Главная · Стоматит · Влияние на другие системы организма. Лекарственная красная волчанка

Влияние на другие системы организма. Лекарственная красная волчанка

Содержание статьи

Красная волчанка - групповое понятие, включающее волчанку красную лекарственную (волчаночный синдром, индуцированный лекарствами), волчанку красную системную, хроническую дискоидную красную волчанку, хроническую диссеминированную (генерализованную) красную волчанку.

Лекарственная красная волчанка

Лекарственная красная волчанка - обратимое синдромное заболевание, вызываемое лекарствами, клинически и иммунобиологически сходное с волчанкой красной системной.

Этиология лекарственной красной волчанки

Лекарственная красная волчанка может быть индуцирована апрессином и др. производными фенотиазина, гидралазином, новокаинамидом, индералом, сульфаниламидами, сульфасалазином, изониазидом, оральными контрацептивами, р-адреноблокаторами, венотропными препаратами растительного происхождения и др.
Патогенез. Механизм развития заболевания не известен. Предполагается наличие «волчаночного диатеза», однако препараты, являющиеся причиной данной патологии, в частности новокаинамид, стимулируют образование противоядерных антител независимо от предрасположенности к волчанке красной. У больных данной патологией, обусловленной апрессином или новокаинамидом, выявлен медленный тип ацетилирования.

Клиника лекарственной красной волчанки

По клиническим и иммунобиологическим признакам лекарственная красная волчанка сходна с идиопатической СКВ, однако для последней более характерны поражения кожи, почек и ЦНС. Лекарственная красная волчанка, спровоцированной новокаинамидом, более свойственны плевропульмональные поражения и поражения суставов. Иммунобиологические признаки при обеих формах идентичны. При отмене вызвавшего болезнь препарата заболевание претерпевает обратное развитие.

Дифференциальная диагностика лекарственной красной волчанки

Основывается на следующих критериях: назначение препарата до появления клинических и параклинических признаков, позволяющих предположить наличие СКВ; обратное развитие осложнения после отмены препарата (клинические проявления синдрома исчезают, как правило, раньше, чем иммунобиологические); развитие аналогичной симптоматики после повторного назначения препарата.

Лечение лекарственной красной волчанки

Лечение состоит в отмене препаратов, вызвавших заболевание. В тяжелых случаях назначаются глюкокортикостероидные препараты.

Системная красная волчанка

Системная красная волчанка (синонимы болезни: болезнь Либмана-Сакса, СКВ, хрониосепсис эритематозный) - воспалительное неинфекционное полисистемное заболевание, характеризующееся преимущественным иммунопатологическим поражением сосудов и высоким титром антинуклеарных антител в период обострения заболевания.
СКВ относится к болезням коллагеновым. Болеют ею преимущественно женщины в репродуктивном периоде (20-30 лет). Соотношение женщин и мужчин, страдающих этим заболеванием, 8:1 -10:1. СКВ впервые описана в 1982 г. Капоши.

Этиология системной красной волчанки

Единого представления об этиологии СКВ нет. Вероятнее всего, заболевание имеет полигенную генетическую основу. Кроме генетически детерминированной или приобретенной предрасположенности («волчаночный диатез»), большую роль играют экзогенные провоцирующие факторы, такие, как вирусы, инсоляция, холод, инфекция, лекарства, эмоциональный стресс. Так. холод может провоцировать СКВ в случаях предшествующей криоглобулинемии или наличия холодовых агглютинирующих антител. Инсоляция может способствовать переходу волчанки красной хронической в СКВ. Предполагается, что в 3-12 % случаев причиной СКВ является провокация лекарственными препаратами, некоторые более вероятной считают вирусную этиологию. Такое предположение подтверждается тем, что в эндотелиальных клетках капилляров гломерул и коже больных выявлены парамиксовирусоподобные цитоплазматические тубулярные структуры - антитела к миксовирусам, особенно коревым, парагриппозным 1й?-го типов, вирусу Эпштейна - Барра. У больных и их родственников обнаружены также лимфоцитотоксические антитела, являющиеся маркерами персистирующей вирусной инфекции, и антитела против вирусной РНК. В связи с предположением о вирусной этиологии СКВ есть гипотеза о возможной гибридизации генома коревого вируса с ДНК клеток пораженных органов.

Патогенез системной красной волчанки

Патогенез связан с образованием антител против ДНК. Основные механизмы - иммунопатологические изменения в сосудах и развитие васкулитов во многих органах и системах, включая кожу, почки, синовиальные оболочки и др. Выделяют три типа механизма сосудистых иммунологических повреждений. Первый - поражение сосудов иммунными комплексами: ИК антиген - антитело проникает в эндотелий сосуда, вызывая воспалительную реакцию. Второй тип, так называемая «пассивная» агглютинация, индуцируется антителами, взаимодействующими с антигеном, находящимся в органемишени. Вероятно, этот механизм является основным при повреждении гломерул почек больных СКВ. Третий тип сосудистых повреждений связан с аутоантителами; при СКВ обнаружены аутоантитела к базальной мембране клубочков и канальцев.
При цитотоксическом аутоиммунном феномене также предполагаются три возможных механизма повреждения клеток. По первому иммунному комплексу нагружают соответствующие клетки (лейкоциты или тромбоциты), происходит удаление клеток из кровяного русла и как следствие этого - лейкопения и тромбоцитопения. По второму механизму («пассивная» агглютинация) клетки крови нагружаются антигеном, а затем соединяются с антителами (ДНК имеет высокий аффинитет - к тромбоцитам у больных СКВ). Третий механизм повреждения клеток - взаимодействие аутоантител против эритроцитов и тромбоцитов с соответствующими клетками. Доказано, что только некоторые из определяемых аутоантител имеют патогенетическое значение.
Патогномоничной чертой СКВ является обнаружение при гистологическом исследовании тканей ЛЕ-феномена.
Роль Т-системы иммунитета в патогенезе СКВ обсуждается. Высказывается мнение о патогенетическом значении дефицита Т-супрессоров. Наряду с этим имеются данные, которые предполагают активацию лимфоцитов Т против собственных антигенов.

