Лечение облитерирующего бронхиолита у детей. Хронический облитерирующий бронхиолит Склерозирующий бронхиолит

Бронхиолит у взрослых связан с поражением малых дыхательных путей воспалительного характера. К малым дыхательным путям принято относить терминальные и респираторные бронхиолы. Первые из них являются частью воздухопроводящих путей, вторые занимают переходное положение, они участвуют и в проведении воздуха, и в газообмене. На их долю приходится около 20 % общего сопротивления респираторного тракта, поэтому на ранних этапах заболевание может протекать бессимптомно и определенный период не сопровождается изменениями функции внешнего дыхания.

Несмотря на то, что данная патология известна с начала XX века, диагностика и лечение остается сложной задачей и в настоящее время.

Классификация

Причиной бронхиолита у взрослых нередко становятся вирусные и некоторые бактериальные инфекции.

Понятие «бронхиолит» объединяет гетерогенную группу заболеваний, характеризующихся различными причинами, морфологическими особенностями и прогнозом. Они могут возникать на фоне уже существующих патологических состояний или выступать в роли первичного процесса. Наиболее распространенными формами бронхиолита являются:

острый;
облитерирующий;
респираторный;
фолликулярный;
диффузный;
пролиферативный;
ассоциированный с интерстициальными болезнями легких и др.

Кроме того, поражение бронхиол наблюдается при болезнях крупных бронхов ( , ).

Основы патогенеза

Каждый вид бронхиолита имеет свои причины и механизмы развития. Однако в основе любого из них лежит неспецифическая воспалительная реакция, возникающая в ответ на воздействие повреждающего фактора. Запускают патологический процесс в бронхиолах различные повреждающие стимулы, действие которых приводит к деструкции их эпителия. В результате этого развивается воспалительная реакция с миграцией нейтрофилов в зону повреждения и выбросом биологически активных веществ (цитокинов). При этом высвобождаются медиаторы воспаления, которые еще больше повреждают эпителий малых дыхательных путей.

После стихания воспаления начинается репаративный процесс. Он может приводить к полному восстановлению структуры бронхиол или избыточной пролиферации и формированию грануляционной ткани, частично или полностью облитерирующей (сужающей) их просвет.

Ниже остановимся подробнее на особенностях течения и лечения различных видов болезни.

Облитерирующий бронхиолит

Данная форма болезни представляет собой воспалительный процесс в малых дыхательных путях со склонностью к избыточному разрастанию соединительной ткани в просвете бронхиол на стадии рубцевания. При этом частично или полностью облитерируется просвет терминальных бронхиол. Иногда на участке поражения формируются бронхиолоэктазы (расширения), в которых накапливается слизистый секрет.

Предрасполагают к таким изменениям следующие патологические состояния:

инфекции (вирусные, некоторые бактериальные);
вдыхание токсических веществ (минеральной пыли, аммиака, фосгена, кокаина);
прием лекарственных средств (препараты сульфасалазина, золота, пеницилламин);
системные заболевания ( , );
посттрансплантационные реакции (через 3-12 месяцев после пересадки легких, костного мозга);
воспалительные заболевания кишечника;
и др.

В редких случаях причину болезни выяснить не удается.

Клинически облитерирующий бронхиолит проявляется:

прогрессирующей (сначала беспокоит только при нагрузке, постепенно нарастает, на более поздних стадиях наблюдается при малейших движениях);
малопродуктивным кашлем;
иногда повышением температуры тела (до 37-37,5 градусов).

Следует отметить, что при данной патологии симптомы носят «застывший» характер. На протяжении длительного времени отсутствует какое-либо улучшение или разрешение процесса.

На ранних стадиях болезни врач может выслушать (при аускультации) над поверхностью легких свистящие хрипы или крепитацию, но по мере нарастания воздушности легочной ткани определяется ослабленное дыхание и практически отсутствуют хрипы. На более поздних стадиях становится выраженной дыхательная недостаточность. Имеет место диффузный теплый цианоз, частое поверхностное дыхание с участием в акте дыхания и напряжением вспомогательной мускулатуры.

На этапе постановки диагноза кроме клинических данных учитываются результаты рентгенологического исследования и оценки функции внешнего дыхания. Однако обычная может не выявлять никаких изменений в легких. В таких случаях прибегают к назначению .

Тактика ведения больных с облитерирующим бронхиолитом зависит от причины и ассоциированных заболеваний. Часто для уменьшения воспаления и подавления активности патологического процесса назначаются кортикостероиды внутрь в больших дозах (60-100 мг в сутки по преднизолону) в течение 6-8 недель. Хороший эффект дает использование ингаляционных форм данных препаратов. Однако при ревматоидном артрите и лекарственно индуцированном бронхиолите такое лечение малоэффективно.

Еще одним направлением лечения является симптоматическая терапия, которая включает назначение:

ингаляционных бронхолитиков;
антибиотиков;
оксигенотерапии.

Пролиферативный бронхиолит

Другое название данной патологии – облитерирующий бронхиолит с организующейся . При этом заболевании в просвете респираторных бронхиол и альвеол разрастается полиповидная грануляционная ткань. В окружающих тканях развивается хроническое воспаление.

Следует отметить, что изменения в альвеолах преобладают над таковыми в бронхиолах, поэтому болезнь протекает с рестриктивными нарушениями и дыхательной недостаточностью. Ее причины в 70-90 % случаев установить не удается. Среди установленных причин наибольшее значение имеют осложнения лекарственной терапии и .

Острый бронхиолит

Этот вариант поражения бронхиол чаще встречается у детей первого года жизни. Однако в редких случаях возможно его развитие и у взрослых. При этом клиническая картина острого бронхиолита не такая яркая, как в детском возрасте, что объясняется относительно меньшим вкладом бронхиол в общее сопротивление дыхательных путей у взрослых. Основной жалобой больных является одышка. При объективном обследовании обнаруживают:

повышение частоты дыхания;
увеличение числа сердечных сокращений;
удлинение фазы выдоха;
свистящие хрипы.

Респираторный бронхиолит

Респираторный бронхиолит напрямую связан с курением человека.

Это заболевание дыхательных путей непосредственно связано с курением. Морфологические признаки бронхиолита могут сохраняться в легких курильщика в течение 5 лет после полного отказа от курения. Для него характерно скопление пигментированных макрофагов (скопление пигмента обусловлено курением) в просвете респираторных бронхиол и утолщение альвеолярных перегородок вокруг них.

Респираторный бронхиолит в большинстве случаев имеет бессимптомное течение, но сопровождается изменениями функции внешнего дыхания.

Фолликулярный бронхиолит

Морфологической особенностью данной патологии является наличие в стенке бронхиол лимфоцитарных инфильтратов, состоящих из гиперплазированных лимфоидных фолликулов. Такой вид бронхиолита часто сочетается с интерстициальной пневмонией и обычно выявляется у лиц, страдающих:

ревматоидным артритом;
иммунодефицитными состояниями;
инфекционными заболеваниями.

Клиническая картина фолликулярного бронхиолита включает следующие признаки:

одышку и кашель;
лихорадку;
рецидивирующие пневмонии.

При этом функциональные легочные тесты могут выявлять различные типы нарушения функции внешнего дыхания. На рентгенограмме появляются диффузные узелковые тени.

Терапия фолликулярного бронхиолита заключается в первую очередь в лечении основного заболевания. В случаях изолированного поражения малых дыхательных путей используют бронходилататоры и кортикостероиды.

Диффузный панбронхиолит

Характерной особенностью этого заболевания является поражение не только бронхиол, но и бронхов, и пазух носа. Оно развивается у лиц с наследственной предрасположенностью (наличие особого лейкоцитарного антигена), но природа его остается до конца не ясной. Чаще оно выявляется у жителей Китая, Кореи, Японии, редко – у европейцев.

Диффузный панбронхиолит чаще возникает у мужчин среднего возраста (не имеющих анамнеза курения) и проявляется:

кашлем с отделением гнойной мокроты;
одышкой при физической нагрузке;

При обследовании выявляются:

сухие хрипы и крепитация над поверхностью легких;
изменения в лабораторных анализах (повышение уровня сывороточного Ig А, положительный или антинуклеарные антитела);
обструктивный тип дыхательных расстройств при исследовании функции внешнего дыхания;
рентгенологические изменения (диффузные плохо очерченные тени, бронхиолоэктазы и др.).

