Синдром гиперкортицизма. Синдром кушинга у детей

Вернуться к номеру

Авторы: Исмаилов С.И., Урманова Ю.М., Халимова З.Ю., Наримова Г.Д., Шораимова М.З., Бахадиров С.К., Буриева Н.И. - Ташкентский педиатрический медицинский институт, Республиканский специализированный научно-практический медицинский центр эндокринологии МЗ РУз, г. Ташкент, Республика Узбекистан

Версия для печати

Резюме

В данной статье авторы приводят данные литературы по частоте и структуре причин гиперкортицизма у детей и подростков. На основе анализа ретроспективных данных клиники за 10 лет установлено, что среди больных с различными формами гиперкортицизма в данном возрастном периоде преобладали пациенты с болезнью Иценко - Кушинга, то есть с микроаденомами гипофиза, - 26 чел. (66,6 %) по сравнению с больными с синдромом Иценко - Кушинга - 4 (10,2 %) и другими формами гиперкортицизма: юношеским диспитуитаризмом - 7 чел. (17,9 %), ожирением с нарушением ритма секреции АКТГ/кортизола - 1 (2,5 %) и ятрогенным гиперкортицизмом - 1 (2,5 %).

У цій статті автори наводять дані літератури щодо часто-ти й структури причин гіперкортицизму в дітей і підлітків. На підставі аналізу ретроспективних даних клініки за 10 років установлено, що серед хворих із різними формами гіперкортицизму в цьому віковому періоді переважали пацієнти із хворобою Іценка - Кушинга, тобто з мікроаденомами гіпофіза, - 26 чол. (66,6 %) порівняно з хворими із синдромом Іценка - Кушинга - 4 (10,2 %) й іншими формами гіперкортицизму: юнацьким диспітуїтаризмом - 7 чол. (17,9 %), ожирінням з порушенням ритму секреції АКТГ/кортизолу - 1 (2,5 %) і ятрогенним гіперкортицизмом - 1 (2,5 %).

In this article authors discussed data regarding incidence and structure of hypercorticoidism causes in children and adolescents. On the basis of retrospective data of patients during 10 years they established, that among patients with various forms of hypercorticoidism in this age period there were more patients with Itsenko - Cushing’s disease (pituitary microadenomas) - 26 (66.6 %) as compared with patients with Itsenko - Cushing’s syndrome - 4 (10.2 %) and other form of hypercorticoidism: juvenile dispituitarism - 7 (17.9 %), obesity with disorder of ACTH/cortisol rhythm secretion - 1 (2.5 %), and iatrogenic hypercorticoidism - 1 (2.5 %).

Ключевые слова

синдром и болезнь Иценко - Кушинга, гиперкортицизм, подростки, особенности течения.

синдром і хвороба Іценка - Кушинга, гіперкортицизм, підлітки, особливості перебігу.

Itsenko - Cushing’s syndrome and disease, hypercorticoidism, adolescents, features of clinical course.

Введение

Болезнь Иценко — Кушинга (БИК) и другие формы гиперкортицизма в детском и подростковом периоде наблюдаются редко. По данным Исследовательского фонда поддержки больных синдромом Кушинга (Cushing’s Support & Research Foundation, CSRF, www.CSRF.net, США, Массачусетс), созданного в 1995 г., частота встречаемости заболевания составляет 1 или 2 новых случая на 1 000 000 населения ежегодно. В целом 10 % всех случаев болезни — это синдром Кушинга у детей. В детском возрасте речь идет обычно о гиперплазии коры надпочечников; очень редко встречается опухоль коры надпочечников, крайней редко — базофильная аденома гипофиза.

Таким образом, для препубертатных детей с гиперкортицизмом причиной чаще является опухоль надпочечников. Более половины случаев опухоли коры надпочечников встречается у детей в возрасте до 3 лет, а 85 % — у детей младше 7 лет.

В настоящее время причиной этого заболевания у детей раннего возраста считают первичное увеличение объема ткани в результате новообразования клеток коры надпочечников. Иногда заболевают только дети в одной семье. Заболевание часто сочетается с миксомами (доброкачественная опухоль) сердца или кожи, опухолями яичек, гипофиза и молочных желез. В возрасте старше 7 лет первое место по частоте среди причин занимает двухстороннее увеличение надпочечников.

Классификация гиперкортицизма:

1. Болезнь Иценко — Кушинга (80-85 % случаев), или АКТГ-зависимый синдром Кушинга (АКТГ-секретирующая опухоль гипофиза), наблюдается преимущественно в постпубертате, т.е. у подростков чаще, чем у детей.

2. Синдром Иценко — Кушинга (15-20 % случаев), или АКТГ-независимый синдром Кушинга, преобладает в препубертате, то есть чаще у детей, чем у подростков. Так, адренальная аденома может встречаться примерно в 40-50 % случаев, адренальная карцинома —
~ 40-50 %, первичная пигментная узелковая болезнь надпочечников — редко, мaкроузелковая гиперплазия и аберрантные рецепторы — также редко.

3. АКТГ- или кортиколиберин-эктопированный синдром Иценко — Кушинга наблюдается в 1-2 % всех случав гиперкортицизма.

4. Ятрогенный синдром Иценко — Кушинга.

5. Юношеский диспитуитаризм.

В литературе описан циклический синдром Кушинга, для которого характерно 3 пика и 2 спада секреции кортизола . Заболевание встречается реже, чем нециклический синдром Кушинга, и может также наблюдаться в детском возрасте. У этих больных продолжительность цикла гиперкортицизма может быть как постоянной, так и варьировать от нескольких дней до нескольких месяцев. Всего в литературе описано 65 подобных случаев .

