Методы лечения олл при консолидации. Острый лимфобластный лейкоз (ОЛЛ) — Консолидация (закрепление ремиссии): лечение в лучших клиниках мира. К основным профилактическим методам относятся

Консолидация ремиссии (6 — 10 дней).

Используются те препараты и их комбинации, которые не применялись в период индукции ремиссии, лечение проводится по одной из следующих схем:

I. L-аспарагиназа 10 000 МЕ/м 2 внутривенно с 1-го по 6-й день.

II. Цитарабин 80 — 100 мг/м 2 внутривенно с 1-го по 3-й или с 1-го по 5-й день. L-аспарагиназа 10 000 МЕ/м 2 внутривенно с 4-го по 7-й или с 6-го по 9-й день.

III. Цитарабин 80 — 100 мг/м 2 внутривенно с 1-го по 3-й или с 1-го по 5-й день. Циклофосфан 400 мг/м 2 внутривенно в 4-й или 6-й день.

IV. Метотрексат 20 мг/м 2 внутривенно в 1, 2, 3-й день. Рубомицин 30 мг/м 2 внутривенно в 4, 5, 6-й день. Циклофосфан 400 мг/м 2 внутривенно в 7, 14, 21-й день.

Для профилактики нейролейкемии в период индукции ремиссии эндолюмбально вводят метотрексат по 12 мг/м 2 (максимальная доза 12 мг) всего 5 раз с интервалом между введениями 5 — 7 дней. После проведения консолидирующего курса цитостатиками осуществляется дистанционная гамма-терапия на область головного мозга (суммарная очаговая доза для детей до 2 лет — 20 гр, старше 2 лет — 24 — 25 гр) в течение 3 нед.

Во время лучевой профилактики нейролейкемии больной получает:

Меркаптопурин 50 мг/м 2 внутрь ежедневно. Преднизолон 20 мг/м 2 внутрь (в 1-ю неделю), затем 10 мг/м 2 (во 2-ю неделю) ежедневно Поддерживающее лечение (в течение 3 — 5 лет) назначают внутрь 2 — 3 препарата по одной из следующих схем.

I. Меркаптопурин 50 мг/м 2 внутрь ежедневно. Метотрексат 20 мг/м 2 внутрь 1 раз в неделю. Циклофосфан 200 мг/м 2 внутривенно 1 раз в неделю.

II. Меркаптопурин 50 мг/м 2 внутрь ежедневно. Метотрексат 20 мг/м 2 внутрь 1 раз в неделю.

Реиндукция ремиссии (в течение 14 дней) осуществляется 1 раз в 2 мес (первые 2 года), затем 1 раз в 3 мес (3-й год) и 1 раз в 4 мес (4 — 5-й год) по схеме:

Преднизолон 40 мг/м 2 внутрь ежедневно. Винкристин 1,5 мг/м 2 внутривенно 2 раза в неделю. Рубомицин 30 мг/м 2 внутривенно 2 раза в неделю.

Для усиления терапии лейкоза в течение первых 3 лет 1 раз в 6 мес реиндукцию ремиссии можно проводить по схемам, которые применялись для ее консолидации.

Лучевая терапия применяется с целью профилактики и лечения экстрамедуллярных очагов патологического кроветворения. Для профилактики (на 2 — 3 мес от начала заболевания) и лечения нейролейкемии проводится дистанционная гамма-терапия на область головного мозга (суммарно 24 — 30 гр). При лейкозной инфильтрации яичек гамма-терапия осуществляется в дозе 10 — 25 гр на пораженную область.

Общие принципы лечения рецидивов

Применяют одну из указанных выше схем лечения (6 нед):

Преднизолон, винкристин и рубомицин или VAMP или CVAMP.

В случаях неэффективности данных схем лечения можно использовать цитарабин, L-аспарагиназу, метотрексат в больших дозах.

«Противоопухолевая химиотерапия»,
Н.И.Переводчикова

Острые лейкозы - злокачественные клональные опухоли кроветворной ткани, субстратом которых являются клетки-предшественницы гемопоэза. Термин «острый лейкоз» объединяет гетерогенную группу опухолевых заболеваний системы крови, характеризующихся первичным поражением костного мозга, морфологически незрелыми (бластными) клетками с вытеснением нормального гемопоэза и инфильтрацией различных органов и тканей.

ОЛ составляют 3% злокачественных опухолей человека и 5 случаев на 100 000 населения в год.
ОЛ характеризуются следующими признаками: клональность, бесконтрольная пролиферация, аберрантность экспрессии антигенов на лейкозных клетках.
Лейкозные клетки часто несут на своей поверхности маркеры, характеризующие определенные этапы дифференцировки нормальных гемопоэтических клеток, однако на нормальных гемопоэтических клетках никогда не встречается аберрантная экспрессия антигенов.
Существуют ОЛ, клетки которых несут маркеры разных линий гемопоэза или уровня дифференцировки. ОЛ подразделяют на миелобластные и лимфобластные. Соотношение частоты ОМЛ и ОЛЛ 1:6.

По МКБ-10
С91.0 Острый лимфобластный лейкоз;
С92.0 Острый миелоидный лейкоз.

Термин «острые миелоидные лейкозы» объединяет группу острых лейкозов, возникших из клетки-предшественницы миелопоэза и различающихся между собой определенными морфологическими, цитохимическими, иммунофенотипическими и цитогенетическими характеристиками.

Классификация
ФАБ классификация ОМЛ:
М0 - острый недифференцированный лейкоз
M1 - острый миелобластный лейкоз без признаков созревания
М2 - острый миелобластный лейкоз с признаками созревания
М3 - острый промиелоцитарный лейкоз
М4 - острый миеломонобластный лейкоз
М5 - острый монобластный лейкоз
Мб - острый эритробластный лейкоз
М7 - острый мегекариобластный лейкоз.

В 1999 г. экспертами ВОЗ была разработана новая классификация ОМЛ, являющаяся шагом вперед по сравнению с ФАБ классификацией, основанной на морфологических и цитохимических критериях.
По мере накопления знаний стало ясно, что ФАБ классификация не удовлетворяет всем требованиям клиницистов, т.к. в рамках одного варианта встречаются разные цитогенетические мутации с образованием различных химерных генов, ответственных за развитие ОМЛ и определяющих различный ответ на терапию.
При выявлении основных форм и вариантов заболеваний в соответствии с классификацией ВОЗ для определения клональности, линейной принадлежности и уровня дифференцировки клеток необходимо учитывать результаты иммунофенотипирования, цитогенетического или молекулярно-генетического анализа, в том числе методов флюоресцентной гибридизации in situ (FISH), и полимеразно-цепной реакции (ПЦР).
Ряд генетических аномалий позволяет более четко дифференцировать отдельные нозологические варианты, другие могут быть использованы в определении прогностических факторов.

Наряду с этим в новой классификации учитывается развитие процесса на фоне предшествующей терапии цитостатиками.

Классификация ВОЗ 1999г.:
1. Острый миелоидный лейкоз (ОМЛ) с цитогенетическими транслокациями:
- ОМЛ с транслокацией t(8;21)(q22;q22) и химерным геном AML1/ETO;
- ОМЛ с нарушениями эозинофилопоэза и цитогенетическими изменениями в 16 хромосоме (инверсией inv(16)(pl3q22) или транслокацией t(16;16)(pl2;q22;) с образованием химерного гена (CRFP/MYH11));
- острый промиелоцитарный лейкоз с транслокацией t(15;17)(q22; ql2) и химерным геном (PML/RARa) и другими вариантами транслокации 17 хромосомы;
- ОМЛ с транслокацией llq23 (с участием гена MLL). Эта группа ОМЛ введена в новую классификацию в связи с относительно хорошим прогнозом для трех первых вариантов и очень плохим прогнозом для варианта с транслокацией 1 lq23 и необходимостью выбора особой терапевтической тактики для этих вариантов ОМЛ.

2. Острый миелоидный лейкоз с дисплазией во многих ростках:
- с предшествующим МДС, без предшествующего МДС миелопролиферативного заболевания;
- без предшествующего МДС или МДС/ МПЗ, но с дисплазией более 50% клеток в 2-х или более миелоидных линиях.
Эта группа введена в связи с очень плохим прогнозом и особой терапевтической тактикой.

3. ОМЛ, связанный с предшествующей терапией:
- алкилирующими препаратами;
- ингибиторы топоизомеразы II типа (также может быть ОЛЛ);
- другие.

4. ОМЛ, не попадающий под перечисленные категории:
- ОМЛ с минимальной дифференцировкой;
- ОМЛ без созревания;
- ОМЛ с созреванием;
- острый миеломоноцитарный лейкоз;
- острый моноиитарный лейкоз;
- острый эритроцитарный лейкоз;
- острый мегакариоцитарный лейкоз;
- острый базофильный лейкоз;
- острый панмиелоз с миелофиброзом;
- острый бифенонотипический лейкоз.

Эпидемиология.
Частота ОМЛ у взрослых одинакова во всех возрастных группах. Мужчины и женщины болеют с одинаковой частотой.
Дети болеют ОМЛ редко.

Патогенез.
В основе патогенеза ОМЛ лежат различные мутации на уровне клетки-предшественницы миелопоэза, что влечет за собой практически полную потерю потомками мутировавшей клетки способности к созреванию. Мутантный клон автономен от каких-либо регулирующих воздействий и довольно быстро вытесняет нормальные гемопоэтические клетки, замещая собой весь гемопоэз, что приводит к развитию дефицита зрелых клеток в периферической крови.
Снижение количества или полное отсутствие зрелых клеток периферической крови обусловливает выпадение соответствующих функций периферической крови, что влечет за собой развитие клинических симптомов заболевания.
Степень злокачественности опухолевых клеток при ОЛ с течением времени возрастает (как и для других групп опухолей, для ОЛ правомочен закон опухолевой прогрессии). Поскольку опухолевые клетки при ОЛ в большинстве вариантов изначально имеют выраженный дефект созревания, то большая злокачественность часто проявляется возникновением экстрамедуллярных очагов кроветворения, увеличением пролиферативной активности, развитием резистентности к проводимой терапии.