Для лечения таких больных применяются макролиды. Причем используется не их антибактериальное действие, а противовоспалительное. Они назначаются в малых дозах в течение длительного времени (около 20 месяцев). Дополнительно необходима симптоматическая терапия, при инфекционных осложнениях – антибиотики.

Бронхиолит – болезнь воспалительного характера, поражающая исключительно мелкие бронхи (бронхиолы). По мере прогрессирования этого недуга, происходит сужение просвета бронхиол, что может привести к развитию дыхательной недостаточности. Если лечение бронхиолита не будет проведено своевременно, то соединительная ткань в бронхиолах различных размеров начнёт разрастаться, и закупоривать лёгочные сосуды.

Как следствие, может развиться . Чаще всего диагностируется острый бронхиолит у детей, но также патология может поразить и взрослого человека. Ограничений, касательно пола, недуг не имеет.

Причины

Бронхиолит развивается по следующим причинам:

проникновение в дыхательную систему инфекционных агентов. Прогрессирование недуга могут вызвать респираторные, грибковые инфекции, аденовирусы, и прочее;
вдыхание токсических веществ на протяжении длительного промежутка времени;
в анамнезе у человека имеются заболевания, развитие которых сопровождалось поражением соединительной ткани.

Также прогрессированию воспалительного процесса в бронхиолах может способствовать проведение терапии некоторыми группами лекарств. Если же истинная причина развития патологии неизвестна, то в таком случае врачи говорят об идиопатическом характере заболевания.

Классификация

В медицине используют классификацию, которая основывается на характере течения заболевания, а также на причинах, которые спровоцировали развитие бронхиолита.

По течению патологического процесса:

острый бронхиолит. Симптомы патологии возникают резко и при этом развиваются стремительно. Состояние пациента ухудшается, и проявляются признаки общей интоксикации организма;
хронический бронхиолит. Симптомы проявляются постепенно. Сначала они могут быть практически незаметными и не причинять беспокойства больному человеку, но с годами они становятся все ярче.

Классификация в зависимости от типа возбудителя:

постинфекционная форма. Болезнь развивается вследствие проникновения в организм РС-вируса, аденовирусов или вирусов парагриппа;
респираторный бронхиолит. Эта форма патологии чаще всего диагностируется у курильщиков до 35 лет, которые имеют стаж курения более 15 лет;
облитерирующий бронхиолит. Развитию этой формы способствует проникновение в организм вируса , пневмоциста, аспергилла и прочих. Облитерирующий бронхиолит является наиболее опасной формой патологии и без должного лечения может привести к развитию серьёзных осложнений. Поэтому важно при первых симптомах, указывающих на развитие болезни, сразу же обратиться к квалифицированному врачу;
лекарственный. Развитию этого вида патологии способствует приём лекарственных препаратов, в состав которых входит интерферон, амиодарон, блеомицин и прочее;
идиопатический. Такой диагноз ставят в том случае, если выяснить точную причину прогрессирования недуга не является возможным.

Симптоматика

Симптомы облитерирующего бронхиолита или любой другой его формы многообразны. Но один из них присутствует всегда - выраженная одышка. В начале прогрессирования патологического процесса она может наблюдаться исключительно при повышенных физ. нагрузках, но постепенно она усиливается и начинает проявляться даже при подъёме по лестнице или быстром шаге. Когда обструктивный бронхиолит переходит в активную фазу, то одышка может наблюдаться даже в состоянии полного покоя.

Дополнительные симптомы:

синюшность кожного покрова;
кашель. Чаще наблюдается в случае развития обструктивного бронхиолита. Обычно он сухой, но может выделять незначительное количество мокроты;
фаланги пальцев могут несколько утолщаться;
повышение температуры тела до субфебрильных значений.

Диагностика

Для того чтобы точно поставить диагноз, врачу потребуется провести тщательное обследование дыхательной системы пациента, а также оценить симптомы, которые у него проявляются. Стандартная программа диагностики включает в себя:

рентген грудной клетки;
спирография;
биопсия;
исследование воздуха, который выдыхает пациент;

Лечение

При диагностировании у пациента бронхиолита, необходимо проводить специфическую терапию, которая основывается на применении:

противовирусных лекарственных средств;
антибактериальные препараты назначают в случае развития инфекционной патологии;
антивоспалительные препараты (из нестероидной категории).

Чтобы уменьшить одышку, пациенту назначают бронхолитические препараты, которые способствуют расширению бронхов. Также возможно назначение муколитических препаратов, если присутствует вязкая мокрота.

Если диагностирован бронхиолит тяжёлой степени, то к основной терапии дополняются ингаляции кислорода. Это необходимая мера, так как из-за выраженной одышки наблюдается дыхательная недостаточность.

Осложнения

гипертензия лёгочного типа;

Профилактические мероприятия

своевременно проводить терапию воспалительных недугов дыхательной системы;
по мере возможностей избегать вредных условий труда;
повышать реактивность организма.

Все ли корректно в статье с медицинской точки зрения?

Ответьте только в том случае, если у вас есть подтвержденные медицинские знания

Заболевания со схожими симптомами:

Астма - хроническое заболевание, которое характеризуется кратковременными приступами удушья, обусловленное спазмами в бронхах и отёком слизистой оболочки. Определённой группы риска и возрастных ограничений эта болезнь не имеет. Но, как показывает медицинская практика, женщины болеют астмой в 2 раза чаще. По официальным данным, на сегодня в мире проживает более 300 миллионов людей, больных астмой. Первые симптомы болезни проявляются чаще всего в детском возрасте. Люди пожилого возраста переносят заболевание намного сложнее.

Аллергический бронхит – разновидность воспаления слизистой оболочки бронхов. Характерной чертой недуга является то, что в отличие от обычного бронхита, который возникает на фоне воздействия вирусов и бактерий, аллергический формируется на фоне длительного контакта с различными аллергенами. Данное заболевание зачастую диагностируется у детей дошкольного и младшего школьного возраста. Именно по этой причине его необходимо как можно быстрее вылечить. В противном случае он принимает хронический характер протекания, что может повлечь за собой развития бронхиальной астмы.

– диффузное поражение бронхиол, приводящее к частичной или полной облитерации их просвета и развитию дыхательной недостаточности. Облитерирующий бронхиолит проявляется слабостью, лихорадкой, сухим навязчивым кашлем и нарастающей одышкой, дистанционными хрипами, в позднем периоде - цианозом и «пыхтящим» дыханием. Диагностика включает проведение рентгенографии и КТ органов грудной клетки, функциональных тестов, гистологического анализа ткани легкого. В терапии облитерирующего бронхиолита применяют кортикостероиды, муколитики, диуретики, антиоксиданты, антибиотики и противовирусные препараты.

МКБ-10

J21 Острый бронхиолит

Общие сведения

Облитерирующий бронхиолит – обструктивное заболевание «малых дыхательных путей», протекающее с поражением терминальных бронхиол - разветвлений бронхов диаметром менее 3 мм, лишенных хрящевых пластин и желез. Грануляционные разрастания, развивающиеся в дистальных отделах дыхательных путей, альвеолярных ходах и альвеолах, приводят к прогрессированию дыхательной недостаточности , ранней инвалидности и смертности. Облитерирующий бронхиолит в пульмонологии встречается достаточно редко: его распространенность в детской популяции по различным сведениям варьирует от 0,2 до 4%. Большой разброс статистических данных объясняется сходством облитерирующего бронхиолита с другими болезнями органов дыхания (бронхиальной астмой , бронхоэктазами), а также трудностями диагностики.

Классификация облитерирующего бронхиолита

В соответствии с клинической классификацией, в основе которой лежит этиологический фактор, облитерирующие бронхиолиты разделяют на постинфекционные, посттрансплантационные, постингаляционные, лекарственно-индуцированные, идиопатические. В зависимости от патогистологических изменений бронхиолит может принимать острый (экссудативный) или хронический (продуктивно-склеротический) вариант течения.

Среди хронических облитерирующих бронхиолитов различают пролиферативные (с образованием люминального экссудата, бронхиолярных и альвеолярных телец Массона) и констриктивные (с субэпителиальным разрастанием фиброзной ткани, стенозом просвета и ригидностью стенки бронхиол). Пролиферативные формы заболевания представлены облитерирующим бронхиолитом с организующейся пневмонией и криптогенной организующейся пневмонией; констриктивные - респираторным бронхиолитом, диффузным панбронхиолитом, фолликулярным бронхиолитом.

