Беляева А.С., Ванько Л.В., Матвеева Н.К., Кречетова Л.В.

НЕЙТРОФИЛЬНЫЕ ГРАНУЛОЦИТЫ КАК РЕГУЛЯТОРЫ ИММУНИТЕТА

ФГБУ «Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии имени академика В.И. Кулакова» Минздрава России, 117997, Москва, Россия

Результаты многих исследований подтверждают ключевую роль нейтрофильных гранулоцитов в инактивации вне-и внутриклеточных бактерий, вирусов, грибов. Наряду с эффекторной функцией, данные клетки обладают широким спектром механизмов, способствующих привлечению клеток адаптивного иммунитета к очагу воспаления, индукции их созревания, дифференцировки, пролиферации и активации, играют важную роль в формировании микроокружения и моделировании специфического антигензависимого ответа. В обзоре рассматривают значение субпопуляций нейтрофильных гранулоцитов в поддержании гомеостаза клеток адаптивного иммунитета, представлены данные об иммунорегуляторном воздействии продуктов активации нейтрофилов на дендритные клетки, Т- и В-лимфоциты.

Ключевые слова: нейтрофильные гранулоциты; иммунорегуляторная роль; миелоидные супрессорные клетки; Т-независимый иммунный ответ.

Для цитирования: Беляева А.С., Ванько Л.В., Матвеева Н.К., Кречетова Л.В. Нейтрофильные гранулоциты как регуляторы иммунитета. Иммунология. 2016; 37 (2): 129-133. DOI: 10.18821/0206-4952-2016-37-2-129-133

Belyaeva A.S., Van"ko L.V., Matveeva N.K., Krechetova L.V. NEUTROPHIL GRANULOCYTES AS A REGULATORS OF IMMUNITY

Research Center of Obstetrics, Gynecology and Perinatology, Ministry of Health of Russian Federation, 117997, Moscow, Russia

Many studies confirm a key role of neutrophils in the inactivation of extra- and intracellular bacteria, viruses, fungi. Along with their effector function, neutrophils have a wide spectrum of mechanisms that provide signals for the attraction, activation, maturation and differentiation of cells of adaptive immunity. Neutrophil granulocytes play an important role in the regulation of specific antigen-dependent response and in the microenvironment formation. The present review demonstrates a value of neutrophils in the maintenance of homeostasis of dendritic cells, T- and B-cells.

Keywords: neutrophil granulocytes, immunoregulatory role; myeloid-derived suppressor cells; T-independent immune response.

For citation: Belyaeva A.S., Van"ko L.V., Matveeva N.K., Krechetova L.V. Neutrophil granulocytes as a regulators of immunity. Immunologiya. 2016; 37 (2): 129-133. DOI: 10.18821/0206-4952-2016-37-2-129-133

For correspondence: Belyaeva Anastasiya Sergeevna, junior researcher of laboratory of clinical immunology, E-mail: [email protected].

conflict of interest. The authors declare no conflict of interest.

Funding. The study had no sponsorship.

Received 04.03.15 Accepted 18.06.15

К настоящему времени значительно изменилось традиционное представление о нейтрофильных гранулоцитах (НГ). Данная гетерогенная популяция клеток является одним из главных эффекторов врожденного иммунитета. Обладая способностью быстро мигрировать к месту инвазии микроорганизмов и располагая обширным спектром механизмов их инактивации, НГ выступают в роли первой линии иммунной защиты. Наличие сегментированного ядра у зрелых форм позволяет НГ проникать через мелкие поры диаметром 3-5 мкм, купировать инфекционный процесс в месте инвазии патогенов, препятствуя их распространению . Результаты многих исследований свидетельствуют о ключевой роли НГ

Для корреспонденции: Беляева Анастасия Сергеевна, мл. науч. сотр. лаб. клинической иммунологии, E-mail: [email protected]

в инактивации вне- и внутриклеточных бактерий, вирусов, грибов. Конститутивно и при стимуляции патогенами фагоциты выделяют антимикробные белки, ядерный хроматин и широкий спектр растворимых медиаторов, индуцирующих воспаление и поддерживающих прогрессию воспалительной реакции .

Возрождение интереса исследователей к НГ обусловлено тем, что наряду с эффекторной функцией, данные клетки обладают мощным иммунорегуляторным потенциалом. В зависимости от степени зрелости и фенотипических особенностей, НГ могут способствовать развитию врожденного и адаптивного иммунного ответа или приводить к формированию толерантности к специфическому антигену . НГ воздействуют на другие клетки иммунной системы как путем прямых межклеточных взаимодействий, реализующихся во вторичных лимфоидных органах , так и дистанционно, посредством растворимых медиаторов . Секретируемые

в большом количестве активированными нейтрофилами медиаторы способствуют созреванию, дифференцировке, активации клеток врожденного и, в особенности, адаптивного иммунитета. Хемокины, выделяемые НГ при попадании в организм чужеродных структур, взаимодействуют с рецепторами на поверхности других клеток иммунной системы, инициируя миграцию последних к месту инвазии патогенов. В последние годы внимание исследователей привлекают сетчатые структуры, состоящие из ядерного хроматина и гранул антимикробных протеинов, названные нейтрофильными внеклеточными ловушками (NET - neutrophil extracellular traps). Они высвобождаются в результате особой формы клеточной смерти (нетоза) и служат для иммобилизации и деградации микробных патогенов, препятствуя их распространению . Помимо эффекторной функции, NET способны оказывать иммунорегуляторное воздействие на другие клетки иммунной системы: поддерживают пролиферацию, снижают порог активации клеток адаптивного иммунитета, усиливают секрецию цитокинов .

Большой интерес для исследователей представляет реализация иммунорегуляторной функции НГ не только у здоровых индивидуумов, но и при развитии заболеваний.

Взаимодействие нейтрофильных гранулоцитов с дендритными клетками

Дендритные клетки (ДК) занимают пограничное положение между врожденным и адаптивным иммунитетом: с одной стороны, они имеют много общего с клетками врожденного иммунитета предшественника, сходный с макрофагами фенотип, обладают способностью к фагоцитозу, с другой - пре-зентируют антиген в составе молекул MHC II Т-лимфоцитам, что во многом определяет тип и интенсивность специфического антигензависимого ответа. Существенный вклад в регуляцию Т-зависимого ответа вносит степень зрелости ДК, вид и количество синтезируемых ими активационных молекул, соотношение плазмацитоидных и миелоидных ДК .

Созревание и активация ДК происходят при воздействии на них антигенов бактерий и вирусов, механического стресса, Т-лимфоцитарных стимулов. Большое значение НГ в развитии ДК подтверждается в исследованиях in vitro: широкий спектр цитокинов и ростовых факторов, секретируемых НГ конститутивно и при активации, необходим на всех этапах развития ДК .

Важную роль в созревании и активации ДК, привлечении незрелых форм к месту инвазии патогенов имеют бактерицидные факторы гранул нейтрофилов: а-дефензины, катели-цидины, лактоферрин и амфотерин (HMGB1) . Данные белки способны воздействовать на ДК самостоятельно и в составе NET, образуя комплекс с ДНК нейтрофилов. Действие некоторых из них осуществляется посредством связывания с рецепторами на поверхности ДК. Показано, что при отсутствии на ДК TLR4 или при блокировании сигнала антителами к данному рецептору значительно снижается степень активации ДК при их инкубации с лактоферрином . Степень воздействия амфотерина на клетки также определяется интенсивностью экспрессии на их поверхности рецепторов TLR2, TLR4, TLR9 и рецепторов для конечных продуктов гликирования . Бактерицидные пептиды азурофильных гранул (а-дефензины) могут выступать в роли адъювантов, усиливая иммунный ответ на антигены .