Манифестация симптомов. Первые признаки могут появиться уже в период новорожденности, а в возрасте до 1 года встречаются у 40 % больных. Среди больных раннего возраста девочек в 3 раза больше, чем мальчиков, и причиной заболевания обычно являются опухоли коры надпочечников — карцинома, аденома. У маленьких детей болезнь проявляется в более тяжелой форме и выражена резче, чем у взрослых.

Специфические симптомы БИК у детей. Уменьшение линейного роста наряду с нарастающим ожирением . Рост замедляется в силу ряда причин: избыток глюкокортикоидов подавляет секрецию ГР (гормона роста); ожирение в свою очередь также снижает секрецию ГР; эффект сдавления массы опухоли ГР-секретирующих клеток.

Авторы одной публикации указывают на то, что при обследовании детей с БИК ими был обнаружен полиморфизм гена рецептора ГР, что приводило к делеции или ретенции exon 3. Это послужило основой для предлагаемой ими гипотезы о полиморфизме рецептора ГР, что может служить причиной задержки роста у детей с БИК .

Особенности течения. У детей старшего возраста заболевание встречается с одинаковой частотой как у мальчиков, так и у девочек. Отмечается повышенная восприимчивость к инфекциям. Дети с болезнью Иценко — Кушинга обычно очень слабые. Иногда это заболевание у детей сочетается с врожденными пороками развития.

Клиническая симптоматика у детей и подростков. Наиболее важные и ранние симптомы БИК у детей — это прогрессирующее ожирение, снижение скорости роста, повышение артериального давления, а также преждевременный (нередко) рост волос в области наружных половых органов. Другие симптомы включают лунообразное лицо, головные боли, раздражительность, истончение кожи, багрянистые изменения на коже, напоминающие синяки, усталость, гипергликемию и истончение рук и ног.

У детей допубертатного периода имеет место преждевременное половое развитие (ППР), в то время как при начале БИК в постпубертатном периоде — задержка полового развития (ЗПР).

В табл. 2 приведены клинические признаки гиперкортицизма у детей и взрослых в сравнительном аспекте.

Хронический избыток глюкокортикоидов пагубно сказывается и на половом развитии подростков. Как известно, АКТГ в первую очередь стимулирует синтез кортизола, альдостерона, андрогенов в надпочечниках. Избыток андрогенов и кортизола приводит к угнетению гонадотропной функции гипофиза, что сопровождается нарушением половой функции — задержкой пубертата. С другой стороны, явления гипогонадизма при БИК вызваны снижением секреции лютеинизирующего гормона, фолликулостимулирующего гормона, что обусловлено также эффектом сдавления массы опухоли гонадотропных клеток . У девочек после начала менструаций иногда наступает полное их прекращение. Избыточное производство андрогенов вызывает появление угрей, гирсутизма, иногда — вирилизацию.

Созревание скелета обычно замедлено, но может быть и нормальным. У детей с признаками БИК костный возраст, как правило, отстает от хронологического в среднем на 2 года. Нередко отмечают остеопороз, характеризующийся снижением плотности костей, наиболее выраженный на рентгеновских снимках позвоночника. Возможны патологические переломы .

Незначительное оволосение, которое более характерно для БИК, обусловлено умеренным повышением образования андрогенов гиперплазированной корой надпочечников.

Диагностика заболевания. Лечащий врач прежде всего должен сравнить динамику фото ребенка за несколько лет. Необходимо выполнить антропометрические измерения (рост, вес, скорость роста, индекс стандартного отклонения роста, веса и др.) на основе росто-весовой карты Таннера — Вайтхауза. Определить уровень свободного кортизола в суточной моче и в крови. Повышение кортизола плазмы в полночь является ранним сенситивным маркером БИК. Исследовать ритм секреции кортизола крови в течение суток. Определить уровень АКТГ крови. МРТ (КТ) гипофиза и надпочечников, грудной клетки. Проба с дексаметазоном.

Цель исследования — изучить структуру причин гиперкортицизма в детском, подростковом и юношеском возрасте по данным ретроспективного анализа.

Материал и методы исследования

Нами был выполнен ретроспективный анализ архив-ных данных историй болезней пациентов с различными формами гиперкортицизма в возрасте от 9 до 21 года из трех отделений (детское отделение, отделение эндокринной хирургии и отделение нейроэндокринологии) РСНПМЦ эндокринологии МЗ РУз за период с 1999 по 2011 г. Всего за этот период было госпитализировано 39 больных с различными формами гиперкортицизма, из них мальчиков — 19 (48,7 %), девочек — 20 (51,3 %). Средний возраст мальчиков составил 16,05 года, а девочек — 16,15 года.

Всем больным был выполнен спектр исследований, включавший изучение эндокринного статуса, общеклинические, биохимические, гормональные (АКТГ, соматотропный гормон, кортизол, ритм секреции кортизола, пролактин, малая и большая пробы с дексаметазоном, свободный кортизол мочи и др.), рентгенологические (КТ/МРТ турецкого седла и надпочечников, рентгенограмма грудной клетки) и другие исследования.

Результаты исследования

В зависимости от причин гиперкортицизма нами были выделены 5 групп больных: первая группа — БИК — 26 (66,6 %) чел., вторая группа — синдром Иценко — Кушинга — 4 (10,3 %), третья — юношеский диспитуитаризм — 7 (18 %), четвертая группа — ожирение с нарушением ритма секреции АКТГ/кортизола — 1 (2,5 %) и пятая группа — ятрогенный гиперкортицизм — 1 (2,5 %). Все больные получили консервативную терапию, при этом операцию по удалению одного надпочечника выполнили 4 больным второй группы, лучевую терапию гипофиза — двум больным первой группы, трансназальную селективную гипофизэктомию (ТСГ) — двум больным первой группы. В послеоперационном периоде у одного больного первой группы наблюдался рецидив роста опухоли гипофиза. Распределение больных по полу и возрасту представлено в табл. 3.