При облитерирующем бронхиолите воспалительное поражение мелких дыхательных путей с развитием экссудации, гранулематозной реакции и фиброза приводит к необратимым изменениям стенок бронхиол: концентрическому сужению и облитерации просвета, максимально выраженному на терминальных участках. Для облитерирующего бронхиолита характерно наличие бронхиолярного (перибронхиолярного) воспалительного инфильтрата из лимфоцитов, макрофагов и плазматических клеток, развитие цилиндрических бронхоэктазов с застоем секрета и образованием слизистых пробок.

При бронхиолите происходит снижение легочного капиллярного кровотока (на 25 - 75%), что вызывает гипертензию в малом круге кровообращения, увеличение нагрузки на правую половину сердца и гипертрофию правого желудочка («легочное сердце »). Исходом облитерирующего бронхиолита является ограниченный пневмосклероз или дистрофия ткани легкого без выраженного склероза со значительным нарушением функционального легочного кровотока.

Причины облитерирующего бронхиолита

Полиэтиологичность заболевания позволяет рассматривать его как проявление неспецифических тканевых реакций мелких дыхательных путей на действие различных повреждающих факторов.

Постинфекционные бронхиолиты чаще развиваются у детей и связаны с перенесенными инфекциями, вызываемыми аденовирусом, респираторно-синцитиальным вирусом , цитомегаловирусом , вирусом парагриппа , герпеса. Развитие острого облитерирующего бронхиолита также может быть вызвано другими возбудителями: микоплазмой , клебсиеллой, легионеллой , грибами рода аспергилл , ВИЧ .

Ингаляционный облитерирующий бронхиолит может быть обусловлен вдыханием токсических газов (диоксида серы, диоксида азота, хлора, аммиака), паров кислот, органической и неорганической пыли, никотина, кокаина . Лекарственный облитерирующий бронхиолит провоцируется приемом некоторых медикаментозных средств (цефалоспоринов, пенициллинов, сульфаниламидов, амиодарона, препаратов золота, цитостатиков).

К идиопатическим формам бронхиолита относят случаи заболевания, возникающие на фоне диффузных заболеваний соединительной ткани (ревматоидного артрита , системной красной волчанки), синдрома Стивенса – Джонсона , экзогенного аллергического альвеолита , аспирационной пневмонии , воспалительных процессов ЖКТ (язвенный колит , болезнь Крона), злокачественного гистиоцитоза, лимфомы и др.

Посттрансплантационный облитерирующий бронхиолит развивается у 20–50% пациентов, перенесших трансплантацию органов и тканей (комплекса сердце–легкие, обоих или одного легкого, костного мозга).

Симптомы облитерирующего бронхиолита

Начало облитерирующего бронхиолита острое или подострое с развитием симптомов интоксикации - слабости, недомогания, высокой лихорадки или субфебрильной температуры. Характерно наличие сухого навязчивого кашля, нарастающей экспираторной одышки сначала при физической нагрузке, а затем при малейшем напряжении.

На ранних этапах выявляются сухие свистящие, а затем мелкопузырчатые хрипы, часто слышимые на расстоянии (дистанционные). Позднее отмечается ослабление дыхания, вздутие грудной клетки. Кровохарканье при облитерирующем бронхиолите наблюдается редко. Признаки дыхательной недостаточности и легочной гипертензии в дальнейшем могут прогрессировать с формированием хронического «легочного сердца».

Течение патологии может быть скачкообразным с чередованием периодов ухудшения и относительной стабилизации состояния, но улучшения или разрешения заболевания не наступает. На поздних стадиях облитерирующего бронхиолита отмечается цианоз; значительное напряжение вспомогательных респираторных мышц шеи при дыхании (т. н. «пыхтящее» дыхание). Больных облитерирующим бронхиолитом в пульмонологии называют «синими пыхтельщиками».

Диагностика облитерирующего бронхиолита

Постановка диагноза облитерирующего бронхиолита затруднительна и базируется на анамнезе, клинических проявлениях, данных физикального осмотра, рентгенографии и КТ органов грудной клетки высокого разрешения, функциональных тестов (исследования газового состава крови, функции внешнего дыхания , определения окиси азота в выдыхаемом воздухе), результатах ЭКГ и ЭхоКГ , цитограммы бронхоальвеолярного смыва, а также гистологического анализа ткани легкого.

Стандартное рентгенологическое исследование грудной клетки при облитерирующем бронхиолите выявляет гипервентиляцию легких, слабовыраженную диссеминацию по очагово-сетчатому типу, уменьшение легочного объема. КТ легких , являясь более чувствительным методом диагностики, позволяет прижизненно обнаружить характерные признаки облитерирующего бронхиолита: прямые (сужение просвета бронхиол, почковидные разрастания, перибронхиальные утолщения и бронхиолоэктазы) и косвенные (мозаичное снижение прозрачности, сверхпрозрачность пораженных участков бронхиол, признаки «псевдоматового стекла», изменения легочной ткани дистальнее места облитерации).

Данные ЭКГ и ЭхоКГ указывают на наличие симптомов легочной гипертензии, формирование хронического «легочного сердца». Нарушение функции внешнего дыхания обструктивного типа и признаки гипервоздушности легких отмечаются при констриктивном облитерирующем бронхиолите; рестриктивный тип нарушения ФВД и снижение диффузионной способности легких – при пролиферативном облитерирующем бронхиолите. Снижение газообмена выражается в пониженном содержании кислорода и углекислого газа в артериальной крови (гипоксемия и гипокапния).

Самым информативным методом диагностики облитерирующего бронхиолита остается трансбронхиальная и торакоскопическая биопсия с гистологическим исследованием биоптата легкого, позволяющая выявить имеющиеся пролиферативно-склеротические изменения. Следует проводить дифференциальную диагностику облитерирующего бронхиолита с хроническим бронхитом , фиброзирующим альвеолитом, обструктивной эмфиземой легких, бронхиальной астмой.

Лечение облитерирующего бронхиолита

Трудности ранней диагностики облитерирующего бронхиолита, быстрое прогрессирование и необратимость изменений бронхиальной стенки сильно ограничивают возможности проводимого лечения, которое сводится к предупреждению дальнейшего развития воспалительного процесса и фиброзной пролиферации в мелких дыхательных путях и стабилизации состояния больного.

Основными лекарственными препаратами при облитерирующем бронхиолите являются кортикостероиды – чаще всего, преднизолон (дексаметазон), иногда в сочетании с иммунодепрессантами (циклофосфан). Ингаляционная терапия будесонидом, флутиказоном, беклометазоном позволяет уменьшить потребность в системных глюкокортикоидах за счет достижения более высоких концентраций препарата в тканях. При инфекционном генезе облитерирующего бронхиолита в острую фазу заболевания применяют противовирусные и антибактериальные средства.

При усилении бронхообструкции назначают муколитические препараты (амброксол в ингаляциях или энтерально), бета2-адреномиметики (сальбутамол); при легочной гипертензии – диуретики (фуросемид, спиронолактон), метилксантины (эуфиллин), силденафил, аналоги простациклинов (илопрост), ингибиторы АПФ (каптоприл); при развитии гипоксемии - кислородотерапию . В терапии облитерирующего бронхиолита используются антиоксиданты (коэнзим Q10, мальдоний) в сочетании с витаминами, физиотерапия, массаж грудной клетки , бронхоальвеолярный лаваж .

Прогноз облитерирующего бронхиолита

Облитерирующий бронхиолит – быстропрогрессирующее заболевание, как правило, с неблагоприятным прогнозом. Осложняется развитием эмфиземы легких , гипертензии малого круга кровообращения, нарастающей легочной и сердечной недостаточностью . Даже адекватная фармакотерапия облитерирующего бронхиолита не позволяет восстановить нормальное морфофункциональное состояние дыхательных путей и ткани легких.

Для цитирования: Авдеев С.Н., Авдеева О.Е., Чучалин А.Г. ОБЛИТЕРИРУЮЩИЙ БРОНХИОЛИТ // РМЖ. 1998. №4. С. 2

Облитерирующий бронхиолит (ОБ) - редкое заболевание поражающее бронхиолы. Посттрансплантационный ОБ развивается у 20-50% больных, перенесших трансплантацию комплекса сердце - легкие, обоих или одного легкого. Поскольку на момент постановки диагноза в бронхиолах уже имеются грубые фиброзные изменения, целью терапии является стабилизация воспалительного и фибропролиферативного процессов и предотвращение дальнейшего прогрессирования заболевания.

Bronchiolitis obliterans (BO) is a rare disease that affects the bronchioles.