Клинические проявления.
Синдромы недостаточности костного мозга: инфекционные осложнения, геморрагический, анемический и ДВС-синдром. Развитие инфекционных осложнений происходит из-за угнетения нормального гемопоэза и развития нейтропении или агранулоцитоза.
При ОЛ чаще всего имеют место инфекционные осложнения бактериального происхождения, микотические и вирусные инфекции встречаются реже. Ангина, гингивит, стоматит, остеомиелиты челюстно-лицевой области, пневмония, бронхит, абсцессы, флегмоны, сепсис - все эти состояния могут развиться на фоне иммунодефицита у больных с ОМЛ.
Геморрагический синдром при ОЛ проявляется геморрагическим диатезом петехиально-пятнистого типа. На коже и слизистых оболочках появляются небольшого размера «синячки» и петехии.
Появление геморрагии легко провоцируется самыми незначительными воздействиями - трением одежды, легкими ушибами.
Могут иметь место кровотечения из ЖКТ, носовые кровотечения, кровотечения из десен, метроррагии, кровотечения из мочевыводящих путей.

Анемический синдром. У больных выявляются бледность, одышка, сердцебиение, сонливость. ДВС-синдром характерен для острого промиелоцитарного лейкоза.

Признаки специфического поражения. У больных отмечаются признаки интоксикации: снижение массы тела, лихорадка, слабость, потливость, снижение аппетита.
Пролиферативный синдром может проявиться увеличением размеров лимфатических узлов (лимфоаденопатия), селезенки, печени.
В ряде случаев, особенно при М4 и М5 вариантах, на коже появляются лейкемиды - приподнимающиеся над поверхностью кожи образования мягкой или плотной консистенции.
Цвет их может соответствовать цвету кожи или быть светло-коричневым, желтым, розовым. У больных ОМЛ может наблюдаться инфильтрация десен лейкозными клетками.
Десны гиперплазированы, нависают над зубами, гиперемированы (также М4 и М5 варианты).
Поражение ЦНС (нейролейкемия) при ОМЛ возникает значительно реже по сравнению с ОЛЛ и характеризуется проникновением бластных клеток через гематоэнцефалический барьер и инфильтрацией мозговых оболочек головного и спинного мозга. В последнее время нейролейкемия часто регистрируется у пациентов с ОПЛ на фоне терапии весаноидом. Клинически возможны проявления различной тяжести - от головной боли до тяжелых очаговых поражений.

Таким образом, клинические проявления ОЛ могут быть довольно полиморфными.
Не существует характерного начала, каких-либо специфических клинических признаков, свойственных ОЛ.
Однако тщательный анализ клинической картины позволяет распознать скрывающееся под видом «банального» заболевания более серьезное и назначить необходимое обследование.

Диагностика.
Критерии диагностики ОЛ: по ФАБ классификации - наличие более 30% бластов в костном мозге, по ВОЗ - > 20% бластов.
ОМЛ с клональными цитогенетическими нарушениями могут верифицироваться как ОМЛ независимо от количества бластных клеток в костном мозге и периферической крови.
Верификация ОМЛ - на основании цитохимического исследования и иммунофенотипического исследования.
Для ОМЛ характерны положительная реакция на миелопероксидазу, липиды, хлорапетатэстеразу.
ШИК-реакция зависит от формы острого миелоидного лейкоза. Иммунофенотипирование бластов позволяет более точно по сравнению с цитохимическим исследованием определить направление и уровень дифферениировки бластных клеток.
Цитогенетическое исследование лейкозных клеток позволяет определить хромосомные аномалии, а, следовательно, вариант ОМЛ с цитогенетическими поломками, что часто влияет на прогноз и выбор терапевтической тактики.

Лечение. Целью лечения ОЛ является достижение полной ремиссии, увеличение безрецидивной выживаемости больного и выздоровление больного.

Ответ на терапию оценивается как:
- полная клинико-гематологическая ремиссия (ПР), если в пунктате костного мозга обнаруживают 5 и меньше % бластов при нормальном соотношении всех ростков гемопоэза, при количестве нейтрофилов в периферической крови больше 1,5х10*9/л, при количестве тромбоцитов более 100 000 при отсутствии экстрамедулярных очагов лейкемического роста. Названные показатели должны сохраняться в течение более 1 мес;

Цитогенетическая ремиссия - полная клинико-гематологическая ремиссия, при которой методами стандартной цитогенетики не выявляются исходные аномалии кариотипа;

Молекулярная ремиссия - полная ремиссия при отсутствии определявшихся ранее маркеров ОЛ (ПЦР);

Резистентная форма ОЛ - отсутствие полной ремиссии после проведения 2-х курсов индукционной терапии или после 1-го курса консолидации ремиссии;

Рецидив - появление более 5% бластов в пунктате костного мозга;

Ранний рецидив - в сроки менее 1 года после достижения полной ремиссии;

Нейролейкемия - цитоз более 15/3 (у взрослых).

Полная клинико-гематологическая ремиссия в течение 5 лет расценивается как выздоровление.

Прогностические факторы при ОМЛ.
К неблагоприятным факторам достижения ПР относятся неблагоприятный кариотип (поломки 5 или 7 хромосомы, трисомия 8, транслокация (9; 11), 11q23, 20q-), возраст более 60 лет, вторичные ОМЛ, плохой соматический статус больного, лейкоцитоз на момент диагностики более 20х10*9/л, неблагоприятный иммунофенотип (Мб, М7).

Факторы риска развития рецидива: неблагоприятный кариотип, возраст старше 60 лет, отсутствие ПР на 28 и 56 день индукционной терапии, лейкоцитоз более 20х10*9/л, женский пол, увеличение ЛДГ.

К благоприятным факторам относятся кариотип t(8;21), t(15;17), инверсии и траслокации 16 хромосомы.

Основные направления терапии ОМЛ.
Начинать химиотерапию до установления варианта острого лейкоза нельзя.

Цитостатическая терапия включает в себя:
- индукционную терапию, цель которой - достижение ПР;
- консолидацию, цель которой - закрепление полученной ремиссии;
- поддерживающую терапию.
Сопутствующая терапия - борьба с инфекциями, уменьшение интоксикации. Заместительная терапия - при угрожающей тромбоцитопении, тяжелой анемии, нарушениях свертывания крови.
Трансплантация стволовых кроветворных клеток или костного мозга.
Индукционная терапия одинакова при любом варианте ОМЛ за исключением М3 варианта.

В качестве индукционной терапии могут применяться различные схемы, такие как «7+3», «7+3»+VP-16, «5+2», TAD-TAD, TAD-HAM, HDAC, ADE-8, 10DAT-10.

Схема «7+3» (цитарабин 100 мг/м2 каждые 12 ч х 7 дней + даунорубицин или рубомицин 60 мг/м2 в/в через 2 ч после введения цитарабина х 3 дня) принята в качестве стандартной индукционной терапии во многих странах, в том числе в РФ.
ПР после 2 курсов достигается в 58-64% случаев (Bishop J., 1997).
При достижении ПР на схеме «7+3» та же схема используется в качестве консолидации и поддерживающей терапии.
По данным В.Г.Савченко анализ общей выживаемости (ОВ) и бессобытийной выживаемости (БСВ) показал, что как эффект индукционной терапии, так и долгосрочный эффект лечения по программе «7+3» с даунорубицином 45 и 60 мг/м2 одинаковы.
Для всех больных ОВ-25%, БСВ-26%, вероятность сохранения полной ремиссии 32%.
Наиболее эффективна терапия в течение 1 года по программе 7+3 (индукция, консолидация и поддерживающая терапия) - всего 9-10 курсов.
В настоящее время нет безусловных доказательств целесообразности замены даунорубицина на идарубицин, хотя некоторые авторы (Ellin Bertram, Peter H. Wiernik, AML collaborative group, 1998) показывают большую эффективность «7+3» с идарубицином вместо даунорубицина; также не получено достоверных данных об использовании в качестве индукции ремиссии схемы «7+3»+VP-16 по сравнению с «7+3».

Протокол лечения ОМЛ (Buchner Т. Германия) включает в себя разные ветки терапии:

1. Индукция по схеме TAD-GM (цитозар 100 мг/м2 постоянная в/в инфузия (дни 1,2) и 100 мг/м2 каждые 12 ч в/в 30 мин инфузия (дни 3-8) + даунорубицин 30 мг/м2 или 60 мг/м2 в/в за1 ч (дни 3,4,5) + тигуанин 100 мг/м2 каждые 12 ч внутрь (дни 3-9) + КСФ) - 2 курса с последующей консолидацией 1 курсом TAD-GM и поддерживающей терапией альтернирующими схемами AD (цитозар 100 мг/м2 каждые 12 ч п/к (дни 1-5 + даунорубицин 45 мг/м2 в/в за 1 ч (дни 3,4)), AT (цитозар 100 мг/м2 каждые 12 ч п/к (дни 1-5) + тигуанин 100 мг/м2 каждые 12ч внутрь (дни 1-5)), АС (цитозар 100 мг/м2 каждые 12 ч п/к (дни 1-5) + циклофосфамид 1 г/м2 в/в (день 3)) в течение 3 лет.
Схема TAD - стандартная в качестве индукционной терапии используется в Германии и других странах.
ПР достигается в 45% случаев при использовании даунорубицина в дозе 30 мг/м2 (рекомендована для пациентов старше 60 лет), 5-летняя ОВ - 24%. При использовании даунорубицина в дозе 60 мг/м2 ПР наблюдается в 52%, 5-летняя ОВ - 25% (Buchner Т. 1997).

2. Схема TAD/HAM в качестве индукционной терапии (2 курса) с последующей консолидацией по схемам TAD или НАМ (цитозар 3 г/м2 каждые 12 ч в/в 3-часовая инфузия (дни 1-3) + митоксантрон 10 мг/м2 за 60 мин (дни 3, 4, 5)).
Для пациентов с благоприятным прогнозом эффективность индукционной терапии по протоколам TAD/TAD и TAD/HAM равна (ПР 73/78%).
Для пациентов с неблагоприятным прогнозом эффективность индукционной терапии по схеме TAD/HAM выше (ПР - 36/76%).

Эффективность индукционной терапии по схеме ADE (Великобритания) (даунорубицин 50 мг/м2 (дни 1-3) + цитозар 100 мг/м2 п/к (дни 1-10) + этопозид 100 мг/м2 (дни 1-5)) - ПР - 86%, ОВ - 44% (5-летняя), БСВ - 43% (5-летняя).

Терапия ОМЛ по программе GALGB (США).
Индукиия ремиссии по схеме 7 + 3 (даунорубицин 45 мг/м2) - 1-2 курса. Консолидация ремиссии по различным схемам:
1) 4 курса цитозара 3 г/м2;
2) 4 курса цитозара 400 мг/м2;
3) 4 курса цитозара 100 мг/м2 и 4 курса поддерживающей терапии по схеме «5 + 2».
Терапия по этому протоколу показала улучшение долгосрочных результатов в группе благоприятного и среднего прогноза (CBF-аномалии - inv16; t(16;16), de116, t(8;21) и нормальный кариотип) на фоне консолидации ремиссии высокими дозами цитарабина.
5-летняя выживаемость увеличивается после 3-4 курсов по сравнению с 1 курсом - 71%/37% (ByrdJ.,C. 1989).