Клиника системной красной волчанки

СКВ характеризуется полисистемностью, но редко начинается с присущей ей клинической картины. Часто проходят месяцы и годы с момента появления атипичных симптомов до типичной клиники с комбинацией различных признаков.
Одним из частых симптомов СКВ (60-70 %) служит поражение кожных покровов. Однако его нельзя считать ни ведущим, ни обязательным, а с открытием ЛЕ-клеток все чаще обнаруживаются случаи СКВ без высыпаний на коже. Эритема локализуется в области носа и щек и имеет форму крыльев бабочки. В дальнейшем окраска пораженных участков становится фиолетово-красной и происходит шелушение поверхности. На пальцах рук могут появляться эритематозные пятна, а на их фоне - пузыри. В отдельных случаях эритема принимает геморрагический характер. При поражении слизистых оболочек возникают гингивиты, эрозии, изъязвления, геморрагии. Частый симптом СКВ - ломкость волос и их выпадение.
Лихорадка занимает первое место по частоте системных проявлений (встречается в 86100% случаев) и, как правило, именно с нее начинается заболевание. Лихорадка редко имеет характерную кривую, температурa обычно субфебрильная, может быть проявлением заболевания на ранних стадиях. В острых случаях отмечаются резкие скачки температуры.
Суставы поражаются у большинства больных СКВ, что проявляется дискомфортом, постоянной артралгией, мигрирующим полиартритом. Часто бывают выпоты в суставах, иногда выраженный артрит с отеком, боль и местное повышение температуры. Характерная особенность поражения суставов - субъективный дискомфорт при недостаточно выраженных объективных изменениях.
Поражения сердца при СКВ происходят по типу миокардита и перикардита, часто развивается кардиомегалия, возможен веррукозный эндокардит Либмана - Сакса. У 25 % больных клинически определяется перикардит. На ЭКГ отмечается смещение сегмента ST.
Легкие у больных СКВ вовлекаются в процесс в 50-90 % случаев. При этом поражаются сосуды с развитием легочного васкулита, который вызывает пневмонию («сосудистая пневмония»), Плеврит может быть сухой и с выпотом, что связано или с самим заболеванием, или с присоединением вторичной бактериальной инфекции.
Поражение нервной системы - вторая по частоте причина смерти при СКВ: ЦНС вовлекается в процесс в 25%, а периферическая - в 12 % случаев. Характерными симптомами поражения нервной системы являются психозы, нарушение памяти, конвульсии (последние, а также кома - плохие признаки в плане прогноза), наблюдается периферическая нейропатия, реже - гемипарез, афазия, субарахноидальные геморрагии, поражения глаз типа конъюнктивита и эписклерита, отек сосочка, внутричерепная гипертензия. Психозы могут быть следствием либо применения глюкокортикостероидных препаратов, либо активного течения СКВ, но могут являться психическим заболеванием, спровоцированным СКВ.
В случае поражения желудочно-кишечного тракта при СКВ, как и при склеродермии системной, происходят расширение пищевода и уменьшение перистальтики. В результате диффузного артериита могут возникнуть желудочио-кишечные кровотечения. Характерны поражения печени и поджелудочной железы (гепатиты и панкреатиты).
Поражения почек-частый и зловещий компонент СКВ. На почечную патологию указывают следующие признаки: более шести лейкоцитов или эритроцитов в поле зрения микроскопа в мочевом осадке, протеинурия свыше 1 г/л за день, нарушение почечной функции.
Однако только биопсия может доказать поражение почек при СКВ. Прогноз при вовлечении почек плохой, волчаночный нефритчастая причина смерти при СКВ
По степени тяжести и длительности СКВ варьирует от острого, молниеносного процесса с летальным исходом до хронического, «тлеющего», длящегося более 30 лет.
Применение глюкокортикостероидных препаратов и иммунодепрессантов повысило опасность инфекционных осложнений при СКВ.

Лабораторные данные при системной красной волчанке

В крови больных СКВ почти постоянно определяются лейкопения, анемия и тромбоцитопения, повышенное количество у-глобулинов, у 20 % больных - фактор ревматоидный, у 70-90 - ЛЕ-клетки, часто криоглобулины (иммуноглобулин G, иммуноглобулин М), содержащие комплемента систему, СОЭ увеличена.

Диагностика системной красной волчанки

Американской ревматологической ассоциацией установлены диагностические критерии, которые, хотя и требуют дополнительных исследований, могут быть использованы при диагностике СКВ. Согласно этим критериям диагноз СКВ может быть заподозрен, если обнаруживаются ЛЕ-клетки и изменения не менее чем в двух органах.
Для постановки диагноза требуется наличие четырех из следующих четырнадцати критериев:
1) эритема лица (сыпь в форме крыльев бабочки);
2) эритематозные пятна с фолликулярным гиперкератозом;
3) феномен Рейно;
4) алопеция;
5) фотосенсибилизация;
6) изъязвления во рту и носоглотке;
7) артрит без деформации (наиболее общий синдром, наблюдаемый в 90 % случаев);
8) ЛЕ-клетки;
9) положительная реакция Вассермана (постоянный ложноположительный серологический тест на сифилис);
10) постоянная протеинурия;
11) клеточный осадок в моче;
12) плеврит/перикардит (полисерозит);
13) психоз;
14) гематологические изменения: лейкопения или тромбоцитопения.