Posttransplantation BO develops in 20-50% of patients undergone heart - lung, double- or single lung grafting surgery. Since when diagnosed, there are profound bronchiolar fibrotic changes, the aim of treatment is to stabilize inflammatory and fibroproliferative processes and prevent the progression of the disease.

С.Н. Авдеев, О.Е. Авдеева, А.Г. Чучалин
НИИ пульмонологии Минздрава РФ, Москва
S.N. Avdeyev, O.Ye. Avdeyeva, A.G. Chuchalin
Research Institute of Pulmonology, Ministry of Health of the Russian Federation, Moscow

Введение

Облитерирующий бронхиолит (ОБ) - редкое заболевание из группы "болезней малых дыхательных путей", при котором поражаются бронхиолы - дыхательные пути (ДП) диаметром менее 2 - 3 мм, не имеющие хрящевой основы и слизистых желез . Различают терминальные и респираторные бронхиолы. Терминальные (мембранозные) бронхиолы относятся к воздухопроводящим (кондуктивным) ДП, их стенка содержит гладкомышечные клетки. Каждая вторичная легочная долька содержит от 4 до 8 терминальных бронхиол с соответствующими им первичными дольками (ацинусами) (К. Garg и соавт. 1994). Стенка респираторных бронхиол содержит реснитчатые эпителиальные клетки и альвеолоциты и не имеет гладкомышечных клеток, поэтому респираторные бронхиолы относятся к переходным ДП, т.е. принимают участие и в проведении воздуха, и в газообмене. Концепция "малых ДП" начала развиваться благодаря J. Hogg и соавт. (1968 г.), в исследованиях которых при помощи ретроградной катетерной техники была измерена резистентность ДП. Как оказалось, на долю малых ДП, общая площадь сечения которых (53 - 186 см3) во много раз превышает площадь трахеи (3 - 4 см3) и крупных бронхов (4 - 10 см3), приходится лишь 20 % от общего сопротивления ДП. Поэтому поражение бронхиол на ранних этапах может протекать бессимптомно и не сопровождаться изменениями традиционных функциональных тестов; изменения отмечают, как правило, уже при далеко зашедшем поражении малых ДП.
Частота развития ОБ точно не установлена. По данным J. LaDue , ОБ был обнаружен лишь в одном случае из 42 тыс. аутопсий, а в исследовании K. Hardy и соавт. , посвященном анализу 3 тыс. педиатрических аутопсий, - в 7 случаях. Считается, что через крупный пульмонологический университетский центр в год проходит не менее 2 - 4 больных ОБ .
Первое классическое описание ОБ было сделано в 1901 г. W. Lange , который детально рассмотрел морфологическую картину легких двух пациентов, умерших от быстро прогрессирующей дыхательной недостаточности. Однако на протяжении нескольких десятилетий об этом заболевании практически не встречалось никаких упоминаний. В 1977 г. D. Geddes и соавт. описали клинико- морфологическую картину ОБ как один из вариантов поражения легких при ревматоидном артрите.
Пожалуй, наибольшее внимание данной проблеме стали уделять после работы G. Epler и соавт. , которые проанализировали около 2500 образцов открытой биопсии легких, выполненных в течение 30 лет в университетской клинике Бостона, и обнаружили 67 случаев ОБ. В 10 образцах была выявлена картина поражения только терминальных и респираторных бронхиол, т.е. "классический" или изолированный бронхиолит, а в 57 случаях наряду с поражением бронхиол наблюдалась своеобразная картина вовлечения в воспалительный процесс альвеол с наличием организованного экссудата в их просвете - этот синдром получил название "облитерирующего бронхиолита с организующейся пневмонией" (ОБОП).
Таблица 1. Основные состояния, ассоциированные с облитерирующим (констриктивным) бронхиолитом

ОБОП был представлен как новый клинико-морфологический синдром, отличный от изолированного ОБ, идиопатического фиброзирующего альвеолита или обычного интерстициального пневмонита. Незадолго до G. Epler схожий синдром описали А. Davison и соавт. , однако они использовали термин "криптогенный организующийся пневмонит" - КОП. Как оказалось, несмотря на одинаковые термины, клинико- морфологические синдромы, описанные D. Geddes и G. Epler, являются по своей сути совершенно различными видами патологии. ОБ, рассмотренный D.Geddes , относится к группе обструктивных заболеваний малых ДП, характеризуется клинической картиной непрерывно прогрессирующей одышки, рентгенологической картиной повышенной прозрачности легочных полей, отсутствием ответа на стероиды и плохим прогнозом. ОБОП, описанный G.Epler , относится к группе интерстициальных заболеваний легких (ИЗЛ), характеризуется непродолжительным наличием кашля, одышки, лихорадки, слабости, рентгенологической картиной рассеянных пятнистых инфильтратов в легких, хорошим ответом на стероиды и благоприятным прогнозом.
Необходимость четкого разграничения этих двух заболеваний послужила причиной многочисленных дискуссий на страницах ведущих медицинских журналов . Во избежание терминологической путаницы было предложено использовать в качестве синонима "изолированного" ОБ термин "констриктивный бронхиолит", введенный в 1973 г. B. Gosink и соавт. , а в качестве синонимов ОБОП - термины "криптогенный организующийся пневмонит" и "пролиферативный бронхиолит", впервые предложенные соответственно А. Davison в 1983 г. и Т. King в 1994 г. (К. Garg и соавт., 1994).
Наряду с ОБ и ОБОП известны и другие, также довольно редкие заболевания малых ДП: диффузный панбронхиолит - болезнь жителей Тихоокеанского региона, характеризующаяся поражением пазух носа, бронхиол, развитием бронхоэктазов, колонизацией Pseudomonas aeruginosa, неуклонным нарастанием дыхательной недостаточности ; респираторный бронхиолит, ассоциированный с ИЗЛ - болезнь легких, связанная исключительно с курением, сопровождающаяся невыраженными симптомами одышки и кашля, хорошо поддающаяся терапии стероидами или саморазрешающаяся при отказе от курения .
Таблица 2. Клиническая классификация синдрома облитерирующего бронхиолита Международного общества трансплантации сердца и легких

Интерес к ОБ существенно возрос в течение последних 12 - 15 лет, что связано с бурным развитием транспланталогии во всем мире. Первое сообщение об ОБ, развившемся после трансплантации, принадлежит С. Burke и соавт. , которые описали развитие обособленного заболевания, проявляющегося нарастающей одышкой и обструкцией дыхательных путей у пациентов, успешно перенесших пересадку комплекса сердце - легкие. Авторы подчеркнули, что описанный синдром аналогичен ОБ, вызванному другими причинами, но отличается от хронического бронхита, обструктивной эмфиземы легких и бронхиальной астмы.

Этиология и патогенез

Причины ОБ довольно разнообразны. Это заболевание обычно встречается после трансплантации комплекса сердце - легкие , двух или одного легкого , костного мозга , после вирусных инфекций , ингаляции токсичных веществ , на фоне диффузных заболеваний соединительной ткани (ДЗСТ) , воспалительных заболеваний кишечника , на фоне приема некоторых медикаментов , лучевой терапии , синдрома Стивенса - Джонсона , IgA-нефропатии (J. Hernandes и соавт., 1997). Основные причины ОБ перечислены в табл.1 . В большинстве случаев удается выяснить причину развития ОБ, идиопатические или криптогенные формы встречаются реже (М. Kraft и соавт.,1993). Наиболее хорошо изучены формы ОБ, развившегося после трансплантации.
Считается, что ОБ представляет собой проявление неспецифичных тканевых реакций на различные повреждающие стимулы на уровне мелких ДП. После повреждения эпителия бронхиол происходят миграция и пролиферация мезенхимных клеток в просвет и стенку бронхиол, что приводит в конечном итоге к депозиции в них соединительной ткани.
Первичным событием при ОБ часто являются некроз бронхиолярного эпителия и денудация базальной мембраны в ответ повреждающие стимулы (токсичные пары, вирусы), что приводит к избыточной продукции различных регуляторных пептидов: факторов роста, цитокинов и адгезивных молекул. При аутоиммуных, лекарственных, посттрансплантационных ОБ первичным звеном патогенеза может быть повышение экспрессии антигенов МНС (major histocompatibility complex - главного комплекса гистосовместимости) II класса на клетках бронхиолярного эпителия, что является результатом локальной продукции цитокинов . Данные нарушения приводят к презентации аутоантигенов, Т-клеточной активации, развитию воспаления и фиброзообразования в мелких ДП, т.е. развивается та же цепь событий, что и при многих других аутоиммунных заболеваниях . Воспаление при ОБ, как правило, ассоциированно с наличием в воспалительных инфильтратах цитотоксических Т-лимфоцитов (V. Holland и соавт.,1990).