Лечение пациентов в возрасте старше 60 лет по стандартным протоколам связано с возникновением высокой токсичности и смертностью.
Пациентам этой группы рекомендовано применение длительной поддерживающей терапии малоинтенсивными ротирующимися курсами (Buchner), а не короткими интенсивными курсами.

Несмотря на значительные успехи стандартной химиотерапии у пациентов ОМЛ практически у всех рано или поздно развивается рецидив заболевания.

В качестве терапии рецидива применяются различные схемы с большими дозами цитозара (НАМ, FLAG и др.).

Схема FLAG (флюдара 30 мг/м2/день (дни 2-6) - 30 мин инфузия + цитозар 2 г/м2/денъ (дни 2-6) через 4 ч после флюдара + + нейпоген 400 (с 1 дня до нейтрофилов > 1,0х10*9/л)) эффективна у большинства пациентов с резистентным и рецидивирующим ОМЛ.
Однако продолжительность достигнутой ремиссии не высока.

Аллогенная трансплантация ГСК является единственным методом, позволяющим достичь выздоровления у больных ОМЛ.
Трансплантация показана пациентам молодого возраста (моложе 55 лет) и не имеющим противопоказаний к ТГСК в первой полной ремиссии, исключением являются пациенты ОМЛ с t(8;21)(q22;q22), (AML1/ETO), ОМЛ с нарушениями эозинофилопоэза (inv(16)(p13q22) или t(16;16)(p12;q22;)), (CRFP/MYH11), острый промиелоцитарный лейкоз с t(15;17)(q22;q12), (PML/RARa) и варианты.

Во второй ремиссии трансплантация показана всем пациентам ОМЛ независимо от варианта лейкоза и группы риска на момент диагноза.
Эффективность аллогенной ТГСК связана не только с элиминацией остаточного клона злокачественных клеток, но и с иммунной реакцией трансплантат-против-лейкоза.
Все исследования подтверждают уменьшение развития риска рецидива у пациентов ОМЛ, получивших ТГСК в ремиссии до 24-36% по сравнению с 46-61% у пациентов, получивших в качестве консолидации ремиссии трансплантацию аутологичного костного мозга.
5-летняя безрецидивная выживаемость пациентов, получивших аллогенную ТГСК в первой ПР, составляет 40-50%.

Специфическая химиотерапия при остром промиелоцитарном лейкозе. Острый промиелоцитарный лейкоз (ОПЛ) - 10% от всех ОМЛ, выделяют 2 варианта ОПЛ - типичный и атипичный.

Характерны цитогенетические поломки:
1) t(15;17)(q22;q12-21) с химерным геном PML/RARa;
2) t(11;17)(q13,q21) - химерный ген NUMA/RARa, ген NUMA участвует в заключительной фазе митоза и формировании ядра дочерних клеток, морфологически типичный вариант;3) t(11;17)(q21;q23) - химерный ген PLFZ/RARa, ген PLFZ (ген промиелоцитарного лейкоза с цинковыми пальцами) экспрессирован во многих тканях, особенно ЦНС, подавляет клеточный рост, ингибирует миелоидную дифференцировку, увеличивает экспрессию BCL2.
Этот вариант ОПЛ морфологически атипичен, напоминает по морфологии М2, CD56 + 4 Т(5;17) - химерный ген NPM/RARa, морфологически атипичен, напоминает М2.
Наиболее часто (95%) имеет место транслокация 15; 17, при которой ген PML, расположенный на 15 хромосоме, переносится на длинное плечо 17 хромосомы в область, где находится ген а-рецептора ретиноевой кислоты (RARa).
В норме этот ген участвует в дифференцировке клеток миелоидного ряда. Продукт химерного гена PML/ RARa накапливается в миелоидных клетках, что приводит к блоку дифференцировки на уровне промиелоцитов.
Этот блок дифференцировки может быть снят высокими дозами трансретиноевой кислоты.

Особенностями клиники при ОПЛ являются выраженный геморрагический синдром, гематомный тип кровоточивости, ДВС-синдром, молодой возраст больных.
К неблагоприятным факторам, связанным с высоким риском рецидива, относятся лейкоцитоз больше 10х10*9/л, возраст старше 70 лет, экспрессия CD56.
Плохой прогноз наблюдается при ОПЛ с лейкопенией (% полных ремиссий тот же, но большее количество осложнений на фоне терапии весаноидом и больше частота рецидивов).

В лечении острого промиелобластного лейкоза используют препарат ATRA (all-трансретиноевая кислота, весаноид).
Принципы использования ATRA: препарат следует назначать одновременно с XT, либо за 3 дня до нее, прием ATRA должен быть длительным, минимум 30 дней, ATRA должна использоваться и в период поддерживающего лечения.
ATRA неэффективна при ОПЛ с t(11;17)(q21;q23) с химерным геном PLFZ/RARa.

Существуют различные протоколы терапии ОПЛ:
1. «7+3» + ATRA. Весаноид принимают внутрь в дозе 45 мг/м2 в два приема за 4 дня до первого индукционного курса «7+3» и до достижения полной ремиссии (но не более 90 дней) с последующей консолидацией и поддерживюшей терапией.

2. Протокол GINEMA. Индукция по схеме AIDA - идарубицин 12 мг/м2 (дни 2, 4, 6, 8) + ATRA 45 мг/м2 со дня до достижения ремиссии. Консолидация ремиссии - всего 3 курса:
1 курс - идарубицин 5 мг/м2/день (дни 1-4) + цитозар 1 г/м2/день (дни 1-4); 2 курс - митоксантрон 10 мг/м2/день (дни 1-5) + этопозид 100 мг/м2/день (дни 1 -5); 3 курс идарубицин 12 мг/м2/день (I день)+ цитозар 150 мг/м2/день - 8 ч (дни 1-5) + тигуанин 70 мг/м2/день каждые 8 ч (дни 1-5).

Поддерживающая терапия в течение 2-х лет: 6-меркаптопурин 50 мг/день, метотрексат 15 мг/1 раз в нед, ATRA 45 мг/м2 - в течение 15 дней - 1 раз/3 мес.
Эффективность: ПР - 90%, 2-летняя ОВ - 85%, БСВ-69%.

3. Испанская исследовательская группа РЕТНЕМА.
Индукция ремиссии - AIDA (идарубицин + весаноид).
Консолидация: 1-й курс- идарубицин 5 мг/м2 (дни 1-4); 2-й курс - митоксантрон 10 мг/м2 (дни 1-5); 3-й курс - идарубицин 12 мг/м2. Поддерживающая терапия аналогична протоколу GINEMA.
Отсутствие цитарабина не ухудшило результаты терапии: 4-летняя ОВ- 80%, безрецидивная выживаемость - 77%, БСВ - 88%.

Наиболее частым осложнением терапии весаноидом является ATRA-синдром, возникающий вследствие высвобождения цитокинов (ИЛ-1b, ФНО, ИЛ-6), медиаторов воспаления (катепсин G и сериновые протеазы), что приводит к повышению проницаемости мембран капилляров, особенно в легочной ткани. Клинические проявления: нарастание количества лейкоцитов, повышение температуры тела до 37,5-38,5 С/
В дальнейшем присоединяются сухость кожи, слизистых, головная боль, дыхательная недостаточность вследствие дистресс-синдрома, выпот в плевральных полостях и полости перикарда, в легочной ткани - инфильтраты из созревающих нейтрофилов, может быть почечная недостаточность и гипотензия.
Диагноз ATRA-синдрома подтверждается при наличии как минимум 3-х признаков.

Терапия: дексаметазон 10 мг в/в 2 раза в сут.

К новым перспективным препаратам в лечении ОПЛ относятся липосомальная ATRA, Am 8 - синтетический ретиноид, триоксид мышьяка TRISENOX As2O3.

Сопутствующая терапия.
Одним из главных условий выживания пациентов с ОЛ является профилактика инфекций.
Для этого больных с числом лейкоцитов в периферической крови менее 1000 полностью изолируют.
Поддерживается строгий санитарный режим.
Проводится регулярная дезинфекция.
Для профилактики инфекций ЖКТ больные должны получать только термически обработанную пищу.
Кроме того, необходима деконтаминация ЖКТ с помощью неабсорбируемых антибиотиков (канамицин, мономицин, гентамицин) или бисептола.

При подозрении на инфекционный процесс (лихорадка и т. п.) - немедленное клиническое и бактериологическое обследование и назначение комбинации антибиотиков широкого спектра действия (цефалоспорины, аминогликозиды, тиенам).

Длительные периоды агранулоцитоза и антибактериальная терапия делают необходимым использование фунгистатических препаратов.

Заместительная терапия.
Осуществляются трансфузии эритроцитарной массы (при снижении НЬ менее 70 г/л и появлении клинических симптомов анемии), тромбоцитарной массы или тромбоконцентрата (при кровоточивости на фоне содержания тромбоцитов менее 20x10*9/л) и компонентов крови (по жизненным показаниям).

Профилактика. Эффективной профилактики ОМЛ не существует.

5655 0

Начало химиотерапии (XT) острых лейкозов (ОЛ) относится к 1946 г., когда проводилось лечение уретаном.

Позже в лечебную практику были введены метотрексат, глюкокортикоиды, циклофосфан, 6-Меркаптопурин (1953 г.), винкристин (1960 г.), цитозар (1966 г.). Применение полихимиотерапии (ПХТ) в терапии ОЛ относится к началу 70-х годов ХХ-го века.

Основными целями лечения острых лейкозов является эрадикация лейкозного клона, восстановление нормального кроветворения и в результате этого - достижение длительной безрецидивной ремиссии или выздоровления больных.

Вследствие применения противоопухолевых препаратов развивается глубокая аплазия костного мозга (КМ) . В период аплазии возникает т.н. состояние клональной конкуренции, когда пролиферативное преимущество получают клетки нормального кроветворного клона, которые и репопулируют КМ, восстанавливая здоровое поликлональное кроветворение.

В своем развитии острые лейкозы проходят несколько стадий:

Первый острый период (развернутая стадия, атака 1),
- полная ремиссия (клинико-гематологическая, цитогенетическая, молекулярная; первая, вторая и т.д.),
- выздоровление - наличие полной ремиссии более 5 лет,
- рецидив (первый, второй, и т.д.) - необходимо указывать локализацию рецидива: (костномозговой, экстрамедуллярный; нейролейкемия, поражение яичек, селезенки), даже при отсутствии изменений в анализах периферической крови и/или миелограмме,
- терминальная стадия.