Исследование гормонального статуса выявило, что у больных всех групп средний уровень базального кортизола был повышен — в среднем 953 нмоль/мл, в то время как базальные уровни АКТГ достоверно не повышались (43 пг/мл) ни в одной из групп. У пациентов первой группы был обнаружен тотальный гиперкортицизм: суточный ритм секреции кортизола был нарушен и в среднем достигал уровней 1200 нмоль/мл (8 ч) — 1005 нмоль/мл (18 ч) — 971 нмоль/мл (24 ч). Проведение большой пробы с дексаметазоном у больных первой и второй групп выявило соответствующие изменения, а именно: в первой группе отмечалось достоверное снижение уровня кортизола (в среднем до 234 нмоль/л), в то время как у больных остальных групп достоверного снижения более чем на 50 % не отмечалось. В табл. 4 приведены средние значения кортизола и АКТГ по группам.

КТ/МРТ гипофиза выявило следующие изменения: у 26 больных с БИК имели место микроаденомы гипофиза интраселлярной локализации, при этом у всех больных первой группы наблюдалась двусторонняя гиперплазия надпочечников. Среди больных же второй группы наблюдались: односторонняя опухоль надпочечника — у одного, гиперплазия надпочечников — у трех больных. Поля зрения и острота зрения у всех больных были в норме.

В табл. 5 представлена частота осложнений гиперкортицизма в целом во всех группах больных.

Следует отметить, что ни у одного ребенка в допубертатном периоде стрий нами на наблюдалось.

Среди сопутствующих заболеваний наблюдались: хронический пиелонефрит — 4 (10,2 %) чел., хронический гепатит — 6 (15,4 %), диффузный зоб I-II ст. — 5 (12,8 %), астеноневротический синдром — 3 (7,7 %), гипотиреоз — 3 (7,7 %), хронический гломерулонефрит — 2 (5,1 %) чел., хронический холецистит — 2 (5,1 %), хронический колит — 1 (2,5 %), хронический панкреатит — 1 (2,5 %), анемия — 1 (2,5 %), внутричерепная гипертензия — 1 (2,5 %).

Обсуждение данных литературы и полученных результатов

В литературе нет сведений о частоте ППР и ЗПР у детей и подростков с БИК, об особенностях нарушений полового развития, времени наступления пубертата и др. Имеются сообщения как об ускорении скелетного развития, так и об отставании его более чем на 2 года .

Имеется сообщение (США), включавшее 33 детей с БИК (17 девочек и 16 мальчиков). Средний возраст — 13 лет. Типичные симптомы: ожирение (91 %), задержка роста (83 %), лунообразное лицо (61 %), гирсутизм (58 %), головные боли (45 %), абдоминальные стрии (42 %), акне (3 %), аменорея (24 %), АГ (24 %). В 67 % случаев при МРТ выявлена опухоль гипофиза. 55 % пациентов подверглись адреналэктомии и 45 % — гипофизэктомии. Через 44 мес. после лечения признаки ремиссии сохранялись у 91 % детей .

Имеется другое сообщение (Индия), в котором авторы предлагают свой 20-летний опыт наблюдения (1988-2008) за 48 детьми и подростками (29 мальчиков и 19 девочек) с БИК. Средний возраст — 14,5 года. 27 (56 %) больных достигли ремиссии благодаря трансназальной гипофизэктомии, особенно в случае микроаденомы (75 %). 8 больных после ТСГ подверглись радиотерапии, из них у четырех наступила ремиссия. Отмечают, что ремиссия труднее наступает в случае макроаденомы и после первой операции, что является причиной повторной ТСГ .

По данным других авторов, первичная пигментирующая узелковая болезнь надпочечников также может быть причиной синдрома Кушинга. Это редкое заболевание надпочечников, характеризующееся гиперсекрецией кортизола. Сообщается о случае заболевания у девочки 7 лет. Оно является редкой причиной синдрома Кушинга. Клиника типична для БИК у детей. Больная была подвергнута адреналэктоми. На второй год после операции кортизол мочи был повышен. Остеопения. После операции отмечен скачок роста, но рост оставался низким следующие 2 года. При достижении возраста пубертата в терапию были включены агонисты гонадолиберина, что инициировало скачок роста. Через 5 лет — адреналэктомия слева. В целом наступила ремиссия .

АКТГ-эктопированный синдром Кушинга у детей встречается редко. Об этом сообщают авторы из Франции в мультицентровом исследовании, объединившем 18 клиник. По их данным, наблюдали 10 подростков в возрасте от 14 до 20 лет с 1985 по 2008 г. 8 больных имели высокодифференцированные нейроэндокринные опухоли: 5 — бронхиальные карциноиды, 1 — опухоль медиастинального лимфоузла, 1 — тимуса. Один больной страдал малодифференцированной карциномой вилочковой железы, еще один — стромальной опухолью печени. 9 больных после удаления опухоли достигли ремиссии. Один больной умер. Авторы также рекомендуют выполнять у детей весь диагностический спектр исследований, как и у взрослых .

Синдром Мак-Кьюна — Олбрайта — редкое заболевание, которое также может протекать с синдромом Кушинга. Оно включает полиоссальную фиброзную остеодисплазию, преждевременное половое развитие и пятна цвета кофе с молоком, которые характеризуются равномерной светло-коричневой окраской. Синдром чаще встречается у девочек и обусловлен соматической мутацией гена, кодирующего Gs альфа-белок. Пятна более крупные, чем при нейрофиброматозе, имеют неровные границы и нередко — одностороннюю локализацию, обрываясь у срединной линии. Могут встречаться при этом и другие эндокринные заболевания: тиреотоксикоз, синдром Кушинга (билатеральная адренальная аденома), акромегалия.