Одним из наиболее вероятных факторов роста, принимающих участие в стимуляции пролиферации фибробластов при ОБ, считается тромбоцитарный фактор роста (ТФР). Повышение содержания ТФР было выявлено в бронхоальвеолярном лаваже (БАЛ) у пациентов с активным ОБ (М. Hertz и соавт.,1992). Среди цитокинов важную роль при ОБ играют g - интерферон (g - ИФН) и интерлейкин 1b (ИЛ-1 b ), генная экспрессия которых увеличена при этом заболевании (В. Whitehead и соавт.,1993). ИЛ 1- b регулирует рост лимфоцитов, их дифференцировку и цитотоксичность при аутоиммунных и инфекционных процессах, а g -ИФН индуцирует экспрессию антигенов МНС II класса на эпителиальных клетках и регулирует продукцию иммуноглобулинов.
Важную роль в патологии ОБ играют эпителиальные клетки. Они секретируют фибронектин, являющийся хемоаттрактантом для фибробластов (R. Pardi и соавт.,1992). Регенерирующие эпителиоциты способны усиливать пролиферацию фибробластов и продукцию компонентов экстрацеллюлярного матрикса (S. Ren nard и соавт.,1994).
В последние годы все больше внимания уделяют изучению роли интегринов при фибропролиферативных процессах, так как интегрины выполняют функцию адгезии мезенхимальных клеток к компонентам экстрацеллюлярного матрикса. Основными клеточными компонентами грануляционной ткани являются фибробласты и эндотелиальные клетки, а основными протеинами внеклеточного матрикса - фибронектин и фибрин/фибриноген . Адгезия клеток к фибронектину происходит при помощи a 5b 1 -интегрина, к фибриногену - при помощи a 5b 3 -интегрина. Блокада процессов адгезии клетки - матрикс может ингибировать реакции фиброгенеза и предотвратить развитие и прогрессирование ОБ, поэтому изучается возможность вмешательства в воспалительный процесс на этом этапе (S. Walh и соавт .,1994).

Морфологическая картина

Гистологическая картина ОБ характеризуется концентрическим сужением преимущественно терминальных бронхиол, которые частично или практически полностью облитерированы грубой рубцовой соединительной тканью, располагающейся в подслизистом слое и/или в адвентиции . Другими важными особенностями морфологической картины являются бронхиолярный или перибронхиолярный хронический воспалительный инфильтрат различной плотности, развитие бронхиолоэктазов со стазом секрета, скоплением макрофагов, формирующих слизистые пробки в люминальном отделе бронхиол. Возможными элементами гистологической картины могут быть гипертрофия гладкой мускулатуры терминальных бронхиол и некроз бронхиолярного эпителия, также могут присутствовать гиперплазия бокаловидных желез и метаплазия бронхиального эпителия . На ранних этапах развития ОБ может быть представлен картиной бронхиолярного воспаления с минимальным рубцеванием или только лимфоцитарным воспалением без признаков фиброзообразования (lymphocytic bronchiolitis) . Если процессы фибропролиферации сопровождаются перибронхиолярными лимфоцитарными инфильтратами, то ОБ расценивается как активный, если же лимфоцитарные инфильтраты отсутствуют, то ОБ считается неактивным . Паттерн морфологического повреждения обычно "пятнистый", т.е. наряду с грубыми изменениями паренхимы встречаются и сохранные структурно-анатомические единицы .
При ОБ обычно поражаются терминальные бронхиолы; респираторные бронхиолы, альвеолярные ходы, альвеолярные мешочки и альвеолы, как правило, в воспалительный процесс не вовлекаются. Может наблюдаться развитие интерстициального фиброза, однако он никогда не достигает такой выраженности, как при классических ИЗЛ. Кроме малых ДП, в процесс воспаления также вовлекаются крупные бронхи, в которых часто обнаруживают развитие цилиндрических бронхоэктазов, формирование слизистых пробок, гнойного экссудата и хронического воспалительного инфильтрата, состоящего из лимфоцитов, макрофагов и плазматических клеток .
При посттрансплантационном ОБ характерной морфологической находкой является поражение легочных сосудов: фрагментация базальной мембраны, склеротические изменения в артериях мышечного и эластического типов и в мелких венах и венулах (J. Scott, 1997). Данные изменения характерны для реакции хронического отторжения, наблюдающегося и в других солидных органах.