Лечение острых лейкозов - многоэтапный и многокомпонентный процесс.

Но при всех ОЛ существует несколько основных этапов терапии:

Индукция ремиссии - максимально быстрое и существенное сокращение опухолевой массы и достижение полной ремиссии;

Консолидация ремиссии - закрепление достигнутого противоопухолевого эффекта; задачей этого периода является дальнейшее уменьшение числа остающихся после индукции ремиссии лейкемических клеток;

Поддерживающая терапия - продолжение цитостатического воздействия в малых дозах на возможно остающийся опухолевой клон; следует отметить, что при проведении некоторых программ интенсивной консолидационной терапии поддерживающая терапия не предусматривается;

Профилактика нейролейкемии - проводится при остром лимфобластном, монобластном, миеломонобластном, промиелоцитарном (на фоне терапии ATRA) лейкозах, а также при всех формах острого миелоидного лейкоза (ОМЛ) с исходным уровнем лейкоцитов выше 30,0х10 9 /л; при уровне лейкоцитов менее 1,0х10 9 /л и тромбоцитов менее первая люмбальная пункция проводится после первого курса индукции ремиссии при нормализации показателей периферической крови.

Вторым основополагающим принципом лечения ОЛ является необходимость проведения полноценной вспомогательной терапии, которая подразделяется на два направления - профилактику осложнений и их лечение.

К основным профилактическим методам относятся:

Обеспечение сосудистого доступа,
- профилактика синдрома массивного лизиса опухоли,
- профилактика геморрагических осложнений с помощью заместительных трансфузий тромбоцитов при их уровне менее 20,0х10 9 /л,

Профилактика флебита, если не используется центральный венозный катетер,
- профилактика анемического синдрома - заместительные трансфузии эритромассы. В отсутствие признаков кислородной недостаточности при уровне гемоглобина 75-80 г/л не требуется трансфузии эритроцитов

Профилактика электролитных нарушений,
- профилактика коагуляционных нарушений (свежезамороженная плазма (СЗП) , гепарин при гиперкоагуляции, ингибиторы протеолиза),
- профилактика инфекционных осложнений (селективная деконтаминация, обработка полости рта и т.д).

Практически у 80-90% больных ОЛ в период индукции ремиссии возникают те или иные инфекционные осложнения. Главный принцип лечения всех инфекций - эмпирическая поэтапная антибиотикотерапия с дальнейшим изменением спектра используемых антибиотиков в соответствии с результатами тестов. Модифицированный алгоритм лечения больных ОЛ в периоде глубокой цитопении (рис. 3).

Рис. 3. Алгоритм лечения фебрильной нейтропении

Поскольку целью терапии ОЛ является полная эрадикация лейкозного клона, для оценки эффективности терапии вводится понятие ремиссии острых лейкозов.

Различают несколько типов ремиссии, причем значение имеет только наличие полной ремиссии:

Клинико-гематологическая ремиссия: при нормо- или умеренно-клеточном костном мозге количество бластов в нем менее 5% при нормальном соотношении других ростков кроветворения; в периферической крови уровень гемоглобина (Hb) выше 100 г/л, количество тромбоцитов более 100,0х10 9 /л, количество гранулоцитов не менее 1,0х10 9 /л; отсутствуют экстрамедуллярные очаги кроветворения;

Цитогенетическая ремиссия: в идеале у больных должен отсутствовать лейкозный клон, т.е. не должны обнаруживаться кроветворные клетки с патологически измененным геномом, которые существовали в дебюте заболевания;

Однако при ОЛ в момент достижения полной клинико-гематологической ремиссии могут существовать три типа кроветворения:

А) восстановление нормального кроветворения,
б) сосуществование нормального и лейкемического (клонального) кроветворения, что соответствует понятию минимальной остаточной болезни, при которой рецидив неизбежен,
в) кроветворение восстанавливается в рамках лейкемического клона - ПХТ убирает лейкемический быстро прогрессирующий клон (фактически убирает субклоны) и позволяет предлейкемическому клону дифференцироваться до морфологически нормальных кроветворных клеток;

Молекулярная ремиссия: у больного ОЛ не определяются молекулярные маркеры - например, белки, синтезируемые химерными генами в результате транслокаций, которые характеризовали лейкемические клетки больного в дебюте заболевания.

Программа терапии любого варианта острых лейкозов по протоколам проводится с обязательным учетом факторов риска, причем эти факторы различны для острого лимфобластного лейкоза (ОЛЛ) и ОМЛ.

При ОЛЛ выделяют следующие группы риска:

1. Группа стандартного риска:

Вариант общего острого лимфобластного лейкоза (CD10+),
- возраст 15-35 лет,
- уровень лейкоцитов периферической крови менее 30,0х10 9 /л,
- достижение ремиссии на 4-й неделе полихимиотерапии,
- отсутствие в бластах филадельфийской (Ph) хромосомы и химерного гена BCR/ABL с отсутствием продукции фузионного белка р190 или р185 кДа.

2. Группа высокого риска :

Ранний пре-В- или зрелый В-клеточный ОЛЛ,
- наличие Ph-хромосомы или химерного гена BCR/ABL,
- возраст 36-50 лет или менее 2 лет,

- достижение ремиссии позже 4-й недели ПХТ,
- уровень лактатдегирогеназы (ЛДГ) более 1000 Ед/л,
- мужской пол,
- наличие Т-клеточного острого лимфобластного лейкоза (у больных детского возраста).

При ОМЛ выделяют следующие факторы риска:

Неадекватная ПХТ в начале лечения,
- возраст больного старше 60 лет,
- уровень лейкоцитов периферической крови более 30,0х10 9 /л,
- уровень ЛДГ более 700 Ед/л,
- наличие миелодисплазии трех ростков кроветворения в момент установления диагноза ОМЛ,
- высокие показатели креатинина,
- тяжелый геморрагический синдром в дебюте ОМЛ,
- наличие очага инфекции до начала полихимиотерапии,
- нейролейкемия в дебюте заболевания,
- отсутствие достижения ремиссии на 4-й неделе полихимиотерапии.

Кроме того, прогностически неблагоприятными факторами при ОМЛ являются наличие хромосомных аберраций - трисомия 8, моносомия 5,7, делеции Хр5,7, t (10; 11). Наличие t (8; 21), t (15; 17), inv 16 позволяет отнести данных больных при отсутствии других факторов риска к группе с благоприятным прогнозом.

Следует отметить, что, если у пациента с кариотипом лейкозных клеток, отнесенного к неблагоприятному прогностическому варианту, ремиссия сохраняется в течение года, то признак теряет свое прогностическое значение. Поэтому наличие неблагоприятных прогностических факторов требует проведения более интенсивной терапии.

Ниже приводятся наиболее распространенные и эффективные протоколы ПХТ острых лейкозов. Дозы препаратов приводятся из расчета на один квадратный метр (м) поверхности тела. Интервалы между курсами полихимиотерапии составляют 28 дней (от первого дня предыдущего цикла).

Программы полихимиотерапии острый миелобластный/миелоидный лейкоз «7+3»

Цитозин-арабинозид - 100 мг/м в/венно 2 раза в сутки, 1-7 дни, даунорубицин (рубомицин) - 45 (60) мг/м в/венно 1 раз в сутки, 1-3 дни или митоксатрон - 10 мг/м в\венно 1 раз в сутки, 1-3 дни, или идарубицин - 12 мг/м в/венно 1 раз в сутки, 1-3 дни.

Проводится два курса индукции ремиссии, затем - два курса консолидационной терапии этими же препаратами в тех же дозах. При условии достижения полной ремиссии (по всем трем вариантам) начинаются курсы поддерживающей ротационной терапии, которые проводятся последовательно ежемесячно в течение трех лет:

«5 + 2»

Цитозин-арабинозид - 100 мг/м2 в/венно 2 раза в сутки, 1-5 дни, или подкожно по 50 мг/м2 4 раза в сутки, 1-5 дни. Даунорубицин (рубомицин) - 45 мг/м в/венно 1 раз в сутки, 1-2 дни.

«5 + ЦФ»

Цитозин-арабинозид - 100 мг/м2 в/венно 2 раза в сутки, 1-5 дни, или подкожно по 50 мг/м2 4 раза в сутки, 1-5 дни. Циклофосфан - 650 мг/м2 в/венно, 1 день.

«5 + 6-МП»

Цитозин-арабинозид - 100 мг/м2 в/венно 2 раза в сутки, 1-5 дни, или подкожно по 50 мг/м2 4 раза в сутки, 1-5 дни. 6-Меркаптопурин - 60 мг/м2 внутрь 2 раза в сутки, 1-5 дни, или 6-Тиогуанин - 50 мг/м2 внутрь 2 раза в сутки, 1-5 дни.

«5 + VCR + PRED»

Цитозин-арабинозид - 100 мг/м2 в/венно 2 раза в сутки, 1-5 дни, винкристин 1,4 мг/м2 в/венно, 1 день, преднизолон 60 мг/м внутрь ежедневно, 1-5 дни.

«7 + 3 + VP - 16»

Стандартная схема «7+3» дополняется введением этопозида в/венно в дозе 120 мг/м2 1 раз в сутки, 17-21 дни. Поддерживающая терапия проводится по схеме, приведенной выше. Следует отметить, что добавление вепезида в схему «7+3» статистически достоверно не отражается на 5-летней безрецидивной выживаемости больных.

Протокол CALGB

«7+3» - 1 курс.

Консолидация: HD-ARA-C - 4 курса:

Цитозин-арабинозид - 3 г/м2 2 раза в сутки в/венно, 1, 3, 5, 7 дни.

Поддерживающая терапия:

Протокол FLAG-Ida

За день до введения флюдарабина начинают введение гранулоцитарного колониестимулирующего фактора (Г-КСФ) в дозе 300 мкг/м ежедневно до дня восстановления показателей периферической крови.

Дальнейшая терапия может включать либо проведение аналогичного курса, либо выполнение другого курса по схеме:

Идарубицин - 10 мг/м2 в/венно, 1-2 дни, цитарабин - 2 г/м2 в/венно, 1-2 дни.

При наличии резистентности протокол дополняется введением гентузумаба озогамина (GO) в дозе 9 мг/м в 8-й день цикла (протокол FLAG-I +GO).

Все пациенты с указанными формами ОМЛ, у которых достигнута ремиссия, должны рассматриваться как потенциальные кандидаты на выполнение трансплантации костного мозга (аллогенной или аутологичной).

