного цирроза

На ранних стадиях симптоматика цирроза неспецифична и стерта. Так, в большинстве случаев жалобы начинаются с кожного зуда. Более половины больных предъявляют жалобы на периодический зуд кожи, а каждого десятого беспокоит нестерпимый зуд с расчесами на коже. Чаще зуд появляется за полгода, а то и несколько лет до появления желтухи, но иногда эти два симптома могут возникать одновременно. Также характерными признаками начинающегося цирроза являются повышенная утомляемость, сонливость, сухость глаз. Изредка первым признаком заболевания может быть тяжесть и боль в правом подреберье. При обследовании обнаруживается повышенный уровень гамма-глобулинов, нарушение соотношения АСТ к АЛТ, склонность к артериальной гипотензии .

По мере развития заболевания появляются другие признаки. Внешне цирроз проявляется группой малых печеночных признаков: сосудистыми звездочками на коже; покраснением лица, ладоней и стоп; увеличением слюнных желез; желтушностью кожи и всех слизистых; сгибательной контрактурой кистей рук. Изменяются и ногти пациента – становятся широкими и плоскими (деформация ногтей по типу "часовых стекол"), на них появляются поперечные белесоватые полосы; ногтевые фаланги утолщаются ("барабанные палочки"). Вокруг суставов и на лице, веках образуются белесоватые узелки – жировые отложения.

Кроме внешних проявлений, появляются симптомы портальной гипертензии : за счет повышения давления в воротной вене селезенка увеличивается в размерах, в венах органов брюшной полости возникает застой – формируется варикозное расширение геморроидальных и пищеводных вен, на передней брюшной стенке образуется расширенная венозная сеть по типу "головы медузы". Венозный застой приводит к пропотеванию жидкости в брюшную полость с формированием асцита, в тяжелых случаях – перитонита .

Осложнения

Чем более выражено поражение печени, тем выше вероятность возникновения осложнений билиарного цирроза. Из-за нарушения усвоения витамина Д примерно у трети больных возникает остеопороз , проявляющийся патологическими переломами . Нарушение всасывания жиров приводит к дефициту всех жирорастворимых витаминов (А, К, Д, Е), что проявляется признаками полигиповитаминоза. С калом выводятся излишки жиров – стеаторея . У пятой части больных появляется сопутствующий гипотиреоз , развиваются миелопатии и нейропатии .

Диагностика

При наличии признаков застоя желчи оценивается клинический и биохимический профиль, для начальных стадий билиарного цирроза печени характерно повышение уровня щелочной фосфатазы и Г-ГТП, смещение соотношения АЛТ и АСТ, уровень билирубина повышается позже. Исследуется иммунный статус пациента: повышается уровень иммуноглобулина М, антител к митохондриям, также отмечается повышение уровня ревматоидного фактора, антител к гладкомышечным волокнам, тканям щитовидной железы, ядрам клеток (антинуклеарные антитела).

Признаки фиброзирования печени могут выявляться на УЗИ печени и КТ гепатобилиарной системы, однако окончательный диагноз можно поставить только после проведения биопсии печени. Даже при исследовании биоптата характерные для билиарного цирроза изменения в печени можно обнаружить только на ранних стадиях заболевания, потом морфологическая картина становится одинаковой для всех видов цирроза.

Выявление или исключение заболеваний, приводящих к развитию вторичного билиарного цирроза, возможно путем проведения дополнительных исследований: УЗИ органов брюшной полости, МР-панкреатохолангиографии, ЭРХПГ .

Лечение билиарного цирроза печени

В лечении этого заболевания принимают активное участие врач-гепатолог , терапевт , гастроэнтеролог и хирург . Задачами терапии при циррозе является остановка прогрессирования цирроза и устранение явлений печеночной недостаточности . Замедлить процессы фиброза можно с помощью иммуносупрессивных препаратов (угнетают аутоиммунный процесс), желчегонных средств (устраняют холестаз).

Симптоматическая терапия заключается в предупреждении и лечении осложнений цирроза: печеночная энцефалопатия устраняется с помощью диетотерапии (уменьшение доли белка, увеличение растительного компонента пищи), дезинтоксикационной терапии, уменьшение портальной гипертензии достигается с помощью диуретиков. Обязательно назначаются поливитаминные препараты, для улучшения пищеварения назначаются ферменты. При циррозе класса А и В рекомендуется ограничение физических и эмоциональных нагрузок, а при классе С - полный постельный режим.

Наиболее действенным методом лечения билиарного цирроза является трансплантация печени. После пересадки более 80% пациентов выживают в последующие пять лет. Рецидив первичного билиарного цирроза возникает у 15% пациентов, однако у большей части больных результаты хирургического лечения превосходны.

Прогноз и профилактика

Предупредить появление билиарного цирроза практически невозможно, но значительно снизить его вероятность может отказ от алкоголя и курения, регулярное обследование у гастроэнтеролога при наличии случаев заболевания в семье, полноценное питание и здоровый образ жизни.