Полученные нами результаты подтверждают данные литературы о доминировании АКТГ-зависимого синдрома Кушинга в подростковом периоде: число мальчиков и девочек с кортикотропиномами, средний возраст которых составил 16 лет, достигало 26 (66,6 %) из 39, в то время как АКТГ-независимый встречался всего в четырех случаях (10,2 %). Вместе с тем больных с ППР мы не наблюдали.

Выводы

1. Среди больных с различными формами гиперкортицизма в данном возрастном периоде преобладали пациенты с болезнью Иценко — Кушинга, то есть с микроаденомами гипофиза, — 26 чел. (66,6 %) по сравнению с пациентами с синдромом Иценко — Кушинга — 4 (10,2 %).

2. В постпубертатном периоде из манифестаций БИК чаще всего наблюдалась ЗПР — 18 больных (46,1 %).

Список литературы

1. Марова Е.И., Воронкова И.А. Циклический синдром Кушинга // Проблемы эндокринологии. — 2010. — № 4. — С. 44-51.

2. Эндокринология. Национальное руководство / И.И. Дедов, Г.А. Мельниченко. — М., 2009. — 597 с.

3. Cushing’s syndrome in childhood / Killinger D.W., Hudson R.W., Volpe R. // Can. Med. Assoc. J. — 1972. — Vol. 106 (2). — P. 131-135.

4. Cushing disease in children and adolescents: twenty years’ experience in a tertiary care center in India / Shah N.S., George J., Acharya S.V., Lila A.R., Sarathi V. et al. // Endocr. Pract. — 2011. — Vol. 17 (3). — P. 369-376.

5. Childhood Cushing disease: a challenge in diagnosis / Shah N.S., Lila A. // Horm. Res. Paediatr. — 2011. — Vol. 76, Suppl. 1. — P. 65-70.

6. Primary pigmented nodular adrenocortical disease: a case report in a 7-year-old girl / Leka S., Kousta E., Anyfandakis K. et al. // Pediatr. Endocrinol. Metab. — 2011. — Vol. 24 (3-4). — P. 197-202.

7. Ectopic ACTH syndrome in children and adolescents / More J., Young J., Reznik Y. et al. // Clin. Endocrinol. Metab. — 2011. — Vol. 96 (5). — P. 1213-1222.

8. Single-center experience with pediatric Cushing’s disease / Kanter A.S., Diallo A.O., Jane J.A. et al. // J. Neurosurg. — 2005. — Vol. 103, Suppl. — P. 413-420.

9. Factors influencing skeletal maturation at diagnosis of paediatric Cushing’s disease / Peters C.J., Ahmed M.L., Storr H.L. et al. // JCEM. — 2003. — Vol. 88, № 9. — P. 4153-4157.

10. Known VDR polymorphisms are not associated with bone mineral density measures in pediatric Cushing disease / Lodish M.B., Mastroyannis S.A., Sinaii N., Boikos S.A., Stratakis C.A. // J. Pediatr. Endocrinol. Metab. — 2012. — Vol. 25 (1-2). — P. 221-223.

11. Cyclic Cushing syndrome: a clinical challenge / Meinardi J.R., Wolffenbutte B.H.R., Dullaart R.P.F. // Eur. J. Endocrinol. — 2007. — Vol. 157, № 3. — P. 245-254.

12. The growth hormone receptor (GHR) polymorphism in growth-retarded children with Cushing disease: lack of association with growth and measures of the somatotropic axis / Drori-Herishanu L., Lodish M., Verma S. et al. // J. Endocrinol. Metab. — 2006. — Vol. 22. — P. 414- 416.

Содержание статьи

Этиология и патогенез гиперкортицизма

Клиника гиперкортицизма

Диагноз и дифференциальный диагноз гиперкортицизма

Избыточная продукция глюкокортикоидов (вырабатываются корой надпочечников), которая может быть обусловлена либо патологией самих надпочечников (опухоль, узелковая гиперплазия), либо гиперпродукцией АКТГ (аденома гипофиза). В первом случае это состояние принято обозначать как синдром Иценко-Кушинга, во втором - болезнь Иценко-Кушинга.

Патогенез гиперкортицизма

Основу болезни Иценко-Кушинга составляет нарушение обратной связи в функциональной системе гипоталамус-гипофиз - кора надпочечников, характеризующееся постоянно высокой активностью гипофиза и гиперплазией кортикотропов или, значительно чаще, развитием АКТГ- продуцирующих аденом гипофиза и гиперплазией коры обоих надпочечников. В результате этого повышается скорость продукции и суммарная суточная экскреция практически всех фракций кортикостероидов с развитием симптомов гиперкортицизма. В основе синдрома Иценко-Кушинга лежит формирование автономной доброкачественной или злокачественной опухоли надпочечника или дисплазии надпочечника.

Симптомы гиперкортицизма

Для типичных симптомов гиперкортицизма характерно генерализованное поражение практически всех органов и систем, уменьшение скорости роста, увеличение массы тела, неравномерное распределение жира, гирсутизм, стрии, гиперпигментация, первичная или вторичная аменорея, остеопороз, мышечная слабость. Синдром Иценко-Кушинга по симптомам проявлениям мало чем отличается от болезни Иценко-Кушинга.

Особенностями болезни Иценко-Кушинга у детей является равномерное распределение жира у 70% больных, и лишь у 30% - классическое распределение его. Типичным для болезни Иценко-Кушинга у детей - задержка роста (нанизм). Одной из характерных особенностей поражения костного скелета при болезни Иценко-Кушинга у детей является нарушение порядка и сроков окостенения костей скелета, а иногда появление и других признаков патологического окостенения.