Помимо активирующего влияния бактерицидных пептидов, в экспериментах in vitro и in vivo доказано ингибирую-щее воздействие на ДК миелопероксидазы (МРО) - одного из главных ферментов, содержащихся в лизосомах НГ. При активации клеток бактериальными и провоспалительными стимулами, МРО секретируется во внеклеточную среду и вступает в контакт с ДК, что приводит к достоверному снижению секреции ими ГЬ-12р70 и уменьшению экспрессии поверхностного маркера CD86 .

В процессе созревания ДК после поглощения антигена

изменяется набор их поверхностных рецепторов, в том числе хемокиновых. Наивные ДК экспрессируют CCR1, CCR2, CCR5, CCR6, CXCR1, CXCR2, а более зрелые несут на своей поверхности CCR7 и CCR9, поэтому секреция заданного спектра хемокинов нейтрофилами инициирует миграцию ДК определенной степени дифференцировки .

Кроме дистанционного воздействия цитокинов и продуктов секреции гранул, НГ способны активировать ДК путем непосредственного взаимодействия с рецепторами на их поверхности, приводящего к экспрессии молекул CD40, CD80, CD86, HLA-Dr на ДК. Важным участником этого процесса является С-лектин DC-SIGN на ДК, взаимодействующий с молекулами адгезии на поверхности нейтрофилов .

Активация ДК сопровождается более интенсивным про-цессингом антигена, экспрессией ко-стимуляторных поверхностных молекул, секрецией цитокинов, необходимых для поддержания гомеостаза популяции Т-лимфоцитов и их дифференцировки. Таким образом, посредством активации ДК нейтрофильные гранулоциты способны оказывать иммунорегулирующее влияние на антиген-специфический Т-зависимый иммунный ответ.

взаимодействие нейтрофильных гранулоцитов с Т-клетками

Т-лимфоциты признаны главными эффекторами адаптивного антигензависимого иммунного ответа. Их участие в иммунном ответе необходимо для эффективной защиты организма при вирусных инфекциях, опухолевых процессах, аутоиммунных заболеваниях, а также при формировании материнской толерантности к плоду . Соотношение субпопуляций цитотоксических, хелперных (Th1, Th2, Th17) и регуляторных (Tre) Т-лимфоцитов определяет тип иммунного ответа: клеточный, гуморальный, иммунологическая толерантность. При развитии первичного иммунного ответа небольшая часть Т-лимфоцитов трансформируется в Т-клетки памяти, обладающие большим пролиферативным потенциалом и способные быстро отвечать на повторный антигенный стимул . Под воздействием хемоаттрактантов, большая часть которых секретируется активированными НГ, происходит миграция Т-лимфоцитов. Спектр хемокиновых рецепторов специфичен для каждой субпопуляции Т-клеток. Так, для Thl-клеток характерна экспрессия CXCR3, CCR1, CCR2, CCR5, для Th2 - CCR3 и CCR4, для ТЫ7-клеток - CCR6. Treg несут на своей поверхности молекулы

CCR8, а CD8+ клетки памяти - CCR5. В зависимости от типа продуцируемых хемокинов, нейтрофилы способны избирательно инициировать миграцию Т-клеток той или иной субпопуляции .

Современные исследования доказывают способность НГ мигрировать во вторичные лимфоидные органы и презенти-ровать антиген Т-клеткам, что является одним из путей имму-норегулирующего воздействия НГ на антигенспецифический иммунный ответ . В экспериментах in vitro показано, что культивирование полиморфноядерных нейтрофилов с IFNy и GM-CSF приводит к экспрессии на их поверхности MHC II и ко-стимуляторных молекул CD80 (B7.1) и CD86 (B7.2), усиливающих пролиферацию Т-клеток. Наибольшим эффектом обладают аутологичные нейтрофилы .

В процессе системного воспаления и при других патологиях НГ могут оказывать ингибиторное воздействие на Т-клеточное звено иммунитета. В настоящее время большое внимание уделяется супрессорным клеткам миелоидного происхождения (MDSC). У здоровых взрослых незрелые мие-лоидные клетки дифференцируются в макрофаги, дендритные клетки и гранулоциты в костном мозге, и MDSC редко обнаруживаются в периферической крови. Однако при некоторых патологических состояниях дифференцировка этих клеток изменяется, приводя к накоплению циркулирующих супрессорных миелоидных клеток. Эта регуляторная популяция недифференцированных клеток способна подавлять

врожденный и адаптивный иммунный ответ, оказывая значительное ингибирующее воздействие на NK- и Т-клетки. Популяция MDSC гетерогенна, представлена фенотипически неоднородными клетками, экспрессирующими ряд цитоки-нов и хемокинов. Главными субпопуляциями являются гра-нулоцитарная (PMN-MDSC) и моноцитарная (Mo-MDSC). Они несут на своей поверхности различный набор рецепторов и реализуют свое ингибиторное воздействие на Т-клетки при участии различных механизмов . Баланс между этими субпопуляциями определяет направление дифференци-ровки наивных CD4+ Т-лимфоцитов и может влиять на тип иммунного ответа: развитие воспаления или индукция толерантности .

Супрессорная функция MDSC может быть реализована напрямую или через индукцию FOXP3+ Т-регуляторных клеток в присутствии IFNy и IL-10 . Основными механизмами прямой иммуносупрессии Т-клеточного ответа PMN-MDSC являются высокий уровень генерации активных форм кислорода (АФК) и удаление из микроокружения аминокислот, необходимых для пролиферации Т-лимфоцитов. Усиление генерации АФК PMN-MDSC приводит к подавлению поверхностной экспрессии дзета-цепи рецептора Т-клеток (TCRQ, блокированию Nf-кВ пути активации, индукции гибели Т-лимфоцитов за счет снижения экспрессии ими антиапоптотического фактора Bcl-2 . Способность PMN-MDSC секретировать аргиназу-1 является вторым важным механизмом ингибирования Т-клеточного звена иммунитета. Данный фермент катализирует расщепление аргинина, недостаток которого во внеклеточной среде приводит к нарушению пролиферации Т-лимфоцитов и снижению экспрессии TCRZ на их поверхности . Предполагают, что ингибиторы аргиназы могут быть перспективными фармакологическими веществами для лечения нежелательного подавления иммунного ответа .

Изменение активности аргиназы и метаболизма L-аргинина считается механизмом, вносящим вклад в супрессию материнской иммунной системы во время беременности . В периферической крови женщин с нормально протекающей беременностью отмечено повышенное содержание MDSC, однако после родоразрешения содержание клеток данной популяции в циркуляторном русле женщины резко сокращается . В пуповинной крови новорожденных детей в большом количестве обнаруживаются супрессорные клетки гранулоцитарной природы. Вероятно, эмбриональные MDSC вносят вклад в поддержание толерантности матери к плоду, способствуют развитию Тге -клеток, ингибируют воспалительный иммунный ответ . В течение первых месяцев жизни содержание MDSC в периферической детской крови стремительно убывает. Отмечен потенциальный вклад данных клеток в подавление иммунного ответа новорожденных детей на многие инфекции, характерные для раннего периода постнатальной жизни. Понимание их роли в формировании иммунитета новорожденных важно для улучшения схем вакцинации и снижения уровня детской смертности, обусловленной инфекционными заболеваниями .

Большое значение придается MDSC в подавлении иммунного ответа при трансплантациях, онкологических, инфекционно-воспалительных заболеваниях . При аутоиммунных патологиях супрессорное воздействие популяции MDSC распространяется не только на Т-клетки, но и на В-клеточное звено иммунитета .