Лечение системной красной волчанки

Глюкокортикостероидные препараты являются основным средством терапии СКВ, особенно больных с нефротическим синдромом, менингоэнцефалитом и диффузными процессами в нервной системе. При III степени активности всем больным показаны большие дозы глюкокортикостероидных препаратов (40-60 мг преднизолона или др. препарата в эквивалентной дозе в день), при II - меньшие (30-40 мг), при I - небольшие (15-20 мг в день). Большие дозы гормонов (до 80 мг в день) необходимо назначать при волчаночном кризе, когда в процесс вовлекаются почки (нефротический синдром) и нервная система (менингоэнцефалит). Лечение максимальной дозой следует проводить до выраженного клинического эффекта и снижения показателей активности, а при нефротическом синдроме - не менее трех месяцев. Затем дозу нужно постепенно снижать, ориентируясь на примерную схему, но при этом придерживаться принципа индивидуализации, чтобы избежать синдрома отмены. Полностью отменять глюкокортикостероидные препараты нельзя, так как симптомы заболевания возвращаются. Поэтому необходимо остановиться на той минимальной дозе, которая у данного больного поддерживает состояние ремиссии. Кпр., она составляет 5-10 мг, но при неустойчивой ремиссии может быть значительно больше.
Др схемы терапии глюкокортикостероидными препаратами принципиально не отличаются от изложенной, но имеют некоторые особенности. Согласно одной из них лечение СКВ следует начинать также с 40-60 мг преднизолона или др. препарата в эквивалентной дозе, но при-
нимать его нужно однократно, в утренние часы. Если в течение двух дней не наступает клинический эффект, то дозу гормона необходимо повышать на 20 мг ежедневно до 120 мг (можно давать в два приема). Если и эта доза недостаточна, то нужно вводить глюкокортикостероидный препарат внутривенно. Снижать количество препарата следует после улучшения состояния и нормализации температуры по 20 мг каждый третий день до 60 мг, а затем по 10 мг каждый день до 30 мг. Эту дозу необходимо принимать до тех пор, пока не исчезнут все обратимые симптомы и нормализуются лабораторные показатели. Поддерживающую дозу глюкокортикостероидных препаратов можно давать через день, так как при такой схеме отрицательные эффекты встречаются реже. В результате постоянной терапии глюкокортикостероидными препаратами у больных СКВ часто возникают побочные симптомы и осложнения.
Больным, резистентным даже к высоким дозам гормонов, рекомендуются цитостатические препараты с выраженным иммунодепрессивным действием. Хотя они используются для лечения СКВ давно, оценка их эффективности до сих пор не однозначна. Предполагается, что их необходимо применять при высокой степени активности СКВ. вовлечении в процесс многих органов, волчаночном нефрите, а также при необходимости уменьшить дозу глюкокортикостероидных препаратов из-за развившихся осложнении или в случаях со стероидрезистентной нефротической формой волчаночного нефрита. На основании экспериментальных результатов и данных, полученных при использовании иммунодепрессантов в трансплантологии, сделано предположение о том, что длительной терапии цитостатиками необходимо избегать. Средством выбора являются алкилирующие иммунодепрессанты (циклофосфан) или антиметаболиты (6-меркаптопурин или азатиоприн). Эти препараты назначаются в дозе 1-3 мг на 1 кг массы тела в сутки в сочетании с 10-40 мг преднизолона или др. глкжо-
кортикостероидных препаратов. Необходимо осуществлять регулярный контроль за гемопоэзом.
Антималярийные препараты (аминохинолиновый ряд) - хлорохин, делагил - назначаются при хроническом течении СКВ с преимущественным поражением кожи и суставов. Они обладают адъювантным действием при использовании их одновременно с глюкокортикостероидными препаратами. Положительный результат при их применении наблюдается, если эти препараты используют в течение двух месяцев. Антималярийные препараты могут вызвать побочные эффекты - эксфолиативный дерматит, нарушение функции кишечника, ретинопатию, которая представляет собой тяжелую фотосенсибилизирующую реакцию (это осложнение может оставаться даже после прекращения приема препарата).
В последние годы при системных заболеваниях соединительной ткани используют лимфои плазмаферез, а также препараты с иммуностимулирующей активностью, в частности декарис.

Хроническая красная волчанка

Хроническая красная волчанка - хроническое заболевание кожи, характеризующееся очаговыми (дискоидная хроническая красная волчанка) или диссеминированными множественными (диссеминированная хроническая красная волчанка) поражениями и иммунопатологическими изменениями.
Между отдельными формами болезни нет четких границ, одна форма под влиянием определенных факторов может перейти в др. - более тяжелую. Хроническая красная волчанка и волчанка красная системная имеют много общего: преимущественное поражение женщин, повышенная чувствительность к солнечному свету, характер кожных поражений. В некоторых случаях хроническая красная волчанка трзнсформируется в системный процесс, что может быть спровоцировано инсоляцией и др. факторами.

Патоморфология хронической красной волчанки

Для хронической красной волчанки характерны: гиперкератоз с роговыми пробками; атрофия мальпигиевой сети; вакуольная дегенерация базальных клеток; очаговый околососуднстый, преимущественно лимфоцитарный, инфильтрат, располагающийся около придатков кожи; базальная дегенерация коллагена.