«TAD - 9»

Цитозин-арабинозид - 100 мг/м2 круглосуточно в/венно, 1-2 дни, цитозин-арабинозид - 100 мг/м2 в/венно 2 раза в сутки, 3-9 дни, даунорубицин - 60 мг/м2 в/венно 1 раз в сутки, 3-5 дни, 6-Тиогуанин - 100 мг/м2 внутрь 2 раза в сутки, 3-9 дни.

Протокол НАМ

Российской исследовательской группой по изучению ОЛ рекомендуется следующий протокол терапии ОМЛ:

В качестве индукции ремиссии проводится 1 курс «7+3», далее, независимо от того, достигнута ремиссия или нет, проводятся 2 курса НАМ-терапии и два курса терапии цитозин-арабинозидом в высоких дозах (HiDAC) - цитарабин 3 г/м2 в/венно 2 раза в сутки 1, 3, 5, 7 дни, проводимые через две недели после восстановления показателей периферической крови. В дальнейшем поддерживающая терапия не проводится.

Перед курсом индукции ремиссии у больных с гиперлейкоцитозом (особенно выше 100,0х10 9 /л) необходимо проведение предфазы циторедукционной терапии, рассчитанной на снижение числа лейкоцитов периферической крови приблизительно до 50,0х10 9 /л.

Это позволяет уменьшить раннюю летальность больных вследствие предупреждения развития у них синдрома массивного лизиса опухоли (предупреждение легочного дистресс-синдрома, блокады функции почек). Терапию в предфазе проводят обычно гидроксимочевиной в дозе 60-100 мг на 1 кг веса в сутки на фоне гидратационной терапии (до 3 л/м2 в сутки) и приема аллопуринола (600-1200 мг/сутки) с целью профилактики блокады почечных канальцев солями мочевой кислоты.

При необходимости проводится форсированный диурез. Возможно проведение лейкоцитафереза на фоне приема гидроксимочевины. Данный подход может быть полезен при наличии симптомов лейкостаза в плане уменьшения объема циркулирующих опухолевых клеток.

Интралюмбальные пункции при ОМЛ проводятся в следующем режиме. Первая - до первого курса индукции; вторая/третья - перед следующими курсами индукции/консолидации; четвертая/пятая - перед третьим/шестым курсом ротационной терапии, все последующие - один раз в три месяца в течение одного года. Возможно более компактное проведение профилактических пункций: 4 пункции (по 2 в неделю) перед вторым курсом индукции/консолидации, затем - перед каждым вторым курсом поддерживающей терапии.

Применение ростовых факторов было связано с необходимостью сокращения сроков периода миелотоксического агранулоцитоза. Однако в больших рандомизированных исследованиях не выявлено статистически значимых отличий в отношении процента ремиссий, их продолжительности, частоте инфекционных осложнений и длительности антибиотикотерапии.

Более того, имеются данные о четкой тенденции к увеличению частоты рецидивов у больных, которым Г-КСФ вводился в период индукции ремиссии. Поэтому в рутинной практике можно не рекомендовать назначение Г-КСФ при лечении ОМЛ. Но если речь идет о высокодозных программах, то показано его применение в дозе 5 мкг/кг/сутки либо сразу после завершения курса индукции ремиссии, либо с первого дня развития агранулоцитоза.

Программы полихимиотерапии ОЛЛ

Схема протокола CALGB 8811

Циклофосфан - 1200 мг/м в/венно, 1-й день (800 мг/м2 для больных старше 60 лет), винкристин - 2 мг в/венно 1, 8, 15, 22 дни, даунорубицин - 45 мг/м в/венно, 1-3 дни (30 мг/м2 для больных старше 60 лет), преднизолон - 60 мг/м2 внутрь, 1-21 дни (1-7 дни для больных старше 60 лет), L-аспарагиназа - 6000 Ед/м2 подкожно, 1, 8, 11, 15, 18, 22 дни.

Курс 2-й: ранняя интенсификация: проводится два курса (8 недель):

Метотрексат интратекально - 15 мг, 1-й день, циклофосфан - 1000 мг/м2 в/венно, 1-й день, 6-Меркаптопурин - 60 мг/м2 внутрь, 1-14 дни, цитарабин - 75 мг/м2 подкожно, 1-4, 8-11 дни, винкристин - 2 мг в/венно, 15, 22 дни, L-аспарагиназа - 6000 Ед/м подкожно, 15, 18, 22, 25 дни.

Курс 3-й: профилактика нейролейкемии и межкурсовая поддерживающая терапия (12 недель):

Краниальное облучение - 2400 рад, 1-12 дни, метотрексат интратекально - 15 мг, 1, 8, 15, 22, 29 дни, 6-Меркаптопурин - 60 мг/м внутрь, 1-70 дни, метотрексат - 20 мг/м2 внутрь, 36, 43, 50, 57, 64 дни.

Курс 4-й: поздняя интенсификация (8 недель):

Доксорубицин - 30 мг/м2 в/венно, 1, 8, 15 дни, винкристин - 2 мг в/венно, 1,8,15 дни, дексаметазон - 10 мг/м2 внутрь, 1-14 дни, циклофосфан - 1000 мг/м2 в/венно, 29-й день, 6-Тиогуанин - 60 мг/м2 внутрь, 29-12 дни, ццитарабин - 75 мг/м2 подкожно, 29-32, 36-39 дни.

Курс 5-й: длительная поддерживающая терапия (до 24 мес. от дня установления диагноза):

Винкристин - 2 мг в/венно, 1-й день каждого 4-недельного цикла, преднизолон - 60 мг/м2 внутрь, 1-5 дни каждого 4-недельного цикла, 6-Меркаптопурин - 60 мг/м2 внутрь, 1-28 дни, метотрексат - 20 мг/м2 внутрь, 1, 8, 15, 22 дни.

В настоящее время для лечения ОЛЛ у взрослых рекомендуется следующий протокол:

Индукция ремиссии, фаза 1 (1-4 недели): даунорубицин - 60 мг/м2 в/венно, 1, 8, 15, 22 дни, винкристин - 1,4 мг/м2 в/венно, 1, 8, 15, 22 дни, дексаметазон - 10 мг/м2 внутрь, 1-5, 11-14 дни, ПЭГ-аспарагиназа - 2000 ед/м2 в/венно 2, 16 дни, метотрексат - 12,5 мг интратекально 14 день.

Фаза 2 (5-8 недели), при достижении уровня лейкоцитов 3,0х10 9 /л:

Циклофосфан - 650 мг/м2 в/венно 1, 15, 29 дни, цитарабин - 75 мг/м2 в/венно 6-9, 13-16, 20- 3, 27-30, 6-меркаптопурин - 60 мг/м2 внутрь 1-30 дни, метотрексат - 12,5 мг интратекально 1, 8, 15, 22 дни.

Интенсификация/таофилактика нейролейкемии: метотрексат - 3 г/м2 в/венно 1, 8 дни, ПЭГ-аспарагиназа - 2000 ед/м2 в/венно 2-й день. Постремиссионная терапия заключается в проведении поддерживающей терапии метотрексатом и 6-меркаптопурином в течение 24 месяцев с момента установления диагноза.

У пациентов с наличием ФНП решается вопрос об алло-ТГСК.

Для терапии рецидивов и рефрактерных форм ОЛЛ ГНЦ РАМН рекомендуется протокол РАЦОП. Протокол может быть использован в качестве консолидации у больных из группы риска.

Протокол RACOP/D-2005

Преднизолон - 60 мг/м2 внутрь 1-7 дни или дексаметазон - 10 мг/м2 внутрь 1-7 дни.

Индукция ремиссии:

Даунорубицин - 45 мг/м2 в/венно, 1-3 дни, цитарабин - 100 мг/м2 в/венно 2 раза в сутки, 1-7 дни, циклофосфамид - 400 мг/м2 в/венно 1 раз в сутки, 1-7 дни, винкристин - 2 мг в/венно, 1, 7 дни, преднизолон - 60 мг/м2 внутрь, 1-7 дни.

Профилактика нейролейкемии:

В период I фазы индукции ремиссии выполняется шесть ин-тратекальных пункций с введением метотрексата, цитарабина и преднизолона в стандартных дозах.

Терапия консолидации:

После проведения двух полнодозных курсов проводят один идентичный курс, но с дозой циклофосфана 200 мг/м и одним введением винкристина.

Терапия поддержания ремиссии по схеме чередования курсов 5-дневного RACOP - COAP - COMP с интервалом в один месяц в течение 3 лет от момента начала терапии.

В период поддерживающей терапии интратекальные пункции выполняются один раз в три месяца в течение всего периода лечения. Облучение головы в дозе 24 Гр выполняется только как этап лечения нейролейкемии.

5-дневный RACOP:

Даунорубицин - 45 мг/м2 в/венно, 1-2 дни, цитарабин -100 мг/м2 в/венно 2 раза в сутки, 1-5 дни, циклофосфамид - 200 мг/м2 1 раз в сутки, 1-5 дни, винкристин - 2 мг в/венно, 1-й день, преднизолон - 60 мг/м2 внутрь, 1-5 дни.

Циклофосфан - 400 мг/м2 в/венно 1 раз в 1-й день, винкристин - 2 мг в/венно в 1-й день, цитарабин - 60 мг/м2 в/венно 2 раза в сутки, 1-5 дни, преднизолон - 40 мг/м2 внутрь, 1-5 дни.

СОМР:

Циклофосфан - 1000 мг/м2 в/венно в 1-й день, винкристин - 2 мг в/венно в 1-й день, метотрексат - 12,5 мг/м2 в/мышечно или внутрь 1 раз в сутки, 3-4 дни, преднизолон - 100 мг внутрь, 1-5 дни.

Терапия острого лимфобластного лейкоза взрослых по протоколу MRC UCALL XII/ECOG E2993

Циклофосфамид - 650 мг/м2 в/венно 1, 15, 22 дни, цитарабин - 75 мг/м2 в/венно 1-1, 8-11, 15-18, 22-25 дни, 6-меркаптопурин - 60 мг/м2 внутрь, 1-28 дни, метотрексат - 12,5 мг интратекально, 1, 8, 15, 22 дни. Диагностическая люмбальная пункция выполнялась у всех пациентов.

Если нейролейкемия выявлялась в начале заболевания, метотрексат вводился интратекально или в цистерну Омайя каждую неделю до санации спинномозговой жидкости (в 1-й фазе). Дополнительно во время 2-й фазы проводилось облучение головного мозга в суммарной очаговой дозе (СОД) 24 Гр и спинного мозга в СОД 12 Гр, при этом метотрексат во 2-й фазе не вводился.