взаимодействие нейтрофильных гранулоцитов с в-клетками

В-клетки, происходящие из костного мозга, заселяют вторичные лимфоидные органы, где под влиянием микроокружения происходит их созревание. Конечным этапом дифференцировки В-лимфоцитов является их трансформация в антителопродуцирующие плазматические клетки после взаимодействия с антигеном. В зависимости от природы ан-

тигенов, их подразделяют на Т-зависимые и Т-независимые. Иммунный ответ на Т-зависимые белковые антигены развивается при участии фолликулярных В2-клеток, которые распознают антиген, поглощают его, расщепляют и презен-тируют Th-лимфоцитам. В результате такого ответа образуются В-клетки памяти и долгоживущие плазматические клетки, секретирующие высокоафинные, строго специфичные к антигену иммуноглобулины. Напротив, В-лимфоциты маргинальной зоны селезенки и В1-клетки пролиферируют и секретируют иммуноглобулины в ответ на Т-независимые бактериальные полисахаридные и липополисахаридные антигены. Данный тип иммунного ответа характеризуется быстрым началом секреции низкоафинных полиреактивных иммуноглобулинов . Нейтрофильные гранулоциты могут служить индукторами для продукции этих антител благодаря способности перекрестно взаимодействовать с субпопуляцией B-лимфоцитов, расположенных в маргинальной зоне селезенки . Главной функцией популяции НГ, присутствующих в этой области, является поддержание гомеостаза В-лимфоцитов. Данная популяция НГ отличается от циркулирующих нейтрофилов фенотипически и функционально. Для них характерна высокая интенсивность экспрессии поверхностных молекул CD40L, CD86, CD95 и секреция иммуноре-гуляторных цитокинов, наиболее значимыми среди которых являются фактор, активирующий В-клетки (BAFF/BLyS) и лиганд, индуцирующий пролиферацию (APRIL). Цитоки-ны BAFF и APRIL относятся к семейству факторов некроза опухоли, основными их продуцентами являются клетки мие-лоидного ряда: макрофаги и ДК. Нейтрофилы при действии IFNa и G-CSF способны de novo синтезировать BAFF/BLyS и APRIL. Накопление и хранение данных молекул осуществляется в резервуарах комплекса Гольджи, высвобождение их из внутриклеточных хранилищ реализуется при действии про-воспалительных стимулов . BAFF/BLyS и APRIL могут находиться в свободной и мембраносвязанной формах. Их действие на клетку-мишень реализуется посредством связывания со специфическими поверхностными рецепторами TACI, BCMA и BAFF-R; последний в отличие от двух предыдущих, связывает только BAFF/BLyS. Тип поверхностных рецепторов на В-лимфоцитах зависит от степени их диффе-ренцировки: экспрессия BAFF-R характерна для наивных и В-клеток памяти, TACI и BCMA - для плазматических клеток. Взаимодействие данных рецепторов с лигандами приводит к усилению поверхностной экспрессии В-клеточного рецептора (BCR), пролиферации В-лимфоцитов, снижению их гибели за счет усиления экспрессии антиапоптотических факторов Bcl-2 и Bcl-XL . Показано участие BAFF/BLyS и APRIL в формировании Т-независимого иммунного ответа на небелковые антигены, в том числе на компоненты бактериальной стенки инкапсулированных микроорганизмов. При таком типе иммунного ответа формируются внефол-ликулярные герминальные центры и образуются В-клетки памяти. Они фенотипически отличаются от В-клеток памяти, образующихся при Т-зависимом ответе, имеют сходную с наивными В-лимфоцитами продолжительность жизни и чувствительность к полисахаридному антигену при его повторном введении . Под действием BAFF/BLyS и APRIL происходит Т-независимая дифференцировка В-лимфоцитов в плазматические клетки и переключение синтеза секрети-руемых ими иммуноглобулинов с IgM на IgG и IgA .

Несмотря на большое значение BAFF/BLyS и APRIL в формировании иммунного ответа, содержание их в сыворотке крови здоровых доноров невелико. Усиление секреции данных иммунорегуляторных цитокинов НГ может приводить к нарушению толерантности иммунной системы и развитию системных и органоспецифических аутоиммунных заболеваний: системная красная волчанка, ревматоидный артрит, синдром Шегрена, системный склероз, аутоиммунный гепатит . Однако дефицит данных иммунорегуляторных

цитокинов или рецепторов, ответственных за их связывание, приводит к В-лимфопении, патологическому снижению циркулирующих иммуноглобулинов классов G и M в сыворотке крови, неадекватному иммунному ответу на инфицирование и вакцинацию .

Таким образом, нейтрофильные гранулоциты в последнее время признаются важной составляющей эффекторных и регуляторных цепей, контролирующих величину и качество иммунного ответа. Они обладают широким спектром механизмов, способствующих привлечению эффекторов адаптивного иммунитета к очагу воспаления, индукции их созревания, дифференцировки, пролиферации и активации. Поскольку нейтрофилы являются преобладающим типом клеток в поврежденных и воспаленных тканях, растворимые медиаторы, выделяемые ими, играют ключевую роль в формировании микроокружения и моделировании специфического антигензависимого ответа. Нейтрофилы опосредуют разнообразные иммунные функции, высвобождая широкий спектр преформированных и вновь синтезируемых медиаторов, включая цитокины и хемокины. НГ оказывают иммуно-регуляторное воздействие на дендритные клетки, NK- и Т- и В-лимфоциты, поддерживая их гомеостаз за счет секреции широкого спектра цитокинов. Нарушение функции НГ может приводить к неадекватной активации эффекторов адаптивного иммунного ответа и развитию патологических состояний, угрожающих жизни и здоровью пациентов.

Исследование не имело спонсорской поддержки. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

литература

1. Черешнев В.А., Шмагель К.В. Иммунология. М.: МАГИСТР-ПРЕСС; 2013.

7. Долгушин И.И., Андреева Ю.С., Савочкина А.Ю. Нейтрофильные внеклеточные ловушки и методы оценки функционального статуса нейтрофилов. М.: Издательство РАМН; 2009.

13. Пинегин Б.В., Карсонова М.И. Алармины - эндогенные активаторы воспаления и врожденного иммунитета. Иммунология. 2010; 31 (5): 246-55.

14. Spadaro M., Cristiana C., Ceruti P., Varadhachary A., Forni G., Per-icle F. et al. Lactoferrin, a major defense protein of innate immu-

nity, is a novel maturation factor for human dendritic cells. FASEB J. 2008; 22: 2747-57.

19. Van Gisbergen K.P.J.M., Ludwig I.S., Geijtenbeek T.B.H., van Kooyk Y. Interactions of DC-SIGN with Mac-1 and CEACAM1 regulate contact between dendritic cells and neutrophils. FEBS Letters. 2005; 579: 6159-68.

26. Gantt S., Gervassi A., Jaspan H., Horton H. The role of myeloid-derived suppressor cells in immune ontogeny. Frontiers in immunology. 2014; (5): 387. Available at http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/ articles/PMC4131407/pdffimmu-05-00387.pdf

33. Crook K.R., Jin M., Weeks M.F., Rampersad R.R., Baldi R.M., Glekas A.S. et al. Myeloid-derived suppressor cells regulate T cell and B cell responses during autoimmune disease. J. Leukocyte Biol. 2015; 97 (3): 573-82.

35. Scapini P., Carletto A., Nardelli B., Calzetti F., Roschke V., Merigo F. et al. Proinflammatory mediators elicit secretion of the intracellular

B-lymphocyte stimulator pool (BLyS) that is stored in activated neutrophils: implications for inflammatory diseases. Blood. 2005;

105 (2): 830-937.

106 (33): 13 945-50.

1. Chereshnev V.A., Shmagel" K.V. Immunology. . Moscow: MAGISTR-PRESS; 2013. (in Russian)

2. Nauseef W.M., Borregaard N. Neutrophils at work. Nat. Immunol. 2014; 15 (7): 602-11.

3. Mantovani A., Cassatella M.A., Costantini C. Jaillon S. Neutrophils in the activation and regulation of innate and adaptive immunity. Nat. Rev. Immunol. 2011; (11): 519-31.

4. Rieber N., Gille C., Köstlin N., Schäfer I., Spring B., Ost M. et al. Neutrophilic myeloid-derived suppressor cells in cord blood modulate innate and adaptive immune responses. Clin. Exper. Immunol. 2013; 174 (1): 45-52.