Клиника хронической красной волчанки

Дискоидная хроническая красная волчанка локализуется преимущественно на лице, чаще в области щек. Поражается кожа ушных раковин и волосистой части головы. Очаги поражения представляют собой резко очерченные эритематозные, слегка возвышающиеся над уровнем кожи инфильтрированные бляшки с плотно сидящими чешуйками и фолликулярными пробками. В старых элементах имеются атрофические рубцы. Симптомов со стороны внутренних органов не наблюдается. ЛE-клетки не выявляются.
Диссеминированная хроническая красная волчанка развивается из дискоидной формы, но может появиться и самостоятельно. Она характеризуется диссеминированными, множественными очагами или поверхностной эритемой без заметной инфильтрации или гиперкератоза, симптомами системного поражения, лихорадкой, слабостью, лейкопенией. Вместе с кожей лица поражаются др. участи кожного покрова, особенно груди, предплечий, голеней. Эритематозные бляшки с незначительным шелушением имеют тенденцию к слиянию. ЛЕ-клетки не выявляются. Прогноз хороший.

Brian L Kotzm, M.D

1. Назовите пять лекарственных препаратов, которые вызывают появление в крови антинуклеарных антител и проявления лекарственной волчанки.

Прокаинамид, гидралазин, изониазид, метилдопа и хлорпромазин

2. Перечислите другие препараты, способные провоцировать волчаночный синдром.

Мефенитоин, фенитоин, (3-адреноблокаторы, хинидин, D-пеницилламин

3. Чем клинические проявления при лекарственной волчанке, вызванной прокаи-намидом, отличаются от таковых при идиопатической системной красной волчанке?

У пациентов с лекарственной волчанкой и у пациентов с идиопатической СКВ наблюдается неодинаковая степень выраженности симптомов. При волчанке, индуцированной приемом прокаинамида, тяжелые нефриты или поражение ЦНС (органические нарушения мозговой деятельности, судорожный синдром или психозы) встречаются редко При идиопатической СКВ примерно 50 % больных страдают вол-чаночным нефритом, а неврологические и/или психические расстройства диагностируются более чем у 2 /з пациентов Высыпания на скулах или дискоидное поражение кожи нехарактерны для лекарственной волчанки, но нередко появляются у больных СКВ В клинической картине лекарственной волчанки преобладают лихорадка, боли в мышцах, артралгии/артриты и плевриты, при этом у 30-40 % пациентов в легких обнаруживаются инфильтраты Хотя плеврит нередко наблюдается и при СКВ, но развитие асептических инфильтратов в легких для СКВ нехарактерно, они появляются редко и только в очень остром периоде болезни

4. Чем отличается клиническая картина волчанки, вызванной приемом гидрала-зина, от таковой при волчанке, вызванной прокаинамидом?

Для обоих случаев характерны лихорадка, миалгии, артралгии/артриты, в редких случаях развиваются тяжелые нефриты или поражение ЦНС При волчанке, индуцированной гидралазином, реже наблюдаются серозиты и поражение легочной паренхимы и гораздо чаще появляются высыпания, хотя классические поражения кожи типа эритемы на скулах или дискоидных очагов практически не встречаются

5. Правда ли, что и при лекарственной волчанке, и при СКВ тест на антинуклеар-ные антитела обычно дает положительные результаты?

Да Более чем у 95 % больных СКВ тест на антинуклеарные антитела обычно положительный По определению, у всех больных лекарственной волчанкой должны выявляться AHA

6. Какие аутоантитела чаще всего выявляются у больных, страдающих лекарственной волчанкой? Каков набор аутоантител, обнаруживаемых при СКВ?

Набор аутоантител при лекарственной волчанке намного меньше, чем таковой при СКВ Наиболее специфичны для лекарственной волчанки антитела к гистонам, практически у всех пациентов с этим заболеванием повышена концентрация антител

к гистонам класса IgG. Такие антитела часто определяются и при СКВ (у 50-80 % больных, в зависимости от степени активности заболевания). Наличие антител к од-носпиральной ДНК характерно и для лекарственной, и для идиопатической волчанки, а вот антитела к двуспиральной ДНК высокоспецифичны для СКВ и редко встречаются при лекарственной волчанке. Антитела к Sm (- 30 % больных СКВ), Ro/SS-A (- 60 % больных СКВ) и La/SS-B (- 15-20 % больных СКВ) также менее специфичны для лекарственной волчанки.

7. Можно ли использовать тест на антитела к гистонам, чтобы дифференцировать идиопатическую СКВ от лекарственной волчанки у пациента, принимающего прокаинамид или гидралазин?

Тест на антитела к гистонам очень полезен, когда у больного подозревается лекарственная волчанка. Как уже отмечалось, практически у всех пациентов с волчанкой, индуцированной прокаинамидом или гидралазином, отмечается повышенная концентрация антител к гистонам в сыворотке крови. Таким образом, их отсутствие ставит диагноз под сомнение. Однако положительный результат данного исследования имеет меньшую диагностическую ценность, поскольку у 50-80 % больных СКВ также выявляются антитела к гистонам. Более того, у некоторых пациентов, принимающих гидралазин или прокаинамид, тест на антитела оказывается положительным, а клинических проявлений болезни нет. Помните, что в большинстве случаев при подозрении на лекарственную волчанку необходимо провести исследование на AHA. Положительный результат требует отмены препарата. Это наиболее эффективный и наименее дорогостоящий выход из данной ситуации.

8. Каково отличие антител к гистонам, выявляемых при лекарственной волчанке, от таковых при идиопатической СКВ?