Неврологические знаки, встречающиеся у детей с болезнью Иценко-Кушинга, имеют различную выраженность, но бывают нестойкими, преходящими. Это связано по-видимому с тем, что в большинстве случаев в основе их лежат функциональные изменения, обусловленные отеком мозга, или динамические сдвиги внутричерепного давления на почве высокой гипертензии.

При болезни Иценко-Кушинга у детей независимо от пола имеет место отставание в половом развитии при преждевременном появлении полового оволосения, что можно объяснить избыточной продукцией надпочечниками наряду с глюкокортикоидами и андрогенов. У детей с болезнью Иценко-Кушинга имеется наклонность к легкой кровоточивости, часто наблюдаются геморрагические сыпи, что связано с изменениями в свертывающей системе крови (значительное увеличение гепарина в крови, снижение протромбинового индекса), а также с истончением и атрофией кожи из-за снижения содержания тканевых белков и увеличения проницаемости капилляров.

В зависимости от степени миопатического синдрома, трофических нарушений, остеопороза, стероидного диабета, гипертонии, нарушений психики, иммунодефицита и половой дисфункции выделяют различные степени тяжести болезни.

При легкой форме наблюдается сочетание 3-4 характерных для гиперкортицизма признаков - чаще диспластическое ожирение, трофические нарушения кожи, умеренная гипертония и нарушение половых функций, слабовыраженный остеопороз.

При средней тяжести болезнь Иценко-Кушинга развиваются почти все симптомы гиперкортицизма.

Тяжелая форма характеризуется наличием осложнений в виде декомпенсации сердечно сосудистой системы, тяжелым остеопорозом с переломами и др. В зависимости от скорости нарастания клинической симптоматики различают быстро прогрессирующее (в течение 3-6 мес) течение и торпидное течение болезни.

Диагностика гиперкортицизма

Основными критериями диагностики являются данные о повышении активности гипофизарно- надпочечниковой системы и результаты топической диагностики. Для болезни Иценко-Кушинга характерны одновременное увеличение содержания в крови кортизола и АКТГ, а также повышенная суточная экскреция с мочой свободного кортизола и 17-ОКС.

При стертой клинической картине и небольшом повышении функции коры надпочечников для доказательства наличия патологического и исключения функционального гиперкортицизма используют результаты малой дексаметазоновой пробы, основанной на способности дексаметазона подавлять секрецию АКТГ.

Большая дексаметазоновая проба позволяет дифференцировать болезнь Иценко-Кушинга и синдром Иценко-Кушинга (Большая проба с дексаметазоном проводится в течение 3 дней- дается по 2 мг дексаметазона 4 раза в день или 8 мг в сутки. Проба считается положительной. Если на второй и третий день выделение 17- ОКС снижается более чем на 50%).

При болезни Иценко-Кушинга проба бывает положительной, а при кортикостероме отрицательной. Цель топической диагностики при болезни Иценко-Кушинга - выявление макро- или микроаденомы гипофиза и двухсторонней гиперплазии надпочечников.

При синдроме Иценко-Кушинга - обнаруживается опухоль одного надпочечника при уменьшенных или нормальных размерах другого. Для решения этой задачи используют рентгенологический метод исследования- патология турецкого седла, УЗИ надпочечников, компьютерная томограмма, ЯМР, ангиография надпочечников.

Дифференциальная диагностика гиперкортицизма

При выраженном гиперкортицизме дифференциальный диагноз проводят между болезнью Иценко-Кушинга и кортикостеромой, синдромом эктопической продукции АКТГ. При стертой форме - с пубертатным юношеским диспитуитаризмом или гипоталамическим синдромом пубертатного периода (ПЮД).

ПЮД характеризуется дисфункцией гипоталамо- гипофизарной системы. Клиническими проявлениями этого состояния служат равномерное ожирение, множественные тонкие стрии, транзиторная гипертония, высокорослость (в раннем пубертатном периоде), ускоренная или нормальная дифференцировка костей, фолликулит. Патогномоничным для ПЮБ являются стрии на коже от белесоватого цвета до багрово- красного. Развитие вторичных половых признаков начинается в срок, но протекает быстро и заканчивается преждевременно.

Исходом ПЮБ может быть спонтанное выздоровление или реже переход в гипоталамический синдром, болезнь Иценко-Кушинга.

Лечение гиперкортицизма

В лечении этих больных придается значение диетотерапии, дегидратационной терапии, ноотропным. Лечение болезни Иценко-Кушинга хирургическое, лучевое и медикаментозное. Используют как их комбинацию так и монотерапию.

Синдром Кушинга (гиперкортицизм) - клинический синдром, обусловленный эндогенной гиперпродукцией или длительным экзогенным приемом кортикостероидов. Впервые клиническая картина эндогенного гиперкортицизма была описана в 1912 г. Гарвеем Кушингом (1864-1939).

Гипофизарный АКТГ-зависимый синдром Кушинга обозначается термином болезнь Кушинга.

В основе патогенеза патологических изменений, которые развиваются при синдроме Кушинга со стороны большинства органов и систем, лежит в первую очередь гиперпродукция кортизола. Кортизол в нефизиологических концентрациях оказывает катаболическое действие на белковые структуры и матрицы большинства тканей и структур (кости, мышцы, в том числе гладкие и миокард, кожа, внутренние органы и т.п.), в которых постепенно развиваются выраженные дистрофические и атрофические изменения. Нарушения углеводного обмена заключаются в стойкой стимуляции глюконеогенеза и гликолиза в мышцах и печени, что приводит к гипергликемии (стероидный диабет). На жировой обмен избыток кортизола оказывает комплексное действие: на одних участках тела происходит избыточное отложение, а на других - атрофия жировой клетчатки, что объясняется разной чувствительностью отдельных жировых отделов к глюкокортикоидам. Важным компонентом патогенеза синдрома Кушинга являются электролитные расстройства (гипокалиемия, гипернатриемия), которые обусловлены влиянием избытка кортизола на почки. Прямым следствием этих электролитных сдвигов является артериальная гипертензия и усугубление миопатии, в первую очередь кардиомиопатии, которая приводит к развитию сердечной недостаточности и аритмиям. Иммуносупрессивное действие глюкокортикоидов обуславливает склонность к инфекциям.