5. Chtanova T., Shaeffer M., Han S.-J., van Dooren G.G., Nollman M., Herzmark P. et al. Dynamics of neutrophil migration in lymph nodes during infection. Immunity. 2008; 29 (3): 487-96.

6. Tecchio C., Micheletti A., Cassatella M.A. Neutrophil-derived cytokines: facts beyond expression. Frontiers in immunology. 2014; 5: 508. Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/ PMC4204637/pdf/fimmu-05-00508.pdf

7. Dolgushin I.I., Andreeva Yu.S., Savochkina A.Yu. Neutrophil extracellular traps and methods for assessing of functional status of neutrophils. . Moscow: Izdatel"stvo RAMN; 2009. (in Russian)

8. Kaplan M.J., Radic M. Neutrophil extracellular traps: double-edged swords of innate immunity. J. Immunol. 2012; (189): 2689-95.

9. Tillack K., Breiden P., Martin R., Sospedra M.T lymphocyte priming by neutrophil extracellular traps links innate and adaptive immune responses. J. Immunol. 2012; 188 (7): 3150-9.

10. Barrientos L., Bignon A., Gueguen C., de Chaisemartin L., Gorges R., Sandré C. et al. Neutrophil extracellular traps downregulate li-popolysaccharide-induced activation of monocyte-derived dendritic cells. J. Immunol. 2014; 193 (11): 5689-98.

11. Adams S., O"Neill D.W., Bhardwaj N. Recent advances in dendritic cell biology. J. Clin. Immunol. 2005; 25 (2): 87-98.

12. Zou G.M., Tam Y.K. Cytokines in the generation and maturation of dendritic cells: recent advances. Eur. Cytokine Network. 2002; 13 (2): 186-99.

13. Pinegin B.V., Karsonova M.I. Alarmins - endogenous activators of inflammation and innate immunity. Immonologiya. 2010; 31 (5): 246-55. (in Russian)

14. Spadaro M., Cristiana C., Ceruti P., Varadhachary A., Forni G., Per-icle F. et al. Lactoferrin, a major defense protein of innate immunity, is a novel maturation factor for human dendritic cells. FASEB J. 2008; 22: 2747-57.

15. Kumar V., Sharma A. Neutrophils: Cinderella of innate immune system. Intern. Immunopharmacol. 2010; 10: 1325-34.

16. Presicce P., Gianelli S., Taddeo A., Villa M.L., Bella S.D. Human de-fensins activate monocyte-derived dendritic cells, promote the production of proinflammatory cytokines, and up-regulate the surface expression of CD91. J. Leukocyte Biol. 2009; 86: 941-8.

17. Odobasic D., Kitching A.R., Yang Y., O"Sullivan K.M., Muljadi R.C.M., Edgtton K.L. et al. Neutrophil myeloperoxidase regulates T-cell-driven tissue inflammation in mice by inhibiting dendritic cell function. Blood. 2013; 121 (20): 4195-04.

18. Bachmann M., Kopf M., Marsland B.J. Chemokines: more than just road signs. Nat. Rev. Immunol. 2006; 6: 159-64.

19. Van Gisbergen K.P.J.M., Ludwig I.S., Geijtenbeek T.B.H., van Kooyk Y. Interactions of DC-SIGN with Mac-1 and CEACAM1 reg-

ulate contact between dendritic cells and neutrophils. FEBS Letters. 2005; 579: 6159-68.

20. Müller I., Munder M., Kropf P., Hänsch G.M. Polymorphonuclear neutrophils and T lymphocytes: strange bedfellows or brothers in arms? Trend. Immunol. 2009; 30 (11): 522-30.

21. Pelletier M., Maggi L., Micheletti A., Lazzeri E., Tamassia N., Costantini C. et al. Evidence for a cross-talk between human neutrophils and Th17 cells. Blood. 2010; 115 (2): 335-43.

22. Abi Abdallah D., Egan C.E., Butcher B.A., Denkers E.Y. Mouse neutrophils are professional antigen-presenting cells programmed to instruct Th1 and Th17 T-cell differentiation. Intern. Immunol. 2011; 23 (5): 317-26.

23. Movahedi K., Guilliams M., Van den Bossche J., Van den Bergh R., Gysemans C., Beschin A. et al. Identification of discrete tumor-induced myeloid-derived suppressor cell subpopulations with distinct T cell-suppressive activity. Blood. 2008; 111 (8): 4233-44.

24. Hoechst B., Gamrekelashvili J., Manns M.P., Greten T.F., Korangy F. Plasticity of human Th17 cells and iTregs is orchestrated by different subsets of myeloid cells. Blood. 2011; 117 (24): 6532-41.

25. Pillay J., Tak T., Kamp V.M., Koenderman L. Immune suppression by neutrophils and granulocytic myeloid-derived suppressor cells: similarities and differences. Cell. Molec. Life Sci. 2013; (70): 381327.

26. Gantt S., Gervassi A., Jaspan H., Horton H. The role of myeloid-derived suppressor cells in immune ontogeny. Frontiers in immunology. 2014; (5): 387. Available at http://www.ncbi.nlm.nih. gov/pmc/articles/PMC4131407/pdf/fimmu-05-00387.pdf

27. Oberlies J., Watzl C., Giese T., Luckner C., Kropf P., Müller I. et al. Regulation of NK cell function by human granulocyte arginase. J. Immunol. 2009; 182 (9): 5259-67.

28. Kropf P., Baud D., Marshall S.E., Munder M., Mosley A., Fuentes J.M. et al. Arginase activity mediates reversible T cell hyporespon-siveness in human pregnancy. Eur. J. Immunol. 2007; 37 (4): 93545.

29. Köstlin N., Kugel H., Spring B., Leiber A., Marme A., Henes M. et al. Granulocytic myeloid derived suppressor cells expand in human pregnancy and modulate T-cell responses. Eur. J. Immunol. 2014; 44: 2582-91.

30. Gervassi A., Lejarcegui N., Dross S., Jacobson A., Itaya G., Kidzeru E. et al. Myeloid derived suppressor cells are present at high frequency in neonates and suppress in vitro T cell responses. PLOS ONE. 2014; 9 (9): e107816. Available at http://journals.plos.org/plosone/ article?id=10.1371/journal.pone.0107816

31. Wu T., Zhao Y., Zhao Y. The roles of myeloid-derived suppressor cells in transplantation. Exp. Rev. Clin. Immunol. 2014; 10 (10): 1385-94.

32. Serafini P. Myeloid derived suppressor cells in physiological and pathological conditions: the good, the bad, and the ugly. Immunologic Research. 2013; 57 (1-3): 172-84.

33. Crook K.R., Jin M., Weeks M.F., Rampersad R.R., Baldi R.M., Gle-kas A.S. et al. Myeloid-derived suppressor cells regulate T cell and B cell responses during autoimmune disease. J. Leukocyte Biol. 2015; 97 (3): 573-82.

34. Puga I., Cols M., Barra C.M., He B., Cassis L., Gentile M. et al. B cell-helper neutrophils stimulate the diversification and production of immunoglobulin in the marginal zone of the spleen. Nat. Immunol. 2011; 13 (2): 170-80.

35. Scapini P., Carletto A., Nardelli B., Calzetti F., Roschke V., Merigo F. et al. Proinflammatory mediators elicit secretion of the intracellular B-lymphocyte stimulator pool (BLyS) that is stored in activated neutrophils: implications for inflammatory diseases. Blood. 2005;

105 (2): 830-937.

36. Defrance T., Taillardet M., Genestier L. T cell-independent B cell memory. Curr. Opin. Immunol. 2011; 23: 330-6.

37. Castigli E., Wilson S.A., Scott S., Dedeoglu F., Xu S., Lam K.-P. et al. TACI and BAFF-R mediate isotype switching in B cells. J. Exper. Med. 2005; 201 (1): 35-9.

38. Moisini I., Davidson A. BAFF: a local and systemic target in autoimmune diseases. Clin. Exper. Immunol. 2009; 158: 155-63.