В специализированных лабораториях определяют специфичность антител к отдельным классам гистонов (HI, Н2А, Н2В, НЗ и Н4), к комплексам гистонов или интра-гистонным эпитопам. В отличие от СКВ, при лекарственной волчанке большая часть антител вырабатывается к определенному гистоновому комплексу. Так, при волчанке, индуцированной прокаинамидом, начальные клинические проявления заболевания происходят на фоне продукции антител класса IgG к Н2А-Н2В-ДНК-комплек-су. Хотя этот комплекс служит мишенью для антител приблизительно у 15 % больных СКВ, при идиопатической форме заболевания антитела, как правило, вырабатываются одновременно к различным структурам - как к отдельным гистонам, так и к другим гистоновым комплексам. При волчанке, индуцированной гидралазином (как показало одно исследование), главными мишенями для антител являются гистоны НЗ и Н4 и комплекс НЗ-Н4. Аутоантитела, выявляющиеся на фоне приема гидралазина, по сравнению с таковыми при волчанке, вызванной применением про-каинамида и СКВ, более специфичны для детерминант, спрятанных внутри хроматина, нежели расположенных на поверхности.

9. У какой части больных, получающих прокаинамид или гидралазин, обнаруживаются AHA?

Примерно у 75 % больных, принимающих прокаинамид, в течение года выявляются AHA в сыворотке крови, а по истечении двух лет такой терапии количество данных пациентов вырастает до 90 %. От 30 до 50 % больных, получающих гидралазин, имеют AHA после первого года приема препарата. В целом вероятность обнаружения AHA зависит от дозы препарата и продолжительности терапии. При длитель-

ном приеме препарата у 10-30 % пациентов, имеющих AHA, развивается клиническая картина волчанки. Очень важно помнить, что больных, в сыворотке крови которых выявляются AHA, гораздо больше, нежели тех, у кого развивается клиника волчаночного синдрома, и что одно только наличие AHA не служит достаточным основанием для прекращения терапии вышеуказанным препаратом. При лекарственной волчанке начало заболевания может быть острым или постепенным; нередко проходят 1-2 мес, прежде чем устанавливают диагноз, требующий отмены препарата.

10. Одинаковы ли генетические факторы, предрасполагающие к развитию лекарственной волчанки и СКВ?

Генетические факторы риска при лекарственной волчанке и при идиопатической СКВ неодинаковы. При волчаночном синдроме, индуцируемом прокаинамидом и гидралазином, самый большой фактор риска - ацетилирующий фенотип больного. Дело в том, что метаболизм этих препаратов связан с ферментом печени М-ацетил-трансферазой, которая катализирует реакцию ацетилирования амидных и гидрази-новых групп. Скорость протекания реакции контролируется генетически. Почти 50 % белого населения США являются "быстро ацетилирующими", а остальные - "медленно ацетилирующими". У "медленно ацетилирующего" пациента на фоне лечения прокаинамидом или гидралазином AHA вырабатываются раньше и в более высоких титрах; клинические проявления волчаночного синдрома также развиваются чаще (по сравнению с таковыми у "быстро ацетилирующего " пациента). По данным одного исследования, волчанка, индуцированная гидралазином, возникает только у "медленно ацетилирующих" людей. Было к тому же выявлено, что М-ацетилпрока-инамид, несмотря на схожесть с прокаинамидом по химическому составу и лекарственному действию, не вызывает ни выработку AHA, ни лекарственную волчанку. При СКВ ацетилирующий фенотип не играет роли в генетической предрасположенности. В данном случае важно наличие HLA класса II, врожденного дефицита комплемента и многих других генетических факторов, которые вместе и обусловливают предрасположенность к данному заболеванию (глава 20).

11. У представителей какого возраста, пола и национальности чаще развивается лекарственная волчанка? Идиопатическая СКВ?

В целом заболеваемость СКВ у мужчин и женщин составляет 1:8 и резко повышена у женщин детородного возраста, тогда как средний возраст больных лекарственной волчанкой - старше 50 лет (данный показатель отражает возрастной индекс той части населения, которая получает такие препараты, как прокаинамид и гидралазин). Соотношение мужчин и женщин, страдающих лекарственной волчанкой, практически одинаково (правда, у женщин незначительно увеличена заболеваемость волчанкой, индуцированной прокаинамидом). СКВ в 2-4 раза чаще диагностируется у чернокожего населения и лиц испанского происхождения, нежели у белокожих. Напротив, заболеваемость лекарственной волчанкой чернокожего населения в 6 раз ниже, чем таковая у представителей белой расы.

12. Нарастает ли тяжесть клинических проявлений лекарственной волчанки после отмены препарата, ее вызвавшего?

Нет. Практически во всех случаях наблюдается улучшение состояния больного уже через несколько дней или недель после прекращения приема препарата. Если этого не происходит, следует усомниться в правильности диагноза.

13. К Вам на консультацию направлена пациентка, у которой имеются лихорадка, артрит, плеврит и высокий титр AHA. В анамнезе - прием прокаинамида в течение последних двух лет. К сожалению, это единственный препарат, который подавляет ее тяжелую аритмию. Лечащий ее кардиолог хочет продолжить терапию, если это возможно. Какие лабораторные исследования необходимо выполнить, чтобы дифференцировать лекарственную и идиопатическую СКВ у данной больной?

У пациентов с волчанкой, индуцированной прокаинамидом, выявляется ограниченный спектр специфичных AHA Исследования на антитела к гистонам и односпи-ральной ДНК почти всегда дают положительный результат В специализированной лаборатории можно выяснить, что антитела к гистонам преимущественно направлены против комплекса Н2А-Н2В с ДНК При идиопатической СКВ антитела к гистонам (если таковые определяются) могут быть специфичны для данного комплекса, но могут реагировать и с отдельными гистонами, и с другими гистеновыми комплексами Как уже рассматривалось ранее, у пациентов с СКВ также встречаются антитела к двуспиральной ДНК, Sm-антигену, Ro/SS-A, La/SS-B, которые редко обнаруживаются у больных лекарственной волчанкой Гипокомплементемия при лекарственной волчанке тоже наблюдается редко

14. Противопоказано ли применение прокаинамида или других лекарственных препаратов, индуцирующих волчаночный синдром, больным СКВ? Могут ли эти препараты привести к обострению заболевания?