Прогноз патологии неблагоприятный. Появление первых симптомов возможно лишь через десять лет от начала болезни, однако продолжительность жизни при начавшемся циррозе не более 20 лет. Прогностически неблагоприятным является быстрое прогрессирование симптомов и морфологической картины, пожилой возраст, ассоциированные с циррозом аутоиммунные заболевания. Наиболее неблагоприятным в плане прогноза является исчезновение зуда, уменьшение ксантоматозных бляшек, снижение уровня холестерина в крови.

Билиарный цирроз является патологией печени, возникающей вследствие длительного нарушения оттока желчи из-за холестаза или поражения желчевыводящих путей. Это процесс хронического воспаления, имеющего аутоиммунный генез. Патология бывает вторичной и первичной. Стоит отметить, что преимущественно у людей с этой патологией наблюдается первичный билиарный цирроз печени.

Патологическое состояние преимущественно выявляется у женщин среднего возраста – от 40 до 60 лет. Оно проявляется нарастающими симптомами разрушения паренхимы органа, с замещением здоровых гепатоцитов фиброзной тканью, что ведёт к циррозу, а в дальнейшем, если не проведено своевременное лечение, наступает .

Причины

Про первичный билиарный цирроз печени говорят тогда, когда неясна этиология заболевания. Болезнь развивается на фоне длительного воспаления в протоках, протекающего без выраженной клинической симптоматики. Такой воспалительный процесс становится следствием развития , который становится причиной развития и последующего отмирания печёночных клеток.

Медицинские исследования позволили установить, что первичный билиарный цирроз часто сочетается с такими патологиями, как:

• и некоторыми другими.

Все эти заболевания также являются следствием аутоиммунных нарушений в организме, поэтому неудивительно, что вместе с ними у пациента может быть выявлен и первичный билиарный цирроз.

Также предрасполагающими факторами, повышающими вероятность возникновения у женщин и мужчин этого заболевания, могут быть:

• наследственная предрасположенность;
• сниженная защитная функция организма;
• инфекционные возбудители, в частности есть теория, согласно которой на развитие заболевания могут влиять такие вирусы, как и .

Тем не менее явные причины болезни до сих пор не установлены, поэтому риску заболеть ею подвержены все люди.

Для полноты понимания проблемы нужно рассмотреть и вторичный билиарный цирроз печени. Об этой патологии говорят тогда, когда имеет место явная закупорка протоков, которая может возникнуть из-за:

• опухоли;
• врождённых аномалий строения;
• закупорки протока конкрементом при ;
• при оперативном вмешательстве с образованием рубцов.

Кроме того, вторичный билиарный цирроз печени возникает в тех случаях, когда жёлчные протоки сдавливаются расположенными неподалёку лимфатическими узлами при обширном или же поджелудочной железой, увеличившейся в размерах из-за прогрессирования воспаления в ней.

Классификация

Как уже было упомянуто выше, патология делится на два вида в зависимости от причин возникновения. Это первичный и вторичный билиарный цирроз печени, каждая из которых имеет схожие симптомы, но разное лечение.

Выделяют 4 степени развития процесса. На первой отмечается непродолжительное по времени нарушение циркуляции жёлчи по протокам. Обычно при таких свежих поражениях симптомы болезни не проявляются, поэтому люди не обращаются за врачебной помощью. Эта стадия носит название дуктальной.

Вторая стадия характеризуется более длительным воздействием на протоки с нарушением их проходимости, из-за чего в печени начинается воспалительный процесс и происходит разрастание соединительной ткани, замещающей здоровые гепатоциты. Это, в свою очередь, приводит к ухудшению работоспособности органа. Эту стадию в медицинской терминологии определяют как дуктуллярную.

Третья стадия такой патологии, как первичный билиарный цирроз, характеризуется склерозированием протока, что становится причиной отмирания гепатоцитов и замещения повреждённых клеток фиброзной тканью. Симптомы болезни на этой стадии становятся явно выраженными, поэтому именно в этот период люди обращаются за врачебной консультацией. Эта стадия носит название стадии фиброза.

Последняя - четвёртая стадия - это непосредственно сам цирроз с последующим развитием печёночной недостаточности. Болезнь на данной стадии представляет серьёзную угрозу жизни пациента, поэтому требует незамедлительных медицинских мер.

Клиническая картина

Симптомы патологии первичного или вторичного типа идентичны, поскольку независимо от причины развития заболевания поражения в органе происходят одни и те же. Так, основные симптомы, на которые жалуется пациент на ранних стадиях развития заболевания, это:

• тёмно-коричневый цвет кожи, который появляется на начальных стадиях заболевания преимущественно у большинства пациентов. Изначально потемнение участков кожи наблюдается на сгибающихся поверхностях, а впоследствии распространяется по всему телу;
• кожный зуд, который появляется на начальной стадии у половины людей с первичным билиарным циррозом, причём зуд может мучить человека долгие месяцы и даже годы, тогда как другие симптомы заболевания появляться не будут;
• образование специфических утолщённых бляшек, располагающихся на коже век и выступающих над поверхностью – они носят название ксантелазм, и наблюдаются у большей части людей с данным диагнозом;
• увеличение печени и селезёнки также может отмечаться на начальной стадии развития патологического состояния.