39. Warnatz K., Salzer U., Rizzi M., Fischer B., Gutenberger S., Böhm J. et al. B-cell activating factor receptor deficiency is associated with an adult-onset antibody deficiency syndrome in humans. PNAS. 2009;

Нейтрофильные сегментоядерные лейкоциты (нейтрофильные грануло- циты, или нейтрофилы) - преобладающая популяция белых клеток крови. Развитие нейтрофилов контролируется цитокинами, из которых главную роль играет G-CSF, а вспомогательную - GM-CSF, IL-3 и IL-6. Повышение содержания нейтрофилов в условиях воспаления регулируется цитокинами IL-17 и IL-23. IL-23 индуцирует образование IL-17, а он стимулирует выработку G-CSF.
В крови человека содержится 2,0-7,5х109/л нейтрофилов, что составляет 50-70% от общего числа лейкоцитов крови; также в крови присутствует некоторое количество (0,04-0,3х109/л, т.е. 1-6%) палочкоядерных форм нейтрофилов, не завершивших созревание. Ядро таких клеток не сегментировано, хотя и имеет уплотненную структуру хроматина. В кровотоке присутствует только 1-2% общего числа зрелых нейтрофилов в организме (остальные представлены в тканях, преимущественно в костном мозгу). Срок их пребывания в циркуляции составляет 7-10 ч.
После кратковременной циркуляции нейтрофилы покидают кровоток и мигрируют в ткани. Примерно 30% нейтрофилов, выходящих из кровотока, мигрируют в печень и костный мозг; около 20% - в легкие (точнее в их микроциркуляторное русло); около 15% - в селезенку. Основными хемо- таксическими факторами для нейтрофилов служат лейкотриен В4 и IL-8, в небольших количествах вырабатываемые в тканях. Миграция происходит с участием молекул адгезии (Р2-интегрины, Р- и Е-селектины), а также фермента эластазы, секретируемого самими нейтрофилами. Через 3-5 сут пребывания в тканях нейтрофилы подвергаются спонтанному апоптозу, т.е. запрограммированной гибели (см. раздел 3.4.1.5), и их фагоцитируют резидентные макрофаги, что предотвращает нанесение ущерба окружающим клеткам. В настоящее время допускается возможность превращения небольшой фракции тканевых нейтрофилов в долгоживущую форму и даже их дифференцировки в макрофаги. В целом функция тканевых нейтрофилов остается невыясненной.
Диаметр нейтрофилов составляет 9-12 мкм. Им свойственна уникальная морфология: ядро сегментированное (обычно состоит из 3 сегментов) с плотно упакованным хроматином (гетерохроматином); цитоплазма содержит нейтральные (по данным окрашивания) гранулы, что и определяет название этих клеток. Особенности хроматиновой структуры ядра (недоступность промоторных участков для дифференцировочных факторов) значительно ограничивает экспрессию генов и синтез макромолекул нейтрофилами de novo. Тем не менее, вопреки ранее существовавшим представлениям, нейтрофилы сохраняют способность к биосинтезу, хотя и в ограниченном масштабе.
Поскольку нейтрофилы имеют характерную морфологию, потребность в определении их мембранного фенотипа возникает только при специальном цитометрическом анализе (табл. 2.1). Для нейтрофилов характерна экспрессия на поверхности клетки ряда молекул: CD13 (аминопептидаза N, рецептор для ряда вирусов), CD14 - рецептора для липополисахарида (ЛПС) (представлен в меньших количествах, чем на моноцитах), в2-интегринов (LFA-1, Mac-1 и p155/95); Fc-рецепторов , рецепторов для компонентов комплемента (CR1, CR3 и CR4), рецепторов для хемотаксических факторов (C3aR, С5аR, рецептор для лейкотриена B4). Под влиянием ряда цитокинов (прежде всего GM-CSF) нейтрофилы экспрессируют молекулы MHC класса II (MHC-II); молекулы МНС-I экспрессируются на них конститутивно. Наиболее важные молекулы, определяющие развитие, миграцию и активацию нейтрофилов, - рецепторы для G-CSF (основного фактора, регулирующего их развитие), а также для IL-17 и IL-23, основного хемотаксического фактора - IL-8 (CXCR1, CXCR2) и хемокина, определяющего связь нейтрофилов с тканями - SDF-1 (CXCR4).
Таблица 2.1. Мембранные молекулы нейтрофилов, эозинофилов и моноцитов

Окончание табл. 2.1

14. Клеточные факторы врожденного иммунитета (макрофаги, нейтрофилы, естесственные киллеры, дендритные клетки, тучные клетки, базофилы, nk и др.).

Нейтрофилы и макрофаги.

Способностью к эндоцитозу (поглощению частиц с образованием внутриклеточной вакуоли) обладают все эукариотические клетки. Именно таким образом внутрь клеток проникают многие патогенные микроорганизмы. Однако в большинстве инфицированных клеток отсутствуют механизмы (либо они слабы), обеспечивающие деструкцию патогена.

Нейтрофилы и мононуклеарные фагоциты имеют общее миелоидное происхождение из стволовой кроветворной клетки. Однако эти клетки различаются рядом свойств.

Нейтрофилы - наиболее многочисленная и подвижная популяция фагоцитов, созревание которых начинается и заканчивается в костном мозгу. Около 70% всех нейтрофилов сохраняется в виде резерва в костно-мозговых депо, откуда они под влиянием соответствующих стимулов (провоспалительных цитокинов, продуктов микробного происхождения, С5а-компонента комплемента, колониестимулирующих факторов, кортикостероидов, катехоламинов) могут экстренно перемещаться через кровь в очаг тканевой деструкции и участвовать в развитии острого воспалительного ответа. Нейтрофилы - это «отряд быстрого реагирования» в системе антимикробной защиты.

Нейтрофилы - короткоживущие клетки, продолжительность их жизни около 15 сут. Из костного мозга они выходят в кровоток уже зрелыми клетками, утратившими способность к дифференцированию и пролиферации. Из крови нейтрофилы перемещаются в ткани, в которых они либо гибнут, либо выходят на поверхность слизистых оболочек, где и заканчивают свой жизненный цикл.

Моноциты, в отличие от нейтрофилов, - незрелые клетки, которые, попадая в кровяное русло и далее в ткани, созревают в тканевые макрофаги (плевральные и перитонеальные, купферовские клетки печени, альвеолярные, интердигитальные клетки лимфатических узлов, костного мозга, остеокласты, микроглиоциты, мезангиальные клетки почек, сертолиевы клетки яичек, клетки Лангерганса и Гринстейна кожи). Продолжительность жизни мононуклеарных фагоцитов от 40 до 60 сут.

Макрофаги - не очень быстрые клетки, но они рассеяны во всех тканях, и, в отличие от нейтрофилов, им нет необходимости в столь срочной мобилизации. Если продолжить аналогию с нейтрофилами, то макрофаги в системе врожденного иммунитета - это «войска специального назначения».

Важной особенностью нейтрофилов и макрофагов является наличие в их цитоплазме большого количества лизосом. Нейтрофилы и макрофаги чутко реагируют на любые изменения гомеостаза. Для этой цели они оснащены богатым арсеналом рецепторов, располагающихся на их цитоплазматической мембране.

Основной функцией нейтрофилов и макрофагов является фагоцитоз.

Не все микроорганизмы чувствительны к бактерицидным системам фагоцитов. Гонококки, стрептококки, микобактерии и другие выживают после контакта с фагоцитами, такой фагоцитоз называется незавершенным.

Фагоциты, помимо фагоцитоза (эндоцитоза), могут осуществлять свои цитотоксические реакции путем экзоцитоза - выделения своих гранул наружу (дегрануляция) - таким образом фагоциты осуществляют внеклеточный киллинг. Нейтрофилы, в отличие от макрофагов, способны образовывать внеклеточные бактерицидные ловушки - в процессе активации клетка выбрасывает наружу нити ДНК, в которых располагаются гранулы с бактерицидными ферментами. Благодаря липкости ДНК бактерии приклеиваются к ловушкам и под действием фермента погибают.