Терапия интенсификации:

Метотрексат - 3 г/м2 в/вено, 1, 8, 22 дни,
L-аспарагиназа - 10000 Ед в/венно, 2, 9, 23 дни + стандартная доза лейковорина.

Консолидационный предтрасплантационный режим перед алло- или ауто-трансплантации гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК) включал тотальное облучение тела в СОД 13,2 Гр (дважды в день по 2,2 Гр шесть раз) в дни 6-1 до трансплантации, дополненный введением этопозида в дозе 60 мг/кг в/венно в 3 день.

У пациентов, не подлежащих алло- или ауто-ТГСК, если нейролейкемии не было в дебюте заболевания, проводилась профилактика нейролейкемии:

Цитарабин - 50 мг в/вено, в 1-й день недели, всего 4 раза,
краниальное облучение в СОД 24 Гр, цитарабин - 50 мг и/текально в таком же режиме спустя 3 месяца, всего 4 раза.

Терапия консолидации проводилась на фоне поддерживающей терапии.

1-й цикл: цитарабин - 75 мг/м2 в/венно 1-5 дни, этопозид - 100 мг/м2 в/венно 1-5 дни, винкристин - 1,4 мг/м2 в/венно 1, 8, 15, 22 дни, дексаметазон - 10 мг/м2 внутрь 1-28 дни.

2-й цикл: (начинается через 4 недели после 1-го цикла): цитарабин - 75 мг/м2 в/венно 1-5 дни, этопозид - 100 мг/м2 в/венно 1-5 дни.

3-й цикл: (начинается через 4 недели после 2-го цикла): даунорубицин - 25 мг/м2 в/венно 1, 8, 15, 22 дни, циклофосфамид - 650 мг/м в/венно в 29 день, цитарабин - 75 мг/м2 в/венно 31-34, 38-й дни, тиогуанин - 60 мг/м2 внутрь 29-12 дни.

4-й цикл идентичен 2-му циклу и начинается через 8 недель после окончания 3-го цикла.

Поддерживающая терапия (проводится в течение 2,5 лет после начала терапии интенсификации):
винкристин - 1,4 мг/м2 в/венно каждые 3 месяца, преднизолон - 60 мг/м2 внутрь 5 дней каждые 3 месяца, 6-меркаптопурин - 75 мг/м2 внутрь ежедневно постоянно, метотрексат - 20 мг/м2 внутрь или в/венно 1 раз в неделю. ФНП являлись: возраст старше 35 лет, отсутствие клинико-гематологической ремиссии на 4-й неделе или лейкоцитоз выше 30,0х10 9 /л для В-ОЛЛ и выше 100,0x10% для Т-ОЛЛ, наличие Ph+ хромосомы.

Отдельно следует остановиться на программе лечения острого промиелоцитарного лейкоза (ОПЛ).

В связи с включением в схему терапии ОПЛ полностью трансретиноевой кислоты (all-trans retinoic acid - ATRA) клинико-гематологическая и цитогенетическая ремиссии констатируются уже после индукционного курса почти у 100% больных ОПЛ, однако молекулярно-генетическая ремиссия (отсутствие транскрипта PML/RARA-promyelocytic leukemia/retinoic acid receptor alpha) отмечена после второго курса постремиссионной терапии. Поэтому центральное место в оценке эффективности противолейкемической терапии занял мониторинг молекулярного рецидива.

В настоящее время общепринятыми являются следующие протоколы терапии ОПМ.

Протокол ОПЛ-2003

ATRA (весаноид) в дозе 25 мг/м2 в два приема в день по установлению диагноза до достижения полной ремиссии (не более 90 дней).

Курс «7+3» терапии в полных дозах с третьего дня приема ATRA с разовой дозой даунорубицина 60 мг/м2.

Постремиссионная консолидация: в течение трех месяцев проводится три курса терапии по схеме «7+3» с разовой дозой даунорубицина 45 мг/м2.

Интенсификация (один курс после восстановления показателей анализов крови):

ATRA - 25 мг/м2 в два приема в день - 1-14 дни,
цитарабин - 1 г/м2 2 раза в сутки в/венно - 3-6 дни,
даунорубицин - 30 мг/м2 в сутки в/венно - 1-3 дни.

Поддерживающая терапия постоянно в течение двух лет:

6-Меркаптопурин - 90 мг/м2 в сутки внутрь, метотрексат - 15 мг/м внутрь 1 раз в неделю.

Поздняя интенсификация: ATRA 25 мг/м2 в сутки в течение 15 дней каждые три месяца на фоне поддерживающей терапии.

Протокол PETHEMA

ATRA 45 мг/м2 в два приема в день до достижения полной ремисии (максимум в течение 90 дней).

Для пациентов моложе 20 лет доза уменьшена до 25 мг/м2, Идарубицин 12 мг/м в день в/венно в 2, 4, 6, 8 дни.

У пациентов старше 70 лет идарубицин в 8-й день не вводился.

Постремиссионная консолидация:

В течение трех месяцев проводятся следующие курсы монохимиотерапии:

1) идарубицин - 5 мг/м2 в день в/венно 1-4 дня, (1-й месяц),
2) митоксантрон - 10 мг/м2 в день в/венно 1-5 дней, (2-й месяц),
3) идарубицин - 12 мг/м2 в/венно 1-й день, (3-й месяц).

В группе пациентов промежуточного и высокого риска ежемесячно в сочетании с курсом монохимиотерапии проводился прием ATRA в дозе 45 мг/м2 1-15 дня.

Поддерживающая терапия (проводится в течение двух лет): 6-Меркаптопурин - 50 мг/м2 внутрь ежедневно, метотрексат - 15 мг/м2 внутримышечно 1 раз в неделю, ATRA 45 мг/м2 внутрь в два приема 1-15 дни каждого третьего месяца на фоне поддерживающей терапии.

Гематологическая ремиссия констатируется при нормализации гемограммы и содержания атипичных промиелоцитов в миелограмме менее 5%; молекулярная ремиссия - при наличии критериев гематологической ремиссии и отсутствии транскрипта PML/RARA в КМ.

Гематологическим рецидивом считается появление любого количества атипичных промиелоцитов в периферической крови или более 20% в миелограмме, или более 5% атипичных промиелоцитов в миелограмме при молекулярно-биологическом подтверждении наличия транскрипта PML/RARA в костного мозга на основании данных полимеразной цепной реакции (ПЦР) .

Вторым препаратом в лечении ОПЛ, показавшим свою активность как в лечении первичных больных, так и при рецидивах, является триоксид мышьяка (Трисенокс), позволяющий получить полные ремиссии у 70-90% больных. Препарат не обладает цитостатическим действием, но способствует дифференцировке атипичных промиелоцитов до зрелых форм.

Триоксид мышьяка назначают в дозе 0,15 мг/кг в сутки в виде 1-2-часовой инфузии, лечение проводится до достижения ремиссии, но не более 50 дней. При получении ремиссии проводится консолидация: введение препарата в той же дозе по 5 дней в неделю на протяжении 5 недель. Безрецидивная выживаемость значительно выше при проведении повторных курсов терапии в сочетании триоксида

V Евразийский гематологический форум

КЛИНИЧЕСКАЯ ОНКОГЕМАТОЛОГИЯ

КОНСОЛИДАЦИЯ РЕМИССИИ ПЕРВИЧНОГО ОСТРОГО МИЕЛОБЛАСТНОГО ЛЕЙКОЗА У ВЗРОСЛЫХ С ИСПОЛЬЗОВАНИЕМ АУТОЛОГИЧНОЙ ТРАНСПЛАНТАЦИИ ГЕМОПОЭТИЧЕСКИХ СТВОЛОВЫХ КЛЕТОК

Г. Д. Петрова, К.Н. Мелкова, Н.В. Горбунова, Т.З. Чернявская, В.А. Доронин, О.П. Трофимова

ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России, Москва, Российская Федерация

Введение. Аутологичная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток (аутоТГСК) сегодня является стандартом консолидации ремиссии взрослых пациентов с острым миелобласт-ным лейкозом (ОМЛ) промежуточного риска при отсутствии Н1_Д-идентичного донора. Для больных ОМЛ с факторами неблагоприятного прогноза в дебюте заболевания аутоТГСК служит клинической опцией, ее роль продолжает изучаться.

Цель. Изучить эффективность аутоТГСК для консолидации первой ремиссии ОМЛ в рамках одноцентрового проспективного исследования.

Материалы и методы. С 2007 по 2016 г. в исследование включено 43 больных моложе 60 лет с первичным ОМЛ. В 17 случаях для консолидации первой ремиссии была выполнена аутоТГСК. У всех пациентов (п = 17, из них 10 женщин) в дебюте заболевания выявлено более 1 фактора неблагоприятного прогноза (молекулярно-цитоге-нетические и иммунофенотипические маркеры, лейкоцитоз более 100 000/мкл, достижение ремиссии после более 2 курсов индукции), а также отсутствие доступного совместимого аллогенного (родственного/неродственного) донора. Медиана возраста на момент выполнения аутоТГСК составила 38 лет (диапазон 20-57 лет). До аутоТГСК всем пациентам был проведен как минимум 1 курс цитарабина в высоких дозах. В ходе исследования был проведен анализ влияния отдельных прогностических факторов на отдаленные результаты лечения, таких как характеристики ОМЛ и стандартной химиотерапии, сроки выполнения аутоТГСК, состав режима кондиционирования (РК), источник гемопоэтических стволовых клеток, скорость приживления трансплантата и течение посттрансплантационного периода.

Результаты. При медиане наблюдения 64 мес. (диапазон 1,6-103,6 мес.) 5-летние показатели общей (ОВ) и безрецидивной выживаемости (БРВ) составили 49 и 54 % соответственно. Показатели летальности, связанной с трансплантацией, через 100 дней и 2 года после выполнения аутоТГСК были 0 и 6 % соответственно. Частота рецидива - 41 % (7 из 17). Оставались под наблюдением в ремиссии 53 % (9 из 17) пациентов. При многофакторном анализе выявлено, что использование РК, содержащего тотальное терапевтическое облучение (ТТО), оказывало значимое благоприятное прогностическое влияние на ОВ (отношение шансов 4,8; 95%-й доверительный интервал 1,1-20,9; р = 0,04). При сравнении отдаленных результатов использования РК с включением ТТО (11 из 17) и режимов, не содержащих ТТО (6 из 17), показатели ОВ составили 68 и 17 % (р = 0,03), а БРВ - 70 и 22 % соответственно (р = 0,09).