Кроме того, многие пациенты жалуются на симптомы общего недомогания – слабость, утомляемость, боли в мышцах, а также (а иногда тяжесть) и горечь во рту.

При прогрессировании патологии и развитии второй, третей и четвёртой стадии, симптомы лишь усиливаются. Зуд становится более выраженным и беспокоит человека как в дневные, так и в ночные часы. При этом участки с изменённой окраской грубеют, на коже ладоней и ступней появляются характерные утолщения, а также очень часто тело покрывает сыпь, которая может носить любой характер. Нарастают и неспецифические симптомы – повышается температура, человек ощущает упадок сил, у него снижается трудоспособность и ухудшается аппетит, из-за чего происходит резкое похудение.

Сильно увеличивается селезёнка и печень, отмечается сильная боль в области больного органа, а также расширяются вены пищевода и желудка, из-за чего частым симптомом болезни на данных стадиях становится появление кровотечений.

Естественно, что при такой серьёзной патологии у человека нарушается процесс пищеварения, и отмечаются симптомы нехватки питательных веществ и витаминов. Кроме того, могут развиться различные системные патологии, такие как , эндокринные нарушения. На последней стадии состояние человека крайне тяжёлое и требует срочных реанимационных мероприятий, вплоть до необходимости трансплантации органа.

Вторичная форма заболевания имеет сходные симптомы, среди которых:

• выраженная боль в области поражённой печени;
• интенсивный зуд кожных покровов, усиливающийся в ночное время;
• болезненность печени при пальпации и увеличение её размеров;
• раннее появление ;
• повышение температуры тела до фебрильных показателей на фоне развивающейся инфекции.

Достаточно быстро эта форма заболевания приводит к развитию цирроза и последующей печёночной недостаточности, симптомы которой угрожают жизни пациента. В частности, симптомами развития у человека печёночной недостаточности являются:

• тошнота и рвота кишечным содержимым;
• диспептические расстройства;
• обесцвечивание кала и моча цвета тёмного пива;
• (слабоумие).

Состояние может вызвать такие тяжёлые осложнения, как , внутренние желудочные и кишечные кровотечения, кому и смерть.

Диагностика и особенности лечения

Постановка диагноза основывается на изучении жалоб и анамнеза пациента, а также на проведении инструментальных методов обследования и сдачи лабораторных анализов.

Подход к диагностике должен быть комплексным, так как следует дифференцировать первичный билиарный цирроз печени от других заболеваний этого органа или других органов ЖКТ.

Данные лабораторной диагностики при первичной и вторичной форме поражения печени будут идентичными, поэтому для установки причин возникновения болезни, от которых зависит лечение, требуется проведение таких инструментальных методов исследования, как:

• биопсия печени;
• МРТ и КТ;
• ретроградная холангиография.

Только после комплексного обследования пациента врач может принять решение о тактике лечения патологии.

Как и при любом другом заболевании органов ЖКТ лечение может быть консервативным и хирургическим – все зависит от причины возникновения заболевания и её клинических проявлений. Основными медикаментами, которые применяют при консервативном лечении болезни, являются гепатопротекторы – средства, защищающие гепатоциты от разрушения. Обязательным при первичном билиарном циррозе является приём иммунодепрессантов, как средства купирования нездоровой аутоиммунной реакции организма.

Для снятия тяжёлого кожного зуда прописываются антигистаминные средства, а также назначаются витамины и препараты, нормализующие обменные процессы в организме. В некоторых случаях показано лечение противовоспалительными препаратами.

Если говорить про хирургическое лечение, то при вторичной форме заболевания показано удаление жёлчного пузыря с целью предотвращения застоя желчи в протоках и снятия симптомов. Также проводится удаление доброкачественного или злокачественного новообразования, если оно является причиной вторичного билиарного цирроза и влияет на отток желчи по протокам.

При первичной форме патологии показано трансъюгулярное внутрипеченочное портосистемное шунтирование, посредством которого врачам удаётся снять давление в печёночной вене. Но самым эффективным способом лечения первичной формы билиарного цирроза является пересадка печени от подходящего донора.

Правильно подобранная диета позволяет уменьшить клинические проявления болезни, а также облегчить состояние пациента после перенесённой операции. А вот народные способы лечения патологии не дают желаемого эффекта, поскольку направлены исключительно на уменьшение клинических проявлений, но никак не влияют на состояние больного органа. Поэтому народное лечение может применяться как средство дополнительной терапии патологии по рекомендации лечащего врача.