Нейтрофилы эффективны при инфекциях, вызванных внеклеточными патогенами (гноеродные кокки, энтеробактерии и др.), индуцирующими развитие острого воспалительного ответа. При таких инфекциях эффективна кооперация нейтрофил-комплемент-антитело. Макрофаги защищают от внутриклеточных патогенов (микобактерии, риккетсии, хламидии и др.), вызывающих развитие хронического гранулематозного воспаления, где главную роль играет кооперация макрофаг-Т- лимфоцит.

Помимо участия в антимикробной защите, фагоциты участвуют в удалении из организма отмирающих, старых клеток и продуктов их распада, неорганических частиц (уголь, минеральная пыль и др.). Фагоциты (особенно макрофаги) являются антигенпредставляющими, они обладают секреторной функцией, синтезируют и выделяют наружу широкий спектр биологически активных соединений: цитокины (интерлейкины-1, 6, 8, 12, фактор некроза опухоли), простагландины, лейкотриены, интерфероны α и γ. Благодаря этим медиаторам фагоциты активно участвуют в поддержании гомеостаза, в процессах воспаления, в адаптивном иммунном ответе, регенерации.

Эозинофилы относятся к полиморфно-ядерным лейкоцитам. Они отличаются от нейтрофилов тем, что обладают слабой фагоцитарной активностью. Эозинофилы поглощают некоторые бактерии, но внутриклеточный киллинг у них менее эффективен, чем у нейтрофилов.

Естественные киллеры. Естественные киллеры - большие лимфоцитоподобные клетки, которые происходят из лимфоидных предшественников. Они содержатся в крови, тканях, особенно их много в печени, слизистой оболочке репродуктивной системы женщин, селезенке. Естественные киллеры, как и фагоциты, содержат лизосомы, но фагоцитарной активностью не обладают.

Фагоциты - основная группа клеток системы врожденного иммуни­тета. Они имеют миелоидное происхождение и обладают способностью к фагоцитозу (см. раздел 2.1.3). По морфологии и функции их разделяют на мононуклеарные клетки (моноциты/макрофаги) и нейтрофилы, что соответствует предложенному И.И.

Мечниковым разделению на макро- и микрофаги. Роль фагоцитов в иммунном ответе крайне многообразна. Они выполняют ряд ключевых функций во врожденном и в адаптивном имму­нитете. Активация фагоцитов происходит через многие поверхностные рецепторы. Ведущую роль в активации фагоцитов играют РЕК врожден­ного иммунитета (например, ТЬК, ИОБ-рецепторы, маннозные рецепто­ры, рецепторы-«мусорщики», рецепторы комплемента и многие другие). Ответная реакция развивается быстро, не требует пролиферации и диффе­ренцировки клеток.

Активация обычно происходит в два этапа: прайминг и собственно активация. Суть прайминга заключается в том, что предварительная обра­ботка клеток небольшим количеством стимулятора (1-й сигнал), действие которого не вызывает прямой активации, сопровождается усилением отве­
та фагоцитов на второй сигнал. В результате активированные фагоциты выполняют следующие функции:

Хемотаксис;

Фагоцитоз;

Образование активных форм кислорода;

Синтез оксида азота;

Синтез и секреция цитокинов и других биологически активных медиа- торных молекул (метаболиты арахидоновой кислоты, компоненты комплемента, факторы свертывания крови, белки матрикса, ферменты, противомикробные пептиды, гормоны и др.);

Бактерицидную активность;

Процессиг и презентацию антигена (профессиональные АПК - ДК, мононуклеарные фагоциты).

Основные типы клеток, участвующих в развитии воспаления - универ­сальной защитной реакции организма на повреждение, - нейтрофилы, моноциты, макрофаги, а также клетки эндотелия и фибробласты. Первыми в очаг воспаления мигрируют нейтрофилы (в первые часы, сутки), затем макрофаги (в течение нескольких дней) и самыми последними - лимфо­циты. При остром воспалении преобладают нейтрофилы и активирован­ные Т-хелперы, при хроническом воспалении больше макрофагов, ЦТЛ и В-лимфоцитов. Такая периодичность миграции лейкоцитов в очаг воспале­ния обусловлена хемокинами и молекулами адгезии.

Хемокины - группа низкомолекулярных цитокинов молекулярной массой 8-10 кДа, индуцирующих процесс миграции лейкоцитов из крови. В настоящее время идентифицировано больше 40 различных хемокинов. По химической структуре, а именно в зависимости от положения остат­ков цистеина в молекуле, выделяют четыре основные группы хемокинов (табл. 4-3).

Избирательное вовлечение различных популяций лейкоцитов в форми­рование очагов воспаления обеспечивается экспрессией различных рецеп­торов хемокинов. ТЫ-клетки и моноциты экспрессируют хемокиновый рецептор ССК5, что обеспечивает ответ на хемокин ССЬЗ. ТЬ2-клетки, эозинофилы и базофилы экспрессируют ССКЗ, необходимый для ответа на ССЫ1. Следует отметить, что обе группы клеток экспрессируют рецеп­торы ССК1 и ССК2, чем обусловлен ответ на ССЬ2, ССЬ7, ССЬ8 и ССЫЗ. Известно, что на нейтрофилах экспрессируются СХСК1 и СХСК2 - рецеп­торы ИЛ-8, СХС1Л и СХСЬ2.

Вызванное воспалением проникновение нейтрофилов из сосудов в ткани обеспечивается рядом адгезивных взаимодействий между лейкоцитами и клетками эндотелия, а также действием хемокинов.

В табл. 4-4 представ­лены некоторые клинически значимые молекулы адгезии и их лиганды. Выделяют две группы молекул адгезии: селектины и интегрины.

Различают Е-селектины (на клетках эндотелия), Ь-селектины (на лей­коцитах) и Р-селектины (на тромбоцитах). Селектины связываются с углеводными остатками на поверхности лейкоцитов и клеток эндотелия и участвуют в миграции клеток в очаг воспаления.

Интегрины - основные молекулы межклеточной адгезии. Это гетероди­меры, состоящие из а- и р-субъединиц, соединенных нековалентными свя­зями. Интегрины пронизывают клеточную мембрану и через адаптерные молекулы талин и винкулин связываются с цитоскелетом. В зависимости от типа р-цепи, входящей в состав молекулы, выделяют три семейства инте- гринов.

р^Интегрины обеспечивают связывание клеток с внеклеточным матрик­сом. р2-Интегрины участвуют в адгезии лейкоцитов к клеткам эндотелия. Р3-Интегрины обусловливают взаимодействие тромбоцитов и нейтро- филов. Дефицит р2-интегрина ЬРА-1 (С018/СБ11) приводит к развитию врожденного дефекта фагоцитов - синдрома дефицита адгезии лейкоцитов (ЬАЭ-синдром), сопровождающегося тяжело протекающими инфекцион-

ными заболеваниями бактериальной и грибковой природы, уменьшением миграции фагоцитов в ткани (см. раздел 11.2.5).

Вызванный воспалением процесс проникновения лейкоцитов в ткани из сосудистого русла обеспечивается рядом адгезивных взаимодействий и включает несколько этапов (рис. 4-20):

Роллинг (перекатывание);

Адгезию;

Проникновение в ткани.

Рассмотрим этапы проникновения лейкоцитов в ткани на примере ней­трофилов. Первый этап - роллинг (качение) нейтрофилов по поверхности клеток эндотелия - происходит при участии селектинов. В норме клетки эндотелия сосудов не несут молекул адгезии. При активации в очаге вос­паления клетки начинают экспрессировать Е-селектины и рецепторы для селектинов. Скорость нейтрофилов в кровотоке замедляется за счет взаи­модействия Е-селектина и углеводной детерминанты Ье\У1$-Х, связаннйой с СБ15-молекулой нейтрофила.