Наиболее частым вариантом синдрома Кушинга, с которым сталкиваются врачи большинства специальностей, является экзогенный синдром Кушинга, который развивается на фоне терапии глюкокортикоидами. Болеют в основном лица в возрасте 20-40 лет.

Симптомы синдрома Кушинга

Данные физикального обследования больного (осмотр) имеют решающее значение в диагностике синдрома Кушинга.

Ожирение наблюдается у 90 % больных. Жир откладывается диспластично (кушингоидный тип ожирения): на животе, груди, шее, лице (лунообразное лицо багрово-красного цвета, иногда с цианотичным оттенком - «матронизм») и спины («климактерический горбик») На тыльной стороне кисти жировая клетчатка икожа заметно истончаются, при других формах ожирения этого не наблюдается. Даже при отсутствии ожирения у крайне тяжелых больных имеется перераспределение подкожной жировой клетчатки.

Атрофия мышц особенно выражена и заметна на плечевом поясе и ногах. Типична атрофия ягодичных и бедренных мышц («скошенные ягодицы»). При попытке больного присесть и встать оба эти движения будут значительно затруднены, особенно вставание. Атрофия мышц передней брюшной стенки («лягушачий живот») приводит к появлению грыжевых выпячиваний по белой линии живота.

Кожа истончена, имеет мраморный вид с подчеркнутым сосудистым рисунком, сухая, с участками региональной потливости, шелушится. Сочетание прогрессирующего ожирения и распада коллагена кожи объясняет появление полос растяжения - стрий. Стрии имеют багрово-красный или фиолетовый цвет, располагаются на коже живота, внутренней поверхности бедер, молочных желез, плеч, и ширина их может достигать нескольких сантиметров. На коже нередко определяются высыпания типа акне, многочисленные мелкие подкожные кровоизлияния. Гиперпигментация в отдельных случаях может наблюдаться при болезни Кушинга и эктопированном АКТГ-синдроме. В последнем случае меланодермия может быть особенно резко выражена, при этом ожирение весьма умеренно, а в ряде случаев вообще отсутствует, как и характерное перераспределение жира.

Остеопороз является тяжелейшим осложнением гиперкортицизма, которое развивается у 90 % пациентов. Наиболее выражены изменения в грудном и поясничном отделах позвоночника, сопровождающиеся снижением высоты тел позвонков и компрессионными переломами. На рентгенограмме на фоне выделяющихся концевых пластинок тело позвонка может полностью просвечиваться («стеклянные позвонки»). Переломы очень часто сопровождаются сильными болями, иногда симптомами сдавления корешков спинного мозга. Сочетаясь с атрофией мышц спины, такие изменения часто приводят к сколиозу и кифосколиозу. Если болезнь начинается в детском возрасте, отмечается значительное отставание ребенка вроете в связи с торможением под влиянием избытка глюкокортикоидов развития эпифизарных хрящей.

Кардиомиопатия при синдроме Кушинга имеет смешанный генез. Ее развитию способствуют катаболические эффекты стероидов на миокард, электролитные сдвиги и артериальная гипертензия. Клинически она проявляется нарушениями ритма сердца (фибрилляция предсердий, экстрасистолия) и сердечной недостаточностью, которая в большинстве случаев является непосредственной причиной смерти пациентов.

Нервная система . Симптоматика варьирует от заторможенности и депрессии до эйфории и стероидных психозов. Часто обнаруживается несоответствие скудных жалоб тяжести состояния.

Стероидный сахарный диабет встречается у 10-20 % пациентов; для него характерно легкое течение и компенсация на фоне диетотерапии и назначения таблетированных сахаропонижающих препаратов.

Половая система . Избыток секреции надпочечниковых андрогенов обусловливает у женщин развитие гирсутизма (избыточный рост волос по мужскому типу). Нарушение под влиянием избытка андрогенов циклического выделения гонадолиберина вызывает развитие аменореи.

Диагностика

Определение базального уровня кортизола и АКТГ имеет низкое диагностическое значение в диагностике синдрома Кушинга. В качестве скринингового теста более информативно определение суточной экскреции свободного кортизола с мочой, но это исследование уступает по чувствительности и специфичности малой дексаметазоновой пробе.

При наличии у пациента симптомов или проявлений синдрома Кушинга в первую очередь необходимо доказать или отвергнуть эндогенную гиперпродукцию кортизола при помощи малой дексаметазоновой пробы. В соответствии с наиболее распространенным протоколом в 1-й день в 8-9 часов утра у пациента определяется уровень кортизола в сыворотке крови. В 24 часа этого же дня (ночью) пациент принимает внутрь 1 мг дексаметазона. В 8-9 часов утра следующего дня у пациента опять определяется уровень кортизола сыворотки. В норме и при состояниях, не сопровождающихся эндогенным гиперкортицизмом, после назначения дексаметазона уровень кортизола снижается более чем в 2 раза. При любом варианте синдрома Кушинга продукция кортизола адекватно не подавляется.

В том случае, если в малой дексаметазоновой пробе не произошло должного подавления уровня кортизола, необходимо проведение дифференциальной диагностики между патогенетическими вариантами синдрома Кушинга, как правило, между болезнью Кушинга и кортикостеромой надпочечника. С этой целью проводят большую дексаметазоновую пробу. Ее протокол отличается от малой дексаметазоновой пробе только дозой препарата: пациенту назначается 8 мг дексаметазона. При болезни Кушинга после приема дексаметазона происходит снижение уровня кортизола более чем на 50 % от исходного; при кортикостероме и эктопированном АКТГ-синдроме указанного снижения уровня кортизола не происходит.