Диагностика

Диагноз ОБ обычно основывается на данных анамнеза, клинической картины, физикального обследования, рентгенологической картины грудной клетки и результатах других исследований (газовый анализ артериальной крови, БАЛ), но наиболее надежным методом диагностики является гистологический.
Клиническая картина ОБ в немалой степени зависит от его причины. Так, заболевание развивается остро после ингаляций HCl и SO 2 , или после вирусных инфекций, "отсроченно", т.е. после светлого промежутка - после ингаляции NO2 и незаметно - при ДЗСТ и после трансплантации . Клиническая картина соответствует классическому описанию D.Geddes и соавт. . Прогрессирующая одышка является кардинальным признаком заболевания. Сначала одышка появляется только при физической нагрузке, однако в дальнейшем отмечается довольно быстрое нарастание тяжести диспноэ, малейшее напряжение вызывает одышку. Одышка часто сопровождается малопродуктивным кашлем. При аускультации на ранних этапах развития заболевания выслушиваются сухие свистящие хрипы, особенно в базальных отделах, иногда слышен характерный инспираторный "писк", однако по мере нарастания гиперинфляции легких дыхание ослабевает и хрипы практически исчезают. В некоторых случаях дебют заболевания напоминает картину вирусного бронхита: острое или подострое начало, сухой кашель, свистящее дыхание, субфебрильная температура. Но симптомы носят "застывший" характер - отсутствует какое-либо улучшение или разрешение заболевания . Хотя ОБ и относится к болезням малых ДП, часто в процесс вовлекаются и крупные бронхи, что проявляется клиническими симптомами бактериальной суперинфекции или бронхоэктазов. Как и при бронхоэктазах другой природы, часто обнаруживают хроническую колонизацию Pseudomonas aeruginosa и Aspergillus fumigatus, данные возбудители обычно персистируют при снижении объема форсированного выдоха за 1с (ОФВ 1 ) до 1,5 л, или 40 % от нормы (J. Scott и соавт.,1997). Высокая лихорадка и продуктивный кашель обычно являются признаками бактериальной суперинфекции, которая иногда может стать непосредственной причиной смерти больного ОБ (С. Сhaparo и соавт., 1994). Прогрессирование заболевания у многих пациентов носит скачкообразный или ступенчатый характер - периоды ухудшения общего состояния и функциональных параметров чередуются с периодами относительно стабильного состояния . На поздних стадиях заболевания развивается диффузный теплый цианоз, отмечается выраженное напряжение при дыхании вспомогательных респираторных мышц шеи, "пыхтящее" дыхание, что дало повод С. Burke и соавт. назвать больных ОБ "синими пыхтельщиками".
Стандартные рентгенограммы грудной клетки часто не выявляют изменений, хотя могут наблюдаться признаки гипервоздушности легких, реже определяется слабовыраженная диссеминация по очагово-сетчатому типу. Иногда легочные объемы даже уменьшены, как, например, при синдроме Маклеода или посттрансплантационном ОБ. В целом изменения рентгенологической картины обнаруживают не более чем в 50 % всех случаев ОБ .
Более чувствительным диагностическим методом является компьютерная томография высокого разрешения (КТВР), посредством которой изменения обнаруживают более чем в 70% случаев . Неизмененные бронхиолы, особенно расположенные интралобулярно (диаметр менее 2 мм), на КТВР не визуализируются, поскольку толщина их стенки не превышает 0,2 мм, что меньше разрешающей способности метода . Бронхиолы становятся видны при развитии в них патологического процесса, так как из-за перибронхиального воспаления, фиброза, экстралюминальной экспансии соединительной ткани, эндобронхиального развития грануляционной ткани происходит значительное утолщение стенки бронхиол. Различают прямые и непрямые диагностические признаки ОБ, обнаруживаемые при помощи КТВР. К прямым признакам ОБ относятся мелкие разветвленные затемнения или центролобулярные узелки, отражающие перибронхиальные утолщения, слизистые пробки и бронхиолэктазы. Прямые признаки встречаются лишь в 10 - 20% случаев .
Наиболее частыми непрямыми признаками ОБ, особенно хорошо выявляемыми на выдохе (примерно в 70% случаев), являются бронхоэктазы и участки мозаичной олигемии (E. Stern и соавт.,1995). При синдроме Маклеода посредством КТВР истинные бронхоэктазы выявляют в 30 - 100 % случаев (Т. Hartman и соавт.,1994; G. Teel и соавт., 1996).
Мозаичная олигемия имеет "пятнистый" или "географический" тип распространения и является результатом гиповентиляции и "воздушной ловушки" в сегментах и дольках, соответствующих облитерированным бронхиолам . Облитерация бронхиол сопровождается вторичной вазоконстрикцией, развивающейся на фоне локальной гипоксии. Мозаичная олигемия может быть единственным КТВР-признаком поражения бронхиол и иногда выявляется исключительно при выдохе (G. Teel и соавт., 1996). Области паренхимы легких, соответствующей неизмененным бронхиолам, на выдохе становятся более плотными, в то время как пораженные сегменты остаются сверхпрозрачными, так как облитерация бронхиол препятствует полной эвакуации воздуха - феномен "воздушной ловушки". Благодаря различию в плотности нормальных и пораженных отделов паренхимы (нормальные сегменты выглядят более плотными - псевдозатемненными), а также перераспределению кровотока в сторону непораженных сегментов, может возникать феномен "псевдоматового стекла" . Однако данный феномен отличается от паттерна заболеваний с признаками истинного "матового стекла" тем, что при последнем сосуды одинакового порядка и расположенные на одном и том же уровне (в зонах с повышенной и пониженной плотностью) имеют одинаковый калибр и, кроме того, на экспираторных сканах не выявляется "воздушной ловушки" .
Признаки дезорганизации и деструкции легочной паренхимы, буллезные изменения при ОБ, как правило, отсутствуют, что позволяет четко отграничить ОБ от эмфиземы легких (G. Teel и соавт., 1996). КТВР позволяет также отличить ОБ от другой более частой причины обструкции ДП - бронхиальной астмы: так, после фармакологических проб с бронходилататорами при астме зоны "воздушной ловушки" или исчезают, или существенно уменьшаются.
В тех редких случаях, когда поражение бронхиол является диффузным и отсутствует неравномерность или "пятнистость" распределения КТВР-изменений, основным диагностическим признаком наряду с повышенной прозрачностью и диффузной олигемией является отсутствие уменьшения легочных объемов во время выдоха .
Функциональные тесты. По данным тестов функции внешнего дыхания (ФВД) выявляется обструктивный паттерн: уплощение кривой поток - объем, снижение скоростных потоковых показателей, повышение статических легочных объемов. Обструкция, как правило, необратима. Наиболее чувствительным функциональным изменением является снижение максимального среднеэкспираторного потока (МСП 25-75%) . Инфекции дыхательных путей также могут вызвать изменением этого показателя, и хотя V. Starnes и соавт.(1989) показали, что снижение МСП 25-75% более выражено при ОБ, чем при инфекционных бронхобронхиолитах, такая информация вряд ли может помочь в дифференциальной диагностике этих процессов. Существуют определенные закономерности изменения функциональных показателей: раньше всего происходит снижение МСП 25-75% при относительно нормальной величине ОФВ 1 , затем вскоре происходит и уменьшение форсированной жизненной емкости легких (ФЖЕЛ), сопровождающееся значительным увеличением остаточного объема легких (ООЛ). Показатель ОФВ 1 претерпевает большие изменения, чем ФЖЕЛ, что закономерно приводит к уменьшению соотношения ОФВ 1 /ФЖЕЛ (коэффициента Тиффно).
Очень чувствительным методом обнаружения поражения малых ДП является тест вымывания азота при одиночном вдохе. Так, в недавно проведенном исследовании М. Giljam и соавт. (1997) было показано, что при посттрансплантационном ОБ наклон альвеолярного плато (фаза 3) является более ранним и более специфичным показателем, чем ОФВ 1 .
При посттрансплантационном ОБ может присутствовать и небольшой рестриктивный компонент, проявляющийся снижением общей емкости легких (ОЕЛ), что, вероятнее всего, является следствием послеоперационных изменений грудной клетки (J. Theodore,1990). Диффузионная способность легких обычно умеренно снижена. Изменения газового состава артериальной крови обычно несколько отличны от таковых при других обструктивных заболеваниях легких - чаще выявляют гипоксемию и гипокапнию, гиперкапния крайне редка . Характерно расширение альвеолоартериального градиента до 20 мм рт.ст. и выше.
Еще одним диагностическим тестом, который может иметь определенное значение для оценки активности ОБ, является определение окиси азота в выдыхаемом воздухе. Выдыхаемый NO (еNO) признан адекватным маркером для неинвазивной оценки воспаления ДП при бронхиальной астме, муковисцидозе, бронхоэктатической болезни (S. Singhn и соавт.,1997). Исследования по определению eNO при ОБ пока немногочисленны и их результаты довольно противоречивы. Так, в исследовании S. Lok и соавт.(1997) не было замечено различий в уровне еNO в посттрансплантационный период между пациентами с ОБ и без ОБ. С другой стороны, в работе G. Verleden и соавт.(1997), также посвященной посттрансплантационному ОБ, продемонстрированы достоверные различия в уровне eNO между здоровыми добровольцами (9±3 ppb), пациентами без ОБ (11±3 ppb) и пациентами с ОБ (22±12 ppb).
Бронхоскопия, биопсия легких и БАЛ. Бронхологическая картина обычно не имеет характерных особенностей, так как патологические изменения локализуются дистальнее бронхов, доступных обзору, однако бронхоскопия позволяет получить биопсийный материал и выполнить БАЛ. Трансбронхиальная биопсия (ТББ) признана довольно ценным диагностическим методом при ОБ, так как может многократно выполняться у одного и того же больного, однако чувствительность ТББ колеблется от 15 до 60 % по сравнению с "золотым" стандартом диагностики - открытой биопсией легких . Низкая чувствительность связана с неравномерностью распространения патологических изменений и небольшим объемом биопсийного материала . Специфичность ТТБ довольно высока, т.е. при наличии в биоптате морфологической картины ОБ вероятность развития ОБ велика. КТ-исследование может помочь более точно определить локализацию для возможной биопсии легких. Результативность ТББ повышается при взятии нескольких биоптатов, некоторые авторы рекомендуют брать от 6 до 12 биоптатов . Когда образцы ткани легких, полученные при ТББ, неинформативны, проводят открытую биопсию легких или торакоскопическую биопсию. Перспективным методом ранней диагностики посттрансплантационного ОБ является определение экспрессии антигена МНС II класса на клетках эпителия бронхиол, полученных при ТББ .
Цитологический анализ БАЛ практически не несет какой-либо информации при развитии ОБ, большее значение придается исследованию неклеточных компонентов (или растворимых факторов) БАЛ, которые являются потенциальными маркерами иммуновоспалительных процессов при ОБ. При посттрансплантационном ОБ изучалось значение таких растворимых факторов БАЛ, как рецепторы ИЛ-2 (S. Jordan и соавт., 1992), цитокины ИЛ-6 и фактор некроза опухоли a (В. Hausen и соавт., 1994), ИЛ-8 (G. Riise и соавт.,1997). Хотя перечисленные факторы могут отражать процессы иммунной активации и воспаления ДП, ни один из этих маркеров не обладает достаточной чувствительностью, специфичностью и предсказательной ценностью при мониторировании воспаления при ОБ. Более универсальное значение имеет маркер активации фиброобразования гиалуронан, который является одним из основных компонентов экстрацеллюлярного матрикса и секретируется фибробластами. Значение уровня этого маркера в БАЛ было показано в нескольких исследованиях, посвященных ИЗЛ (N. Milman и соавт., 1995). J. Scott и соавт. (1997) предлагают использовать определение гиалуронана для оценки активности воспаления и при ОБ. В настоящее время практически не существует никаких маркеров ранней фазы ОБ - повреждения бронхиолярного эпителия, возможно, таким маркером может стать внутриклеточный энзим креатинкиназа (J. Scott и соавт.,1997).