Заключение. Изучение роли аутоТГСК вне рандомизированных исследований по объективным причинам не позволяет разрешить ряд противоречий. Вместе с тем в случае отсутствия идентичного аллогенного донора проведение аутоТГСК с ТТО-содержащим РК для интенсификации лечения при относительной безопасности данной процедуры позволяет достичь отдаленные результаты, сопоставимые с таковыми аллоТГСК. Полученные нами данные подкрепляют доказательную базу успешного применения аутоТГСК, что позволяет рассматривать ее как альтернативный вариант консолидации первой ремиссии ОМЛ у взрослых больных.

CONSOLIDATION OF REMISSION IN ADULTS WITH PRIMARY ACUTE MYELOBLASTIC LEUKEMIA AFTER AUTOLOGOUS HEMATOPOIETIC STEM CELLS TRANSPLANTATION

GD Petrova, KN Melkova, NV Gorbunova, TZ Chernyavskaya, VA Doronin, OP Trofimova

NN Blokhin National Medical Cancer Research Center, Moscow, Russian Federation

Background. Autologous hematopoietic stem cells transplantation (auto-HSCT) is now the standard treatment for consolidation of remission in adult patients with acute myeloblastic leukemia (AML) with intermediate risk in the absence of an HLA-identical donor. For patients with AML with poor prognosis at the onset of the disease, auto-HSCT is a clinical option, and its role continues to be studied.

Aim. To study the efficacy of auto-HSCT for the consolidation of the first remission of AML in a single-center prospective study.

Materials & Methods. From 2007 to 2016, 43 patients under 60 years with primary AML were included in the study. In 17 cases, auto-HSCT was performed to consolidate the first remission. In all patients (n = 17, 10 females), more than 1 factor of poor prognosis (molecular cytogenetic and immunophenotypic markers, leukocytosis more than 100,000/^L, remission after more than 2 induction courses) were detected at the onset of the disease, as well as the lack of available compatible allogeneic (related/unrelated) donor. The median age of patients at the time of auto-HSCT was 38 years (range 20-57 years). Prior to the auto-HSCT, all patients received at least one course of cytarabine in high doses. In the course of the study, the effect of individual prognostic factors on long-term treatment outcomes, such as the characteristics of AML and standard chemotherapy, the timing of the auto-HSCT, the composition of the conditioning regimen (CR), the source of hematopoietic stem cells, the engraftment rate of transplant, and the course of the post-transplant period were analysed.

Results. With a median follow-up of 64 months (range 1.6103.6 months) 5-year overall (OS) and disease-free survival (DFS) rates were 49 % and 54 %, respectively. The mortality rates associated with the transplantation, after 100 days and 2 years after the auto-HSCT, accounted for 0 % and 6 %, respectively. The relapse rate was 41 % (7 of 17). The total of 53 % (9 of 17) patients retained the remission. The multivariate analysis showed that the use of the CR having total body irradiation (TBI) had a significant positive prognostic effect on OS (odds ratio 4.8; 95% confidence interval 1.1-20.9; p = 0.04). When comparing the long-term results of the use of the conditioning regimes with TBI (11 of 17) and the regimes without TBI (6 of 17), the OS indices rates 68 % and 17 % (p = 0.03), and the DFS rates were 70 % and 22 % respectively (p = 0.09).

Conclusion. Beyond randomized trials the study of the role of auto-HSCT does not allow to resolve all the questions. In the absence of an identical allogeneic donor, auto-HSCT with TBI-containing CR for intensification of treatment with relative safety of this procedure allows achieving long-term results comparable to that of allo-HSCT. The obtained data support the evidence for the successful use of auto-HSCT, which allows us to consider it as an alternative option for consolidating the first remission of AML in adult patients.

Conflicts of interest. The authors declare no conflicts of interest. KN Melkova, a member of the editorial board of "Clinical Oncohema-tology. Basic Research and Clinical Practice", did not participate in the peer-review process.

http://bloodjournal.ru/ V Евразийский гематологический форум 569

Конфликты интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфлик- Funding. The study received no external funding. тов интересов. К.Н. Мелкова, член редакционной коллегии журнала «Клиническая онкогематология. Фундаментальные исследования и клиническая практика», не участвовала в рецензировании рукописи.

Источники финансирования. Работа не имела спонсорской поддержки.

ИСХОДЫ АЛЛОГЕННОЙ ТРАНСПЛАНТАЦИИ ГЕМОПОЭТИЧЕСКИХ СТВОЛОВЫХ КЛЕТОК В ЛЕЧЕНИИ ЗАБОЛЕВАНИЙ СИСТЕМЫ КРОВИ: ОДНОЦЕНТРОВОЙ ОПЫТ

В.П. Поп1, С.В. Шаманский2, Ю.Е. Попков1, О.А. Рукавицын1

1 ФГКУ «Главный военный клинический госпиталь им. акад. Н.Н. Бурденко» Минобороны России, Москва, Российская Федерация

2 ФГБУ «ЦКБ с поликлиникой» Управления делами Президента, Москва, Российская Федерация

Введение. Аллогенная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток (аллоТГСК) представляет собой потенциально кура-бельный подход для больных с рецидивирующим/рефрактерным острым лейкозом и другими заболеваниями системы крови. В то же время недостаток доноров гемопоэтических стволовых клеток, а также серьезные посттрансплантационные осложнения требуют взвешенного клинического решения с учетом потенциальных преимуществ аллоТГСК и факторов плохого прогноза для пациентов.

Цель. Оценить общие исходы лечения и выявить факторы неблагоприятного прогноза.

Материалы и методы. Изучена ретроспективная когорта пациентов с опухолями гемопоэтической и лимфоидной тканей, а также с апластической анемией, которым проведена родственная аллоТГСК с 2002 по 2010 г. в ГВКГ им. Н.Н. Бурденко.

Результаты. АллоТГСК выполнена 19 больным (16 мужчин,

3 женщины). Медиана возраста больных составила 30 лет (диапазон 18-59 лет). По нозологическим формам аллоТГСК чаще проводилась у пациентов с острыми лейкозами (8/19), среди которых 5 были с острым лимфобластным лейкозом (1 - с Т-клеточной дифференцировкой), а 3 - с острым миелоидным лейкозом (ОМЛ), варианты по FAB-классификации М2 (п = 2) и М5б (п = 1). Остальные исследуемые страдали тяжелой апластической анемией (ТАА, п = 2), хроническим миелолейкозом (ХМЛ) (п = 5) и другими заболеваниями системы крови. Перед аллоТГСК ремиссия отмечена у

4 из 17 больных, стабилизация - у 3, прогрессирование (акселерация при ХМЛ) - у 6, химиорезистентность - у 4. Наиболее часто из режимов кондиционирования (п = 19) назначались бусульфан (перорально) и циклофосфамид (9/19). Миелоаблативное кондиционирование применялось в 12 случаях, режимы с редуцированной интенсивностью кондиционирования - в 7 случаях. Источниками периферических гемопоэтических стволовых клеток для 17 больных были HLA-идентичные сиблинги, для 2 - гаплоидентичные доноры. Медиана клеток CD34+, реинфузированных при аллоТГСК, составила 3,09 * 106/кг (диапазон 2,05-9,6 * 106/кг). Профилактика реакции «трансплантат против хозяина» (РТПХ) проводилась преимущественно циклоспорином и коротким курсом метотрексата (п = 13). Тяжелая форма острой РТПХ (III-IV степени) отмечена у 3 больных, нетяжелая хроническая РТПХ - у 12, не было РТПХ - у 4. Ремиссия после аллоТГСК достигнута в 63,6 % случаев (п = 12). Медиана наблюдения составила 6 мес. (диапазон 1-121 мес.). За время наблюдения умерло 74 % (14 из 19) пациентов. После аллоТГСК 100-дневная смертность была 31,6 % (п = 6). Большинство больных с острыми лейкозами не имели ремиссии перед аллоТГСК, что обусловливало невысокую общую выживаемость (ОВ; медиана 2 мес.) после аллоТГСК, в то

OUTCOMES OF ALLOGENEIC HEMATOPOIETIC STEM CELLS TRANSPLANTATION IN THE TREATMENT OF BLOOD DISEASES: A SINGLE-CENTER STUDY

VP Pop1, SV Shamanskii2, YuE Popkov1, OA Rukavitsyn1

1 NN Burdenko Main Military Clinical Hospital, Moscow, Russian Federation

2 Central Clinical Hospital with a Polyclinic of the Department for Presidential Affairs, Moscow, Russian Federation

Background. Allogeneic hematopoietic stem cells transplantation (allo-HSCT) is a potential curative treatment for patients with relapsed/ refractory acute leukemia and other blood diseases. The lack of stem cell donors, as well as severe post-transplant complications, require a balanced clinical approach, taking into account the potential benefits of allo-HSCT and the risk factors of poor prognosis.

Aim. To evaluate the overall outcomes of treatment and identify risk factors of poor prognosis.

Materials & Methods. The study includes a retrospective cohort of patients with tumors of hematopoietic and lymphoid tissue and aplastic anemia after allo-HSCT treated in NN Burdenko Main Military Clinical Hospital from 2002 to 2010.

Results. Allo-HSCT was performed in 19 patients (16 men, 3 women). The median age was 30 years (range 18-59 years). Acute leukemia was diagnosed in 8 patients (5 with acute lymphoblastic leukemia, 1 of

5 with a T-cell differentiation), acute myeloid leukemia (AML) in 3 patients (M2 variant in 2 cases, M5b variant in 1 case, according to the FAB classification), severe aplastic anemia (SAA) in 2 patients, chronic myeloid leukemia (CML) in 5 patients. Before the allo-HSCT, remission was achieved in 4 of 17 patients, disease stabilization was achieved in

3 patients, disease progression (acceleration of CML) was observed in

6 patients, and resistance to chemotherapy was observed in 4 patients. The most frequent conditioning regimes (n = 19) were oral busulfan and cyclophosphamide (9/19). Myeloablative conditioning was administered in 12 cases, regimens with a reduced intensity of conditioning were administered in 7 cases. HLA-identical siblings were the sources of peripheral hematopoietic stem cells for 17 patients and 2 patients had haploidentical donors. The median quantity of CD34+ cells rein-fused with the allo-HSCT was 3.09 * 106/kg (range 2.05-9.6 * 106/kg). Cyclosporine and a short course of methotrexate was used as preventive treatment of GVHD (n = 13). Severe form of acute graft-versus-host disease (GVHD; grade III-IV) developed in 3 patients, severe chronic GVHD developed in 12 patients, no GVHD was observed in 4 patients. Remission after the allo-HSCT was achieved in 63.6 % of cases (n = 12). The median follow-up was 6 months (range 1-121 months). During the follow-up, 74 % (14/19) of the patients died. After the allo-HSCT, the 100-day mortality was 31.6 % (n = 6). The majority of patients with acute leukemia had no remission before the allo-HSCT, which was associated with lower overall survival (median OS rate of 2 months) after the allo-HSCT, while in patients with remission the OS was 11.5 months. The median OS rate in patients with CML and SAA was 12.5 months (range 1-81 months). The longest life expectancy was observed in a patient with primary myelofibrosis (PMF), who had persistent complete remission for more than 10 years. The main causes of death were relapse and progression of the disease and infections (bacterial and fungal).