Нет Пациенты, входящие в группу с риском развития лекарственной волчанки, сильно отличаются от группы риска по развитию СКВ. На сегодняшний день нет доказательств того, что препараты, способные вызвать волчаночный синдром, как-то меняют или ухудшают течение СКВ Однако, если есть возможность, больному с СКВ назначают альтернативный препарат во избежание сомнений при обострении СКВ в будущем

15. Каков главный принцип терапии лекарственной волчанки?

Первый и самый важный принцип лечения данного заболевания - отмена препарата, спровоцировавшего волчаночный синдром

16. Какова тактика ведения пациентки с вызванной прокаинамидом лекарственной волчанкой, клиническая картина которой представлена лихорадкой, артритом и плевритом?

Первое и непременное условие - отмена прокаинамида У большинства больных вскоре после отмены препарата клинические проявления постепенно уменьшаются В качестве симптоматического лечения назначают НПВС Незначительное число пациентов с тяжелым течением заболевания нуждаются в коротком курсе терапии преднизолоном, особенно при наличии у них таких осложнений, как плеврит, перикардит или легочные инфильтраты. Весьма эффективное средство для подавления (при необходимости) симптомов лекарственной волчанки - стероиды Применять более токсичные препараты (азатиоприн или циклофосфамид) для лечения лекарственной волчанки обычно не требуется

17. Больная поступила в клинику повторно, спустя 8 мес после лечения по поводу волчанки, индуцированной приемом прокаинамида. Клинические проявления волчаночного синдрома исчезли через 4 нед после отмены прокаинамида и короткого курса терапии преднизолоном. Пациентка не принимает преднизолон

Уже более 6 мес; при этом клиническая картина заболевания отсутствует, однако вновь проведенное исследование сыворотки крови показало, что AHA содержатся в высоком титре. Каков план лечения данной больной?

В настоящее время лечение не требуется Нет ничего необычного в том, что тест на AHA в сыворотке крови остается положительным по прошествии нескольких месяцев и даже лет после перенесенного волчаночного синдрома, несмотря на быстрое исчезновение всех клинических проявлений заболевания У вышеописанной пациентки волчаночный синдром не разовьется до тех пор, пока она снова не станет принимать вызвавший заболевание препарат

18. Каким образом лекарственные препараты (в частности прокаинамид и гидра-лазин) индуцируют выработку волчаночных аутоантител и клинические проявления заболевания? Есть ли какие-либо данные, полученные с помощью экспериментальных моделей лекарственной волчанки на животных?

К развитию лекарственной волчанки приводит неспособность N-ацетилтрансферазы к превращению этих веществ в организме Таким образом, у "медленно ацетилирую-щих" людей чаще вырабатываются AHA и развивается клиническая картина заболевания Выявлено, что активированные нейтрофилы способны превращать вызывающие волчаночный синдром препараты в вещества, цитотоксичные для лимфоцитов и других клеток В процессе участвует фермент миелопероксидаза Выдвинута гипотеза, что важную роль в развитии заболевания играет повреждение иммунной системы этими токсичными метаболитами, которые, возможно, и приводят к высвобождению аутоантител или нарушению регуляции иммунного ответа

Патогенез лекарственной волчанки до конца не ясен Создание модели лекарственной волчанки на животных пока также не увенчалось успехом

Избранная литература

Fntzler M J , Rubm R L Drug-induced lupus In Wallace D J , Hahn В Н (eds) Dubois" Lupus Erythematosus, 4th ed Philadelphia, Lea & Febiger, 1993, 442-453

HessE V.MongeyA В Drug related lupus Bull Rheum Dis, 40(4) 1-8,1991

Jiang X, Khursigara G, Rubm R L Transformation of lupus-inducing drugs to cytotoxic products by activated neutrophils Science, 266 810-813,1994

Kotzm В L , O"Dell J R Systemic lupus erythematosus In Frank M M , Austen К F , Cla-man H N, Unanue E R (eds) Samter"s Immunologic Diseases, 5th ed Boston, Little, Brown & Co, 1995, 667-697

Monestier M , Kotzm В L Antibodies to histones in systemic lupus erythematosus and drug-induced lupus syndromes Rheum Dis Clm North Am , 18 415-436, 1992

Portanova J P , Arndt R E Tan E M , Kotzm В L Anti-histone antibodies in idiopathic and drug-induced lupus recognize distinct mtrahistone regions J Immunol, 138 446-451,1987

RubmR L.BurlmgameR W.ArnettJ E , et al IgG but not other classes of anti-(H2A-H2B-DNA) is an early sign of procamamide-mduced lupus J Immunol, 154 2483-2493, 1995

Solmger A M Drug-related lupus Clinical and etiologic considerations Rheum Dis Clm North Am, 14 187-202,1988

Tortontis M С, Tan E M , McNally E M , Rubm R L Association of antibody to histone complex H2A-H2B with symptomatic procamamide-mduced lupus N Engl J Med , 318 1431-1436,1988

– обратимый волчаночноподобный синдром, вызванный приемом лекарственных препаратов. Клинические проявления лекарственной волчанки сходны с СКВ и включают лихорадку, артралгии, миалгии, полиартрит, плеврит, пневмонит, гепатомегалию, гломерулонефрит. Диагноз основывается на характерных лабораторных критериях (определении в крови антинуклеарного фактора, антинуклеарных антител, LE-клеток) и связи симптоматики с приемом определенных лекарственных медикаментов. Обычно проявления лекарственной волчанки исчезают после отмены причинно значимого препарата; в тяжелых случаях назначаются кортикостероидные препараты.