Особенности некоторых форм ОБ

Посттрансплантационный ОБ занимает заметное место в структуре заболеваемости и смертности больных, перенесших трансплантацию комплекса сердце - легкие, двух легких, реже - одного легкого (S. Levine и соавт.,1995). В 80-х годах посттрансплантационный бронхиолит развивался в 50-80 % случаев после пересадки комплекса сердце - легкие, летальность при этом осложнении превышала 80% (J. Scott и соавт.,1997). Использование более агрессивных схем иммуносупрессии, включающих циклоспорин А, азатиоприн, кортикостероиды, позволило значительно снизить частоту развития ОБ - до 20 - 50 % (Р. McCarthy и соавт.,1990). Считается, что данный синдром представляет собой проявление хронической реакции отторжения - реакции трансплантант против хозяина (В. Griffith и соавт.,1988). Также не исключена роль инфекционного фактора, например вирусных инфекций (респираторного синцитиального вируса - РСВ, цитомегаловируса - ЦМВ, вирусы парагриппа, к которым особенно восприимчив больной после трансплантации (J. Dauber и соавт., 1990). Так, замечена существенная корреляция между частотой развития ЦМВ-пневмонита и ОБ (R. Rubin, 1989). Еще одним фактором риска развития ОБ является хроническая ишемия ДП трансплантированного легкого, связанная с поражением сосудов при реакции отторжения (К. Bando и соавт.,1995). ОБ может развиться практически в любые сроки после трансплантации, хотя наиболее типичным является начало заболевания через 8 - 12 мес после операции.
Ввиду особо неблагоприятного прогноза ОБ в настоящее время считается оправданным раннее многократное проведение инвазивных диагностических исследований - ТББ, БАЛ, что позволяет значительно улучшить диагностику этого опасного осложнения. Так как пациенты могут иметь гистологические признаки ОБ без клинических и лабораторных нарушений, и, наоборот, существует вероятность получения ложноотрицательных результатов ТББ при наличии прогрессирующей одышки и изменении ФВД, считается оправданным выделение синдрома ОБ. Для унификации оценки тяжести и определения терапевтических программ ОБ Международным обществом трансплантации сердца и легких разработана клиническая классификация синдрома ОБ (табл. 2) .
После пересадки костного мозга ОБ развивается несколько реже - у 10 % пациентов с реакциями отторжения. Бронхиолит обычно развивается через 6 мес после трансплантации, хотя возможно развитие в любые сроки в течение 2 - 20 мес . Чаще страдают пациенты, которым трансплантация аллогенного костного мозга производилась по поводу апластической анемии или хронического миелолейкоза (S. Wyatt и соавт.,1984). Однако развитие ОБ не всегда можно объяснить реакциями отторжения: Н. Paz и соавт. (1992) описали развитие ОБ у двух пациентов, перенесших аутологичную трансплантацию костного мозга по поводу лимфомы. Клиническая и морфологическая картина ОБ этого типа не отличается от таковой ОБ другой природы, хотя некоторые авторы подчеркивают, что течение ОБ после трансплантации костного мозга может осложняться развитием легочных инфекций, пневмотораксом и пневмомедиастинумом . Летальность при ОБ через 3 года после трансплантации составляет около 65% (J. Clark и соавт.,1989).
Другой большой группой заболеваний, при которых может встречаться ОБ, являются ДЗСТ . Почти исключительно ОБ встречается при ревматоидном артрите , хотя и имеются единичные сообщения о возможности развития заболевания при ювенильном ревматоидном артрите , системной красной волчанке и при синдроме Шегрена (Y. Nemeto и соавт.,1991). Как уже упоминалось, впервые ОБ при ревматоидном артрите был описан D.Geddes и соавт. . Однако до сих пор существуют сомнения, является ли ОБ осложнением основного заболевания или результатом лечения этих больных D-пеницилламином. Чаще ОБ развивается у пациентов, имеющих длительный анамнез ревматоидного артрита, в основном у женщин в возрасте 50 - 60 лет. Заболевание характеризуется резистентностью к терапии стероидами, развитием неуклонно прогрессирующей дыхательной недостаточности, приводящей к летальному исходу. При рентгенологическом исследовании легких наблюдают выраженную гиперинфляцию, а функциональные легочные тесты выявляют обструктивный тип нарушения. Прогноз ОБ на фоне ДЗСТ крайне неблагоприятный: выживание больных не превышает 1 - 1,5 лет.
ОБ может явиться осложнением некоторых легочных инфекций. Чаще всего причиной являются вирусные инфекции: РСВ, аденовирус, риновирус, коронавирус, ветряной оспы - опоясывающего лишая, ЦМВ и др. . Особенно часто развитие ОБ после вирусных инфекций отмечается у детей до двух лет. Описано развитие ОБ при Mycoplasma pneumonia (М. Prabhu и соавт., 1991). В детском возрасте наиболее частыми фоновыми заболеваниями для развития ОБ являются легочная дисплазия у недоношенных детей и, возможно, муковисцидоз . F. Diaz и соавт. описали развитие ОБ у пациента с ВИЧ-инфекцией (при содержании: лимфоцитов СD4 0,168 х 109/л, 17 %) в отсутствие других инфекционных осложнений. Последствием вирусного бронхиолита может быть синдром Маклеода или Свиера - Джеймса (Swyer - James): развитие одностороннего сверхпрозрачного легкого, гипоплазии легочной артерии и бронхоэктазов. Другой редкой причиной инфекционного ОБ является плесневый гриб Aspergillus fumigatus, заболевание описано у двух пациентов с выраженными нарушениями иммунитета, в одном случае ОБ сочетался с бронхоцентрической гранулемой (S. Sieber и соавт.,1994).
Лекарственный ОБ встречается относительно редко. Отмечена связь этого заболевания с использованием таких препаратов, как D-пеницилламин (G. Epler и соавт., 1979), сульфасалазин (Е. Gabazza и соавт., 1992), препараты золота (L. Holness и соавт.,1983) , тиопронин (А. Demaziere и соавт.,1993), амфотерицин В (А. Roncoroni и соавт.,1990). Клиническая картина и течение заболевания напоминают ОБ на фоне ДЗСТ или после трансплантации. Близким к лекарственному является ОБ, развивающийся на фоне употребления пищевых продуктов. В августе 1995 г. на Тайване описано 23 случая ОБ у женщин молодого и среднего возраста, принимавших c целью похудания сок тропического овоща Sauropus androgynus (R. Lai и соавт.,1996).
Ассоциация постингаляционного ОБ отмечена с широким спектром токсичных веществ, таких как диоксид азота, диоксид серы, хлор, аммиак, фосген, хлорпикрин, хлорид и стеарат цинка, трихлорэтилен, гидрогены серы и фтора, карбонилы никеля и железа, пентахлорид серы , не исключается также и роль термического фактора (S. Tasaka и соавт.,1995). Обычно ингаляциям токсичных веществ подвержены работники промышленных предприятий, особенно тех, на которых производятся или используются горючие материалы, проводится выплавка металлов, сварка и т.д. . Бронхиолы повреждаются различными путями, однако чаще всего повреждающие вещества являются либо сильными кислотами, либо сильными основаниями, либо окислителями. Морфологическое повреждение часто развивается под влиянием нескольких факторов. Пожалуй, эта форма ОБ является наиболее "мягкой" в плане течения и благоприятной с точки зрения прогноза по сравнению с ОБ другой природы. Клинические симптомы обычно перманентны, возможно полное выздоровление, однако могут развиваться тяжелые морфологические повреждения, приводящие к выраженной дыхательной недостаточности (N. Jaspar и соавт.,1982).

Лечение

ОБ считается заболеванием с крайне плохим ответом на проводимую терапию, и, следовательно, неблагоприятным прогнозом. Ввиду того, что заболевание чаще всего диагностируется на стадии развития в бронхиолах грубых фиброзных изменений, никакая противовоспалительная терапия не может вызвать обратного развития процесса. Целью терапии является не восстановление нормального морфофункционального состояния легких, а стабилизация воспалительного и фибропролиферативного процессов и предотвращение дальнейшего прогрессирования заболевания (I. Paradis и соавт.,1993). Иногда при ранней диагностике заболевания, когда отсутствуют грубые фиброзные изменения бронхиол, "агрессивная" терапия позволяет добиться регрессии патологического процес

Облитерирующий бронхиолит - относится к заболеваниям малых дыхательных путей (МДП), во время которого, наносится вред бронхиолам. Бронхиолы - это органы дыхательных путей, диаметр которых примерно 2-3 миллиметра, и у которых нет основы из хрящей, а также слизистых желез.

Бронхиолы бывают терминальные и респираторные.

Терминальные или мембранозные - это часть дыхательных путей, функция которых - проводить воздух. Среди клеток их стенок есть гладкомышечные клетки. Медики разграничивают терминальные бронхиолы І, ІІ, ІІІ порядка.