Единственным критерием диагноза острого лейкоза является обнаружение бластных клеток в пунктате. Иногда за бласты принимают молодые регенерирующие клетки (их процент увеличивается в костном мозге при выходе из цитопений, при регенерации костного мозга, например после иммунного агранулоцитоза), тем более что бывают случаи иммунного панцитолиза или цитостатической депрессии кроветворения, которые могут сопровождаться геморрагическим синдромом, язвенно-некротическими поражениями, инфекционными осложнениями.

Следует также дифференцировать острый лейкоз от бластного криза при хроническом миелолейкозе (присутствие филадельфийской хромосомы не всегда помогает, так как этот маркер обнаруживается при острых лейкозах, возникших вновь). Однако это непринципиально, так как и в том, и в другом случае показана агрессивная химиотерапия.

Лечение острых лейкозов должно проводиться только в специализированном гематологическом стационаре. Поэтому при подозрении на острый лейкоз необходимо выполнить стернальную пункцию и в случае подтверждения диагноза немедленно госпитализировать больного.

20-25 лет назад все больные острыми лейкозами погибали, процент долгожителей составлял менее 1. Современные программы химиотерапии позволяют достигать ремиссии у большинства больных: 95% - при ОЛЛ детей, 75-85% - ОЛЛ взрослых, 85-90% - ОМЛ детей, 65-75% - ОМЛ взрослых. Достижение ремиссии является важнейшим условием дальнейшего возможного выздоровления. Пятилетний срок безрецидивного течения острого лейкоза переживают сейчас более 50% детей с ОЛЛ, 30-35% взрослых с ОЛЛ, 40-50% детей с ОМЛ, 10-25% взрослых с ОМЛ. Получение таких результатов стало возможным только при четком соблюдении программ и протоколов химиотерапии. Лечение острого лейкоза складывается из периода индукции ремиссии, консолидации ремиссии и терапии поддержания ремиссии.

Индукция ремиссии при ОЛЛ. В группе больных острым лимфобластным лейкозом с благоприятным прогнозом (возраст от 2 до 8 лет, количество лейкоцитов ниже 30·109/л, отсутствие увеличения лимфатических узлов средостения, массивной инфильтрации органов, нейролейкемии) для индукции ремиссии используется 4-6-недельная программа: введение винкристина (онковина) в дозе 1,5 мг/м2 (не более 2 мг) в 1, 8, 15, 22, 29, 36-й дни и преднизолона в дозе 40 мг/м2 ежедневно внутрь. Детям старше 8 лет и взрослым при ОЛЛ и ОНдЛ одновременно с винкристином и преднизолоном назначают рубомицин в дозе 45-60 мг/м2 в течение 3 дней на 2-й неделе индукции или в дозе 25- 30 мг/м2 еженедельно. Кроме того, детям старше 15 лет и взрослым можно рекомендовать L-acпapaгиназу в дозе 5 000-10 000 МЕ/м2 в течение 2-3-й недели индукции.

Для индукции ремиссии любого ОЛЛ можно использовать следующую схему: вначале 4-недельный курс терапии, включающий введение винкристина в дозе 1,5 мг/м2 и рубомицина в дозе 45 мг/м2 еженедельно в один и тот же день, L-аспарагиназы в дозе 5 000 МЕ/м2 с 1-го по 14-й день и преднизолона в дозе 60 мг/м2 ежедневно, затем 4-недельный курс; введение циклофосфана в дозе 600 мг/м2 в 1, 15, 28-й день, цитозара в дозе 75 мг/м2 на 2, 3, 4, 5-й день каждой недели, меркаптопурина в дозе 60 мг/м2 ежедневно.

Для консолидации ремиссии взрослым больным ОЛЛ назначают препараты в разных сочетаниях: циклофосфан, винкристин, цитозар, преднизолон (СОАР), циклофосфан, адриабластин, винкристин, преднизолон (CHOP), меркаптопурин, винкристин, метотрексат, преднизолон (POMP). Можно использовать также метотрексат (1 000 мг/м2 в сутки, 1 раз в неделю, 3 введения) или тенипозид (60 мг/м2 в сочетании с цитозаром - 75 мг/м2), который вводят ежедневно в течение 5 дней.

Для поддержания ремиссии при ОЛЛ: введение меркаптопурина (60 мг/м2 ежедневно), метотрексата (20 мг/м2 на 6-й день недели), циклофосфана (200 мг/м2 на 7-й день недели). Детям в возрасте до 2 лет и от 10 до 15 лет непрерывную терапию поддержания сочетали каждые 1,5-2 мес с терапией усиления (винкристин, преднизолон, рубомицин). У взрослых больных терапия поддержания включает прием меркаптопурина, метотрексата и циклофосфана. Каждые 1,5-2 мес эти препараты заменяют одним из приведенных выше курсов (CHOP, COAP, POMP).

При острых нелимфобластных лейкозах для индукции ремиссии используют цитозар, рубомицин и другие противоопухолевые антибиотики антрациклинового ряда. При этом основная схема (7+3) включает введение цитозара в дозе 100 мг/м2 в сутки (непрерывное введение) или 100 мг/м2 внутривенно 2 раза в сутки каждые 12 ч в течение 7 дней и рубомицин в дозе 45-60 мг/м2 (для больных в возрасте старше 60 лет доза 30 мг/м2) в течение 3 дней. Высокой эффективностью обладает лечение по схеме TAD-9: цитозар 100 мг/м2 (первые 2 дня его вводят непрерывно, следующие дни - 3-9-й - внутривенно по 2 раза в день), тиогуанин (в дозе 100 мг/м2 каждые 12 ч - 3-9-й день), рубомицин (60 мг/м2 - 3-5-й день). При остром промиелоцитарном лейкозе для индукции ремиссии эффективным оказалось применение одного рубомицина в дозе 60 мг/м2 в течение 5 дней. В ряде случаев (при невозможности проведения интенсивной полихимиотерапии, резистентности, а также при рецидиве лейкоза) используют цитозар в дозе 12 мг/м2 каждые 12 ч подкожно в течение 21-28 дней.

В индукции ремиссии могут быть использованы новые цитостатические препараты - амсакрин, вепезид, митоксантрон, идарубицин и др.

Для консолидации ремиссии при острых миелоидных лейкозах проводят 1-3 курса, идентичных тому, на котором получена ремиссия. В настоящее время часто используют интенсивную консолидацию: большие дозы цитозара (1-3 г/м2 каждые 12 ч, 8-12 введений). Его можно сочетать с митоксантроном, амсидилом, рубомицином, L-аспарагиназой. По эффективности и долгосрочным результатам интенсивная консолидация без последующей поддерживающей терапии приравнивается к обычной консолидации с последующей постоянной поддерживающей терапией.

Терапия поддержания ремиссии (если индукция была по схеме 7+3) проводится по схеме 5+2 или чередуется программа 5+2 с пятидневными курсами, при которой цитозар вводят аналогично 5+2, но второй препарат - или циклофосфан, или тиогуанин.

Резистентностъ к терапии. Больные, у которых не удалось достичь ремиссии после 2 курсов химиотерапии или в среднем 8 нед терапии индукции, считаются первично резистентными. Таких больных в среднем от 30 до 15%. Результаты терапии у них значительно хуже. Но и среди них у 40-50% возможно достижение ремиссии на более интенсивных программах с применением новых препаратов, не обладающих перекрестной резистентностью со стандартными (большие дозы цитозара как монотерапия или в сочетании с митоксантроном, амсидилом, идарубицином и др.).

Трансплантация костного мозга (ТКМ) в настоящее время является одним из самых эффективных методов лечения больных острыми лейкозами . Вначале назначают летальные для костного мозга дозы цитостатиков без тотального облучения тела или в сочетании с облучением в дозе 12 Гр (12 Дж/кг), а потом вводят аллогенный (от родного брата или сестры, подобранного по системе HLA) или аутологичный костный мозг (заготовленный в период ремиссии). Аллогенная ТКМ позволяет добиться 60% пятилетней выживаемости у перенесших ее пациентов. При аутологичной ТКМ результаты хуже (35-40%). При аллогенной трансплантации успех воздействия на опухоль и соответственно влияния на безрецидивную выживаемость во многом зависит от реакции трансплантат против лейкоза . Оба метода - аллогенная и аутологичная ТКМ - безусловно, подразумевают селекцию пациентов. Во-первых, возраст моложе 45 лет; во-вторых, наличие подходящего донора; в-третьих, ТКМ не исключает индукцию ремиссии и проводится тем, у кого она достигнута.

ТКМ рекомендуется проводить при сроке заболевания не более года (лучше 9 мес), в период первой ремиссии. Переносимость аллогенной трансплантации тяжелая: она сопровождается серьезными осложнениями (реакция трансплантат против хозяина - вторичная болезнь, тяжелые инфекции, венооклюзионная болезнь). Смертность от трансплантации составляет 20-25%.

Аутологичная трансплантация легче переносится (смертность 10%), но и результаты по антилейкемическому эффекту хуже (50% рецидивов). Аутологичная трансплантация костного мозга при острых лейкозах может считаться поздней интенсивной консолидацией, позволяющей снимать пациентов с лечения.

Использование ТКМ у детей с ОЛЛ не показано, при ОМЛ у детей - сомнительно, так как результаты химиотерапии оптимальны. Этот метод может быть рекомендован для детей с ОЛЛ во второй, третьей ремиссии. Для взрослых больных острым лейкозом, у которых достигнута ремиссия и есть подходящий донор, ТКМ может стать терапией выбора. Это касается и вторых ремиссий ОЛЛ и ОМЛ, так как результаты химиотерапии по длительной выживаемости очень плохие (менее 5% переживают 5 лет).

Инфекционные осложнения. Любая цитостатическая терапия приводит к глубокой аплазии кроветворения (это цель данной терапии), и практически у 80% больных в период агранулоцитоза возникают инфекционные осложнения. Для профилактики осложнений больные с критическими цифрами лейкоцитов (менее 1,0·109/л) должны быть переведены в асептическую палату. При появлении температуры даже без явного очага инфекции назначаются сочетания антибиотиков (чаще всего цефалоспорины и аминогликозиды)