Ь-селектины нейтрофилов взаимодействуют с сиаломуцином (СБ34), расположенным на эндотелии. Активированные эндотелиальные клетки секретируют ИЛ-8, индуцирующий смену селектинов на поверхности ней­трофилов и стимулирующий экспрессию (52-интегринов. Активация клеток эндотелия происходит при развитии местной воспалительной реакции под действием локально образующихся провоспалительных цитокинов ИЛ-1р и ФНО-а.

Второй этап - адгезия - образование прочных связей между лейкоци­тами и эндотелиальными клетками, осуществляемое за счет интегрино- вых взаимодействий. Лигандами Р2-иптегринов служат молекулы группы 1САМ.

Третий этап - миграция нейтрофилов между клетками эндотелия (транс­эндотелиальная миграция) осуществляется под действием хемокинов.

Последующая миграция нейтрофилов в ткани основана на хемотакси­се. Хемоаттрактанты для нейтрофилов существуют в очаге воспаления.

К ним относятся фактор активации тромбоцитов (ФАТ), лейкотриен В4, компоненты комплемента (С5а), Ы-формил-метионил-пептиды бакте­рий, ИЛ-8. Провоспалительные цитокины повышают уровень экспрессии р2-интегринов, 1САМ-1, ИЛ-8.

В зоне воспаления фагоциты начинают распознавать опсонизированные патогены. В качестве опсонинов выступают чаще всего инактивированные компоненты комплемента \СЗЪ и молекулы 1^0. В распознавании опсо- низированных патогенов участвуют рецепторы комплемента: СК1, СКЗ (у макрофагов важную роль играет СК4) и РсуК (СБ64, СБ32, СБ16). Эти

взаимодеиствия индуцируют процесс поглощения.

Нейтрофилы и макрофаги обладают мощным потенциалом для уничто­жения патогенов. Выделяют кислородзависимые и кислороднезависимые механизмы бактерицидное™ фагоцитов.

Резидентные макрофаги удаляют апоптозные клетки и эндогенные моле­кулы организма, модифицированные вследствие патологического процесса (так называемые эндогенные лиганды: например, модифицированный кол­лаген, белки теплового шока, липиды низкой плотности и др.), с помощью рецепторов-мусорщиков. В данном случае активации макрофагов и разви-

Инфекция

То11-подобные рецепторы

/ф СР14 (рецептор у к липополисахариду)

Рецептор, распознающий остатки маннозы

(фактор хемотаксиса нейтрофилов)

(активирует МК-клетки, способствует дифференцировке ТНО в ТМ)

> Другие медиаторы: простагландины, радикалы кислорода, оксид азота

тия механизмов цитотоксичности не происходит. Поглощение чужеродных клеток и патогенов приводит к активации макрофагов.

Функциональная активность макрофагов регулируется цитокинами. Цитокины, продуцируемые ТЫ- и ТЬ2-клетками, индуцируют в макрофаге разные реакции. ИФН-у стимулирует выработку активных форм кислорода, провоспалительных цитокинов, экспрессию МНС-Н.

ИЛ-4 и ИЛ-13 угнетают эти функции макрофага, но способствуют обра­зованию гигантских клеток в гранулемах, выработке факторов роста, сти­мулируя тем самым заживление повреждений ткани. Эти цитокины вызы­вают альтернативную активацию макрофагов (см. рис. 3-32, рис. 3-33).

Исключительно важную роль в активации фагоцитов и в реализации их кислородзависимой бактерицидной функции играют активные формы кислорода и оксида азота, образуемые в процессе кислородного или дыха­тельного взрыва.

В основе дыхательного взрыва лежит усиление потребления глюкозы и ее расщепление с участием ЫАЮРН по механизму гексозомонофосфатного шунта, что сопровождается накоплением ЫАБРН. Взаимодействие ЫАОРН с молекулой кислорода при участии ИАОРН-оксидазы приводит к обра­зованию супероксид аниона (О2-), из которого с участием ионов водорода образуются потенциально токсичные для бактерий гидроксильные ради­калы (ОН), перекись водорода (Н202) и синглетный кислород. Этот про­цесс начинается спонтанно после образования фагосомы перед слиянием с лизосомой. Наиболее выражен бактерицидный эффект в фаголизосомах. Образование Н202 происходит спонтанно и при участии супероксиддисму- тазы. Фермент миелопероксидаза обеспечивает образование гипохлорида из Н202 с участием ионов галогенов. Оксид азота (N0) образуется в резуль­тате расщепления аргинина до цитруллина и катализируется ЫО-синтазой (рис. 4-22).

Оксид азота (N0) участвует во многих физиологических и патологиче­ских процессах как на клеточном, так и на организменном уровне, оказывая защитное, регуляторное и повреждающее действия.

Регуляторное действие N0 проявляется в поддержании тонуса и прони­цаемости сосудов, подавлении адгезии тромбоцитов, в модуляции клеточ­ной адгезии, нейротрансмиссии и бронходилатации, а также в регуляции некоторых функций почек и иммунной системы.

Под защитным действием оксида азота подразумевают его антиокисли- тельные свойства, т.е, защиту от агентов окислительного стресса (перекись водорода, алкильные гидроперекиси, супероксидный анион-радикал и др.), снижение адгезии лейкоцитов и антитоксический эффект, в частности, про­тив ФНО-а.

Повреждающее действие оксида азота оказывается через подавление функций ферментов, индукцию процессов перекисного окисления липидов

оксидаза

ОН НОС1 01400" 8-нитрозотиолы

Рис. 4-22. Схема образования бактерицидных веществ фагоцитами (активных форм кис­лорода и оксида азота).

и повреждения ДНК клетки, повышение чувствительности клетки к дей­ствию радиации, алкилирующих агентов и токсичных металлов, а также через истощение антиокислительных возможностей клетки. Непрямое

цитотоксическое действие оксида азота осуществляется за счет изменения цитокинового равновесия и опосредованной ИЛ-12 активации ЫК-клеток и ЦТЛ. Сам по себе оксид азота не является мощным цитотоксическим агентом, но он может усиливать чувствительность клеток к действию дру­гих цитотоксических веществ. Наиболее выраженной антибактериальной активностью обладают соединения, образовавшиеся при взаимодействии активных форм кислорода и оксида азота. В результате взаимодействия N0 с активными формами кислорода и некоторыми другими соедине­ниями образуются цитотоксические вещества, включая пероксинитрит (ОЖЮ), 5-нитрозотиолы (К5Ы0), диоксид азота (ЬГО2), динитроген три- оксид (]М203), динитроген тетраоксид (И204) и железодинитрозильные комплексы (ЬЫ1С).

Эффекты оксида азота принято разделять на основные и опосредо­ванные. Основные эффекты включают реакции, в которых он непосред­ственно взаимодействует со специфическими биологическими моле­кулами (например, с гуанилатциклазой, цитохромом Р450 и др.).

Опосредованные эффекты действия оксида азота связаны с реактивными формами азота, образующимися при взаимодействии N0 с кислородом или с супероксидным анион-радикалом.

Основные и побочные эффекты реакций с непосредственным участием оксида азота определяются его локальной концентрацией. Основные эффек­ты вероятны при низких концентрациях оксида азота (меньше 1 мкМ), тогда как побочные эффекты, включая образование радикалов, становятся воз­можными при более высоких его концентрациях (больше 1 мкМ).

Оксид азота 1п уЬю образуется с участием 1М0-синтазы (N05), суще­ствующей у млекопитающих в трех изоформах: пЫ05 - нейтральной (1-й тип); 1Ы05 - индуцибельной (2-й тип); еЫ05-синтаза - эндотелиаль­ной (3-й тип).