Общие сведения

Лекарственная волчанка (лекарственный волчаночный синдром) – симптомокомплекс, обусловленный побочным действием лекарственных средств и регрессирующий после их отмены. Лекарственная волчанка по своим клиническим проявлениям и иммунобиологическим механизмам сходна с системной красной волчанкой . В ревматологии лекарственная волчанка диагностируется примерно в 10 раз реже, чем идиопатическая СКВ. В большинстве случаев лекарственно-индуцированный волчаночноподобный синдром развивается у пациентов в возрасте старше 50 лет, практически с одинаковой частотой у мужчин и женщин.

Причины лекарственной волчанки

Развитие лекарственной волчанки может провоцироваться длительным применением или высокими дозировками большого круга лекарственных препаратов. К медикаментам с известным побочным эффектом относятся антигипертензивные (метилдопа, гидралазин, атенолол), противоаритмические (новокаинамид), противотуберкулезные (изониазид), противосудорожные средства (гидантоин, фенитоин), сульфаниламиды и антибиотики (пенициллин, тетра­циклин), нейролептики (хлорпромазин), соли лития, золо­та и другие препараты. Чаще всего лекарственная волчанка возникает у пациентов, страдающих артериальной гипертензией , аритмией , туберкулезом , эпилепсией , ревматоидным артритом , инфекционными заболеваниями и принимающих перечисленные препараты. Возможно развитие волчаночноподобного синдрома у женщин, длительно применяющих оральные контрацептивы.

Патогенез лекарственной волчанки связывается со способностью названных лекарственных препаратов вызывать в организме образование антинуклеарных антител (АНА). Большую роль в предрасположенности к патологии играет генетическая детерминация, а именно – ацетилирующий фенотип пациента. Медленное ацетилирование данных препаратов ферментами печени сопровождается выработкой более высоких титров AHA и более частым развитием лекарственной волчанки. Вместе с тем, у больных с волчаночным синдромом, индуцированным новокаинамидом или гидралазином, выявляется медленный тип ацетилирования.

В целом вероятность развития лекарственной волчанки зависит от дозы препарата и длительности фармакотерапии. При продолжительном приеме лекарственного средства у 10-30% пациентов, имеющих в сыворотке крови антинуклеарные антитела, развивается волчаночноподобный синдром.

Симптомы лекарственной волчанки

В клинике лекарственной волчанки преобладают общие проявления, суставной и кардио-пульмональный синдромы. Заболевание может манифестировать остро или постепенно с таких неспецифических симптомов, как недомогание, миалгия, лихорадка, незначительная потеря массы тела. 80% пациентов беспокоят артралгии , реже – полиартриты . У пациентов, принимающих противоаритмические средства (прокаинамид) наблюдаются серозиты (экссудативный плеврит , перикардит), тампонада сердца , пневмонит, асептические инфильтраты в легких. В ряде случаев возможно развитие лимфаденопатии , гепатомегалии , появление эритематозных высыпаний на коже.

В отличие от идиопатической системной красной волчанки, при лекарственно индуцированном синдроме редко встречаются бабочковидная эритема на щеках, язвенный стоматит , синдром Рейно , алопеция , нефротический синдром , неврологические и психические расстройства (судорожный синдром, психозы). Вместе с тем, для лекарственной волчанки, вызванной приемом апрессина, характерно развитие гломерулонефрита .

Диагностика лекарственной волчанки

От момента появления первых клинических симптомов лекарственной волчанки до постановки диагноза нередко проходит от нескольких месяцев до нескольких лет. В течение этого времени пациенты могут безрезультатно обследоваться у пульмонолога, кардиолога , ревматолога по поводу отдельных проявлений синдрома. Правильная постановка диагноза возможна при всесторонней оценке клинической симптоматики, сопоставлении признаков болезни с приемом определенных лекарственных средств, проведении иммунологических тестов.

Наиболее специфичными лабораторными критериями, указывающими на лекарственную волчанку, служит наличие в крови антинуклеарных антител (антител к гистонам), антинуклеарного фактора, антител к односпиральной ДНК, LE-клеток, снижение уровня комплемента. Менее специфичны для волчаночного синдрома, но высокоспецифичными для СКВ, являются антитела к ds ДНК, анти-Ro/SS-A, Ат к Sm-антигену, анти-La/SS-B. Дифференциальную диагностику лекарственной волчанки необходимо осуществлять с идиопатической СКВ, злокачественными опухолями легких и средостения.

Лечение лекарственной волчанки

Отмена лекарственного препарата, вызвавшего лекарственную волчанку, приводит к постепенному регрессу клинико-лабораторных признаков синдрома. Исчезновение клинической симптоматики обычно происходит в течение нескольких дней или недель после прекращения приема лекарственного средства. Антинуклеарные антитела исчезают медленнее - в течение нескольких месяцев (иногда до 1 года и дольше). С целью купирования суставного синдрома возможно назначение нестероидных противовоспалительных средств. При тяжелом течении лекарственной волчанки, длительной персистенции клинических симптомов обосновано назначение глюкокортикоидов.

Во избежание развития лекарственной волчанки не следует самопроизвольно и бесконтрольно принимать медикаменты; назначение фармакологических средств должно быть обоснованным и согласованным с лечащим врачом. Для предотвращения рецидива волчаночного синдрома необходима адекватная замена причинно значимого препарата альтернативным лекарственным средством.

Красная волчанка – это воспалительное заболевание аутоиммунной природы. Она возникает на фоне сбоя иммунной системы, при котором она из-за непонятных медицине причин, начитает убивать кленки собственного организма, воспринимая их как чужеродные. При этом иммунной системой вырабатываются специальные антитела, под действием которых серьезно поражаются внутренние органы больного.