Топическая диагностика при болезни Кушинга подразумевает проведение МРТ с целью выявления аденомы гипофиза. Кроме того, проводится КТ или МРТ надпочечников , при которых в случае болезни Кушинга выявляется двусторонняя гиперплазия. Эти же методы используются для визуализации кортикостеромы.

Диагностика осложнений синдрома Кушинга подразумевает проведение рентгенографии позвоночника для выявления компрессионных переломов позвоночника, биохимическое исследование с целью диагностики электролитных нарушений и стероидного сахарного диабета и прочее.

Лечение

Ингибиторы стероидогенеза (хлодитан, аминоглютетимид) после постановки диагноза назначают большинству пациентов с эндогенным гиперкортицизмом.

Удаление кортитропиномы гипофиза является методом выбора при болезни Кушинга в ситуации, когда при МРТ удается четко визуализировать аденому. Ремиссия развивается у 90 % прооперированных пациентов.

Протонотерапия на область гипофиза показана пациентам с болезнью Кушинга, у которых не визуализируется аденома гипофиза.

Адреналэктомия является основным методом лечения кортикостеромы надпочечника. В ряде случаев при тяжелом течении болезни Кушинга, когда пациенту показано проведение протонотерапии, производится односторонняя адреналэктомия, которая позволяет несколько уменьшить выраженность гиперкортицизма.

Симптоматическая терапия при гиперкортицизме включает назначение гипотензивных препаратов, калия, сахароснижаюших препаратов, а также препаратов лечения остеопороза.

Синдром Иценко-Кушинга – патологический симптомокомплекс, возникающий вследствие гиперкортицизма, т. е. повышенного выделения корой надпочечников гормона кортизола либо длительного лечения глюкокортикоидами. Следует отличать синдром Иценко-Кушинга от болезни Иценко-Кушинга, под которой понимают вторичный гиперкортицизм, развивающийся при патологии гипоталамо-гипофизарной системы. Диагностика синдрома Иценко–Кушинга включает исследование уровня кортизола и гипофизарных гормонов, дексаметазоновую пробу, МРТ, КТ и сцинтиграфию надпочечников. Лечение синдрома Иценко–Кушинга зависит от его причины и может заключатся в отмене глюкокортикоидной терапии, назначении ингибиторов стероидогенеза, оперативном удалении опухоли надпочечников.

Гиперсекреция кортизола при синдроме Иценко-Кушинга вызывает катаболический эффект - распад белковых структур костей, мышц (в том числе и сердечной), кожи, внутренних органов и т. д., со временем приводя к дистрофии и атрофии тканей. Усиление глюкогенеза и всасывания в кишечнике глюкозы вызывает развитие стероидной формы диабета. Нарушения жирового обмена при синдроме Иценко-Кушинга характеризуется избыточным отложением жира на одних участках тела и атрофией на других ввиду их разной чувствительности к глюкокортикоидам. Влияние избыточного уровня кортизола на почки проявляется электролитными расстройствами – гипокалиемией и гипернатриемией и, как следствие, повышением артериального давления и усугублением дистрофических процессов в мышечной ткани.

В наибольшей степени от гиперкортицизма страдает сердечная мышца, что проявляется в развитии кардиомиопатии , сердечной недостаточности и аритмий . Кортизол оказывает угнетающее действие на иммунитет, вызывая у пациентов с синдромом Иценко-Кушинга склонность к инфекциям. Течение синдрома Иценко-Кушинга может быть легкой, средней и тяжелой формы; прогрессирующим (с развитием всего симптомокомплекса за 6-12 месяцев) или постепенным (с нарастанием в течение 2-10 лет).

Симптомы синдрома Иценко-Кушинга

Наиболее характерным признаком синдрома Иценко-Кушинга служит ожирение , выявляемое у пациентов более чем в 90% случаев. Перераспределение жира носит неравномерный характер, по кушингоидному типу. Жировые отложения наблюдаются на лице, шее, груди, животе, спине при относительно худых конечностях («колосс на глиняных ногах»). Лицо становится лунообразным, красно-багрового цвета с цианотичным оттенком («матронизм»). Отложение жира в области VII шейного позвонка создает, так называемый, «климактерический» или «бизоний» горб. При синдроме Иценко-Кушинга ожирение отличает истонченная, почти прозрачная кожа на тыльных сторонах ладоней.

Со стороны мышечной системы наблюдается атрофия мышц, снижение тонуса и силы мускулатуры, что проявляется мышечной слабостью (миопатией). Типичными признаками, сопровождающими синдром Иценко-Кушинга, являются «скошенные ягодицы» (уменьшение объема бедренных и ягодичных мышц), «лягушачий живот» (гипотрофия мышц живота), грыжи белой линии живота .

Кожа у пациентов с синдромом Иценко-Кушинга имеет характерный «мраморный» оттенок с хорошо заметным сосудистым рисунком, склонна к шелушению, сухости , перемежается с участками потливости. На коже плечевого пояса, молочных желез, живота, ягодиц и бедер образуются полосы растяжения кожи – стрии багровой или цианотичной окраски, длиной от нескольких миллиметров до 8 см и шириной до 2 см. Наблюдаются кожные высыпания (акне), подкожные кровоизлияния, сосудистые звездочки , гиперпигментация отдельных участков кожи.