Респираторные бронхиолы ІІІ порядка разделяются, образуя альвеолярные ходы, в свою очередь, разветвляющиеся 1-4 раза и заканчивающиеся альвеолярными мешками. Из трех поколений респираторных бронхиол, альвеолярных ходов и альвеолярных мешков создается отдел респираторный. Именно в нем осуществляется газообмен воздуха и крови.

Среди клеток стенок респираторных бронхиол содержатся эпителиальные реснитчатые клетки, а также альвеолоциты. По ходу разветвления этого вида бронхиол, число реснитчатых клеток уменьшается, а кубических нереснитчатых клеток - растет.

Респираторные бронхиолы - часть переходных дыхательных путей, участвуют в транспортировке кислорода и газообмене.

Площадь сечения МДП равна 53-186 см3. Этот показатель намного выше, чем у трахеи - всего 3-4 см3 или у крупных бронхов - 4-10 см3. На них приходится только 20% дыхательного сопротивления. По этой причине, на начальных этапах болезни патология бронхиол может не иметь ярко выраженных симптомов. Показательная картина клинических проявлений характерна при последующих стадиях поражении дыхательных органов.

Причины и патогенез

К главнейшим причинам болезни врачи относят следующие:

Комплексная пересадка сердца и легких или костного мозга.
Разного рода вирусные инфекции.
Инфекция, вызванная .
Вдыхание отравляющих веществ.
Коллагенозы соединительной ткани.
Воздействие определенных лекарственных препаратовсредств.
Воспалительные и патогенные явления в кишечнике.
Перенесенное облучение, в том числе и лучевое лечение.
IgA-нефропатия.
Синдром Стивена-Джонсона - многоформная экссудативная эритема, для которой характерно очень тяжелое протекание.

Лучше всего в современной медицине описаны формы болезни, которые развиваются, как осложнение трансплантации легкого. Если поставлен диагноз облитерирующий бронхиолит, то причина, в большинстве случаев, известна. В противном случае, речь идет об идиопатическом характере болезни. При указанном заболевании внутри бронхиол возникает воспаление, а позднее это может привести к возникновению .

К важнейшим патогенетическим факторами относят:

Чрезмерное производство цитокинов, важнейшие из которых - гамма-интерферон, а также интерлейкин 1-0. При случае облитерирующго бронхиолита генное выражение указанных межклеточных медиаторов увеличивается. Интерлейкин 1-бета отвечает за нормализацию рост, дифференцировку лимфоцитов и свойство их вызывать патологические изменения в клетках. Гамма-интерферон наводит экспрессию антигенов HLA-системы II класса на клетки эпителия бронхиол, а также управляет выработкой иммуноглобулинов.
Увеличение выраженности антигенов HLA-системы II класса на клетках эпителия бронхиол. Это важно большей частью при таких формах болезни как аутоиммунная или лекарственная посттрансплантационная.
Усиление Т-лимфоцитов, вызывающих патологию клеток.
Повышенная активность PDGF, усиливающего разрастание фибробластов.
Усиленное производство и выделение клетками эпителия бронхиол фибронектина - хемоапрактанта для фибробластов.
Усиленная активность трансмембранных гетеродимерных клеточных рецепторов, выполняющих сцепление фибробластов, клеток эндотелия с фибронектином и фибриногеном. Склеивание клеток с фибронектином невозможно без наличия альфа-5-бета-1-интегрина, а с - без содействия альфа-5-бета-3-интегрина. Названные явления усиливают образование фибром в бронхиолах.

Важнейшие симптомы патологических изменений

Разная плотность флогистических бронхиолярных и перибронхиолярных участков ткани с не свойственными им клеточными элементами.
Усиление расширения бронхиол со стазом секрета, увеличенным числом макрофагов, слизистыми пробками.
Фрагментарная или тотальная закупорка бронхиол увеличивающимся количеством соединительной ткани.

Облитерирующих бронхиолит, в ряде случаев, приводит к патологии терминальных бронхиол. При этом воспаление не распространяется на респираторные бронхиолы, альвеолярные ходы, альвеолярные мешочки, сами альвеолы. Помимо МДП во время болезни воспаляются крупные бронхи, где нередко находят цилиндрические бронхиолоэктазы, пробки слизи, экссудат гнойного характера, хронический воспалительный инфильтрат.

Если диагностируется посттрансплантационный облитерирующий бронхиолит, то для него характерна патология сосудов легких.

Проявления заболевания

К важнейшим показателям клиники облитерирующего бронхиолита относят такие:

1. Усиливающаяся - главный симптом заболевания. Сначала она создает неудобство, по большей части, после физической активности. Но далее очень быстро усиливается и не прекращается.

2. Кашель, при котором не отходит мокрота.

3. Во время выслушивания легких в начале болезни слышны сухие свистящие хрипы, в некоторых случаях появляется характерный писк на вдохе, чаще внизу легких. Но в процессе развития бронхиолита везикулярное дыхание ослабевает, а сухие хрипы прекращаются.

4. Патологические изменения появляются в крупных бронхах. Там возможно появление колоний бактериальной флоры (чаще всего Pseudomonas aeruginosa), микозной флоры (Aspergillus fumigatus). В этом случае, характерно значительное повышение температуры тела, кашель с отходящей мокротой, формируются бронхоэктазы.

5. При поздней фазе заболевания прогрессирует диффузная теплая синюшность, «пыхтение» при дыхании.

Начальная стадия облитерирующего бронхиолита может возникнуть остро (если вдохнуть отравляющие вещества или в результате вирусных инфекций), быть отстроченной и развиваться постепенно, почти незаметно - в случае системного иммуновоспалительного поражения соединительной ткани или как осложнение пересадки легких.

Постановка диагноза

Рентгенология легких

Такое исследование способно выявить повышение прозрачности легкого (гипервоздушность). Более редко появляется слабо выраженное распространение возбудителя по очагово-сетчатому типу. Но следует заметить, что такие изменения проявляются только у половины пациентов.

Компьютерная томография

Если в бронхиолах нет изменений, их невозможно рассмотреть на компьютерной томограмме, поскольку гораздо тоньше, чем разрешающая способность этого исследования. Но так как в случае облитерирующего бронхиолита возникает воспаление или фиброз, бронхиольные стенки утолщаются, и их видно при исследовании на томографе.

Характерные симптомы, проявляющиеся на КТ, следующие:

Небольшие разветвленные затемнения и центролобулярные узелки, являющиеся следствием перибронхиальных утолщений.
, которые у 70% пациентов определяются при выдохе.
Негомогенная вентиляция, как следствие недостаточной вентиляции - воздух не полностью выходит из бронхов. Зарастание бронхиол приводит ко вторичному сужению на фоне местного кислородного голодания. Признаками мозаичной олигемии является уплотненная на выдохе область паренхимы легких, которая соотносится с бронхиолами, не подвергшимися изменениям. Патологически измененные участки показаны на КТ слишком прозрачными.

Функциональные исследования

Изучение функций внешнего дыхания показывает изменения по обструктивному типу:

Снижение максимального эксгаустирования легких.
Уменьшение форсированной жизненной емкости легких и объёма форсированного выдоха за первую секунду. Кроме того, показатели индекса Тиффно (отношение ОФВ1/ЖЁЛ, выраженное в %).

Показательно также повышение количества окиси азота на выдохе.

Изучение газового состава крови

В большинстве случаев выявляются пониженное содержание кислорода в крови и недостаточность СО2 в крови, реже определяют гиперкапнию.

Бронхоскопия и биопсия легких

Бронхоскопия дает мало информации, поскольку патология локализована в отдалении от бронхов, в самих бронхиолах, поэтому практически невозможен осмотр. Трансбронхиальная биопсия легких помогает выявить показательные воспалительные, а также фибропластические патологии бронхиол.

Клиническая классификация

Международное общество трансплантации сердца и легких для определение степени облитерирующего бронхиолита рекомендует считать исходный уровень ОФВ1 усредненным показателем от двух самых больших из ранних измерений. Потом провести сравнение нынешнего показателя ОФВ1 и исходного.

0 степень: ОФВ1 больше 80%.
I степень: ОФВ1 равен 66-79%.
II степень: ОФВ1 равен 51-65%.
III степень: ОФВ1 меньше 50%.

Помимо этого, важно изучить гистологические показатели для определения признаков заболевания.

Тип А - не выявлены признаки облитерирующего бронхиолита. Или же не была проведена биопсия.

Тип В - выявлены морфологические признаки искомого заболевания.