Различают три формы красной волчанки – кожную или дискоидную, системную и лекарственную.

Красная волчанка симптомы проявляет в виде очагов покраснения кожи, которые в давние времена люди сравнивали с укусами волков, отсюда и название болезни. Поражение кожи усиливается под воздействием солнечного света.

Дискоидная красная волчанка - симптомы

Первые симптомы красной волчанки дискоидной формы проявляются в виде появления небольших розоватых пятен в области губ и слизистой оболочки рта. Эти пятна постепенно меняют форму, сливаются между собой, увеличиваясь в размерах и поражая все большие участки кожи. В основном они локализуются на открытых участках кожи, в том числе покрытых волосами, подверженных воздействию солнечного света – руках, голове, шее, верхней части спины.

Дискоидная красная волчанка внутренние органы не затрагивает, но создает безобразный косметический эффект на поверхности кожи. Она может перейти в более серьезную системную форму красной волчанки.

Системная красная волчанка - симптомы

Первые симптомы системной красной волчанки очень неясные, присущие многим другим болезням. Это:

  • недомогание;
  • незначительное повышение температуры;
  • головная боль;
  • снижение аппетита;
  • нарушение сна.

Также могут появиться красные пятна в области ногтевой пластины, боли в суставах и мышцах.

Более серьезными симптомами системной красной волчанки являются патологические изменения в мышцах, суставах, внутренних органах, в частности в печени и сердце. Также, красная волчанка симптомы проявляет и поражая нервную систему. При этом у больного могут возникать эпилептические судороги, воспаление мозговых оболочек, депрессии, другие психические заболевания.

Изменяется состав крови, а именно может сокращаться количество гемоглобина и лейкоцитов. Почти у половины больных красной волчанкой обнаруживается в крови наличие особых антител – антифосфолипидов, которые вступают в реакцию с мембранами клеток (с содержанием фосфолипидов) и влияют на свертываемость крови. Больные, в крови которых присутствуют антифосфолипиды, очень часто страдают вен и артерий, которые провоцируют сердечный или мозговой инсульты.

Внешние проявления системной красной волчанки проявляются в виде высыпаний на лице, так званой экссудативной эритемы в форме бабочки, также высыпания могут вылезти и на скулах. Но очень часто кожа остается не тронутой, поражаются только внутренние органы и системы организма.

Лекарственная красная волчанка - симптомы

Лекарственная красная волчанка возникает на фоне длительного приема отдельных лекарственных средств, назначаемых при лечении сердечной аритмии. Она проявляется в форме покраснения кожи, артритов, поражения тканей легких.

При обострении заболевания кранная волчанка симптомы могут расширяться. Так, больной может начать стремительно терять вес, терять клочками волосы, у него могут распухать лимфоузлы.

Как видно, красная волчанка болезнь симптомы имеет, которые затрагивают практически все органы и системы организма. По мере развития болезни симптомы усугубляются, развиваются другие серьезные патологии и заболевания. Поэтому, диагностировав болезнь красная волчанка, нужно как можно быстрее приступить к ее лечению.

Следует помнить, что причиной вновь возникших проявлений СКВ в действительности могут быть побочное действие лекарственных средств или другое заболевание. Так, появление лихорадки и боли в боку у длительно страдающих СКВ больных может быть обусловлено не только плевритом, но и пневмонией или ТЭЛА. Установить истинную причину этих симптомов можно по наличию или отсутствию признаков обострения СКВ, а также по результатам лабораторного исследования и рентгенографии грудной клетки.

Повышение уровня креатинина или артериальная гипертония могут быть обусловлены не гломерулонефритом, а нефротоксическим действием НПВС. Наконец, причинами утомляемости могут быть как собственно СКВ, так и сопутствующие ей фибромиалгия, депрессия, гипотиреоз, а также обструктивные апноэ во сне, обусловленные экзогенным синдромом Кушинга.

Дифференциально-диагностический ряд при СКВ должен включать лекарственный волчаночный синдром. Препараты, приводящие к развитию этого синдрома, на течение СКВ не влияют.

Лекарственный волчаночный синдром обычно возникает в пожилом возрасте, одинаково часто у мужчин и женщин, и проявляется лихорадкой, недомоганием, серозитами, артралгией или артритом. Кроме того, больные иногда так сильно худеют, что у них подозревают злокачественное новообразование.

Более тяжелые осложнения (церебрит, гломерулонефрит, тромбоцитопения, гемолитическая анемия) возникают редко.

При лабораторном исследовании обычно обнаруживают лишь антинуклеарные антитела (диффузное окрашивание) и повышение СОЭ. В отличие от СКВ, при лекарственном волчаночном синдроме другие аутоантитела обычно отсутствуют и уровень комплемента не меняется.

Препараты, вызывающие лекарственный волчаночный синдром

Часто

  • Гидралазин
  • Прокаинамид
  • Изониазид
  • Метилдофа
  • Хлорпромазин

Редко

1. Противосудорожные средства

  • Фенитоин
  • Мефенитоин
  • Этосуксимид
  • Триметадион

2. Бета-адреноблокаторы

  • Практолол
  • Ацебутолол
  • Атенолол
  • Метопролол
  • Пеницилламин
  • Каптоприл
  • Хинидин
  • Сульфаниламиды
  • Тартразин (желтый краситель)
  • Литий
  • Пропилтиоурацил

Как правило, все проявления лекарственного волчаночного синдрома разрешаются в течение нескольких недель после отмены препарата, хотя антинуклеарные антитела могут сохраняться в сыворотке гораздо дольше. Если, кроме антинуклеарных антител, других симптомов нет, в отмене препарата нет необходимости.