При гиперкортицизме нередко развивается истончение и повреждение костной ткани - остеопороз , ведущий к сильным болезненным ощущениям, деформации и переломам костей, кифосколиозу и сколиозу, более выраженных в поясничном и грудном отделах позвоночника. За счет компрессии позвонков пациенты становятся сутулыми и меньше ростом. У детей с синдромом Иценко-Кушинга наблюдается отставание в росте, вызванное замедлением развития эпифизарных хрящей.

Нарушения со стороны сердечной мышцы проявляются в развитии кардиомиопатии, сопровождающейся аритмиями (фибрилляцией предсердий, экстрасистолией), артериальной гипертензией и симптомами сердечной недостаточности. Эти грозные осложнения способны привести к гибели пациентов. При синдроме Иценко-Кушинга страдает нервная система, что выражается в ее нестабильной работе: заторможенности, депрессиях, эйфории, стероидных психозах, суицидальных попытках.

В 10-20% случаев в ходе заболевания развивается стероидный сахарный диабет , не связанный с поражениями поджелудочной железы. Протекает такой диабет довольно легко, с длительным нормальным уровнем инсулина в крови, быстро компенсируется индивидуальной диетой и сахароснижающими препаратами. Иногда развиваются поли- и никтурия, периферические отеки.

Гиперандрогения у женщин, сопровождающая синдром Иценко-Кушинга, вызывает развитие вирилизации, гирсутизма , гипертрихоза , нарушений менструального цикла , аменореи , бесплодия . У пациентов-мужчин наблюдаются признаки феминизации, атрофия яичек, снижение потенции и либидо , гинекомастия .

Осложнения синдрома Иценко-Кушинга

Хроническое, прогрессирующее течение синдрома Иценко-Кушинга с нарастающей симптоматикой может приводить к гибели пациентов в результате осложнений, несовместимых с жизнью: декомпенсации сердечной деятельности, инсультов , сепсиса , тяжелого пиелонефрита , хронической почечной недостаточности , остеопороза с множественными переломами позвоночника и ребер.

Неотложным состоянием при синдроме Иценко-Кушинга является адреналовый (надпочечниковый) криз, проявляющийся нарушением сознания , артериальной гипотензией, рвотой, болями в животе, гипогликемией, гипонатриемией, гиперкалиемией и метаболическим ацидозом.

В результате снижения резистентности к инфекциям у пациентов с синдромом Иценко-Кушинга нередко развиваются фурункулез , флегмоны, нагноительные и грибковые заболевания кожи . Развитие мочекаменной болезни связано с остеопорозом костей и выделением с мочой избытка кальция и фосфатов, приводящих к образованию оксалатных и фосфатных камней в почках. Беременность у женщин с гиперкортицизмом часто заканчивается выкидышем или осложненными родами.

Диагностика синдрома Иценко-Кушинга

При подозрении у пациента синдрома Иценко-Кушинга на основании амнестических и физикальных данных и исключении экзогенного источника поступления глюкокортикоидов (в т. ч. ингаляционного и внутрисуставного), в первую очередь выясняется причина гиперкортицизма. Для этого используется скрининговые тесты:

• определение экскреции кортизола в суточной моче: повышение кортизола в 3–4 раза и более свидетельствует о достоверности диагноза синдрома или болезни Иценко–Кушинга.
• малую дексаметазоновую пробу: в норме прием дексаметазона снижает уровень кортизола более чем в половину, а при синдроме Иценко-Кушинга снижения не происходит.

Дифференциальную диагностику между болезнью и синдромом Иценко-Кушинга позволяет провести большая дексаметазоновая проба. При болезни Иценко-Кушинга прием дексаметазона приводит к снижению концентрации кортизола более чем в 2 раза от исходного; при синдроме снижения кортизола не происходит.

При ятрогенной (лекарственной) природе синдрома Иценко-Кушинга необходима постепенная отмена глюкокортикоидов и замена их на другие иммунодепрессанты. При эндогенной природе гиперкортицизма назначаются препараты, подавляющие стероидогенез (аминоглютетимид, митотан).

При наличии опухолевого поражения надпочечников, гипофиза, легких проводится хирургическое удаление новообразований, а при невозможности – одно- или двусторонняя адреналэктомия (удаление надпочечника) или лучевая терапия гипоталамо-гипофизарной области. Лучевую терапию часто проводят в комбинации с хирургическим или медикаментозным лечением для усиления и закрепления эффекта.

Симптоматическое лечение при синдроме Иценко-Кушинга включает применение гипотензивных, мочегонных, сахароснижающих препаратов, сердечных гликозидов, биостимуляторов и иммуномодуляторов, антидепрессантов или седативных средств, витаминотерапию, лекарственную терапию остеопороза. Проводится компенсация белкового, минерального и углеводного обмена. Послеоперационное лечение пациентов с хронической надпочечниковой недостаточностью, перенесших адреналэктомию, состоит в постоянной заместительной гормональной терапии.

Прогноз синдрома Иценко-Кушинга

При игнорировании лечения синдрома Иценко-Кушинга развиваются необратимые изменения, приводящие к летальному исходу у 40-50% пациентов. Если причиной синдрома явилась доброкачественная кортикостерома , прогноз удовлетворительный, хотя функции здорового надпочечника восстанавливаются только у 80% пациентов. При диагностике злокачественных кортикостером прогноз пятилетней выживаемости – 20-25% (в среднем 14 месяцев). При хронической надпочечниковой недостаточности показана пожизненная заместительная терапия минерало- и глюкокортикоидами.

В целом прогноз синдрома Иценко-Кушинга определяется своевременностью диагностики и лечения, причинами, наличием и степенью выраженности осложнений, возможностью и эффективностью оперативного вмешательства. Пациенты с синдромом Иценко-Кушинга находятся на динамическом наблюдении у эндокринолога , им не рекомендуются тяжелые физические нагрузки, ночные смены на производстве.