В макрофагах функционирует 1Ы05, экспрессию которой стимулируют

некоторые цитокины и продукты микроорганизмов, часто действующие в синергизме. ЫО-синтазы типов ] и 3 называются также сЫ05 - избира­тельными (существуют в клетках и могут быть активированы притоком кальция, который в последующем связывается с кальмодулином). В при­сутствии 1И08 оксид азота вырабатывается в больших количествах и часто оказывает побочные эффекты, такие, как перекисное окисление липидов и гидроксилирование, образование нитрозаминов и нитротирозина.

На рис. 4-23 представлены некоторые типы рецепторов, участвующих в фагоцитозе и апоптозе.

Скавенджер- СЛАЙД 1 1. Типы белых клеток крови. Миелоидные клетки 4. Нейтрофилы и макрофаги 8. Воспаление 9. Эффекты воспаления. Макрофаги и нейтрофилы при воспалении 10. Нейтрофилия. Защитные механизмы воспаления 11. Образование гноя. 12. Эозинофилы 13. Базофилы. Тучные клетки 14. Дендритные клетки 15. Естественные киллеры Т-лимфоциты. Взаимодействие естественных киллеров и дендритных клеток Фагоцитоз. Механизмы и значение фагоцитоза СЛАЙД 2 Типы белых клеток крови. В норме в крови присутствуют шесть типов белых клеток крови: Полиморфноядерные нейтрофилы, Полиморфноядерные эозинофилы, Полиморфноядерные базофилы, Моноциты, Лимфоциты Плазматические клетки. Кроме того, существует большое количество тромбоцитов , представляющих фрагменты клеток другого типа - мегакариоцитов, которые, подобно лейкоцитам, обнаруживают в костном мозге. Первые три типа клеток имеют зернистость, поэтому их называют гранулоцитами или, согласно клинической терминологии, полиморфноядерными клетками из-за многочисленных ядер. Гранулоциты и моноциты защищают организм от внедряющихся агентов, главным образом путем их поглощения, т.е. фагоцитоза. Лимфоциты и плазматические клетки функционируют в основном в связи с иммунной системой. Наконец, специфической функцией тромбоцитов является активация механизма свертывания крови. Концентрации разных типов лейкоцитов в крови . Взрослый человек имеет около 7000 белых клеток крови на микролитр крови (сравните с 5 млн красных клеток крови). По отношению к общему количеству лейкоцитов нормальное процентное содержание разных их типов приблизительно следующее. Количество тромбоцитов , которые являются лишь фрагментами клеток, в каждом микролитре крови в норме - около 300000. СЛАЙД 3 СЛАЙД 4 Длительность жизни белых клеток крови. Нейтрофилы и макрофаги Жизнь гранулоцитов после их выделения из костного мозга в норме продолжается 4-8 ч в циркулирующей крови и еще 4-5 сут в тканях, которые в них нуждаются. Во время тяжелой тканевой инфекции этот общий срок жизни часто укорачивается до нескольких часов, поскольку гранулоциты поступают еще быстрее в инфицированную область, выполняют свои функции и в процессе этого саморазрушаются. Моноциты тоже имеют короткий транзитный период, находясь в крови 10-20 ч, затем выходят через мембраны капилляров в ткани. В тканях размер моноцитов значительно увеличивается, они становятся тканевыми макрофагами, и в такой форме могут жить месяцами до тех пор, пока не разрушатся во время выполнения фагоцитарной функции. Тканевые макрофаги составляют основу тканевой макрофагальной системы, которая обеспечивает постоянную защиту против инфекции, что подробно обсуждается далее. Лимфоциты постоянно поступают в систему кровообращения вместе с дренажом лимфы из лимфатических узлов и другой лимфоидной ткани. Через несколько часов они выходят из крови в ткани путем диапедеза. Затем лимфоциты вновь входят в лимфу и опять возвращаются в кровь; так происходит постоянная циркуляция лимфоцитов в теле. Срок жизни лимфоцитов составляет недели или месяцы в зависимости от потребности организма в этих клетках. Тромбоциты в крови заменяются примерно каждые 10 сут; другими словами, каждые сутки формируются примерно 30000 пластинок на каждый микролитр крови. СЛАЙД 5 Нейтрофилы и макрофаги Именно нейтрофилы и тканевые макрофаги в основном атакуют и разрушают внедрившиеся бактерии, вирусы и другие вредоносные агенты. Нейтрофилы - зрелые клетки, способные атаковать и разрушать бактерии даже в циркулирующей крови. Наоборот, тканевые макрофаги начинают жизнь как моноциты крови и, пока они находятся в крови, являются незрелыми клетками с низкой способностью к борьбе с инфекционными агентами. Однако сразу после выхода в ткани моноциты начинают разбухать, иногда увеличиваясь в диаметре в 5 раз до размера, видимого невооруженным глазом - 60-80 мкм. Теперь эти клетки называют макрофагами, и они обладают очень высокой способностью бороться с внутритканевыми болезнетворными агентами. Белые клетки крови выходят в тканевые пространства путем диапедеза. Нейтрофилы и моноциты могут протискиваться через поры кровеносных капилляров путем диапедеза. Это значит, что даже если пора гораздо меньше размера клетки, небольшая часть клетки вдвигается в нее и моментально сжимается до размера поры. Белые клетки крови продвигаются через тканевые пространства амебоидными движениями. И нейтрофилы, и макрофаги могут двигаться через ткани амебоидными движениями. Некоторые клетки двигаются со скоростью, достигающей 40 мкм/мин, т.е. каждую минуту перемещаются на расстояние, равное их собственной длине. Белые клетки крови притягиваются к области воспаления путем хемотаксиса. Многие химические вещества в тканях заставляют нейтрофилы и макрофаги двигаться по направлению к источнику химического агента. Этот феномен, показанный на рисунке, известен как хемотаксис. При воспалении ткани формируется, по крайней мере, дюжина разных продуктов, способных вызывать хемотаксис по направлению к воспаленной области. К таким веществам относят: (1) некоторые из бактериальных или вирусных токсинов; (2) продукты дегенерации самих воспаленных тканей; (3) некоторые продукты реакции системы комплемента, активируемой в воспаленных тканях; (4) некоторые продукты взаимодействия, возникающие при свертывании плазмы в воспаленной области, и другие вещества. Хемотаксис зависит от градиента концентрации хемотаксического вещества. Самая высокая концентрация - около источника, который управляет однонаправленным движением белых клеток крови. Хемотаксис эффективен на расстоянии до 100 мкм от воспаленной ткани. Следовательно, поскольку практически нет тканевой области, расположенной на расстоянии больше 50 мкм от капилляра, хемотаксический сигнал может легко перемещать массы лейкоцитов из капилляров в воспаленную область. СЛАЙД 7 СЛАЙД 8 Воспаление При повреждении ткани независимо от его причины (бактерии, травма, химические агенты, тепло или любое другое явление) выделяется множество веществ, вызывающих существенные вторичные изменения в окружающих неповрежденных тканях. Весь комплекс этих тканевых изменений называют воспалением. Воспаление характеризуется: (1) расширением местных кровеносных сосудов с последующим избыточным местным кровотоком; (2) увеличением проницаемости капилляров, что способствует утечке большого количества жидкости в интерстициальное пространство; (3) часто - свертыванием жидкости в интерстициальном пространстве в связи с избытком фибриногена и других белков, вытекающих из капилляров; (4) миграцией большого числа гранулоцитов и моноцитов в ткани; (5) отеком тканевых клеток. К тканевым продуктам , вызывающим эти реакции, относятся гистамин, брадикинин, серотонин, простагландины, несколько разных продуктов реакции системы комплемента, продукты реакции свертывающей системы крови и множество веществ, называемых лимфокинами, которые выделяются активированными Т-клетками (частью иммунной системы). Некоторые из этих веществ мощно активируют макрофагальную систему, и в течение нескольких часов макрофаги начинают уничтожать поврежденные ткани. Но иногда макрофаги повреждают еще живые тканевые клетки. СЛАЙД 9 СЛАЙД 10 СЛАЙД 11 Образование гноя. Когда нейтрофилы и макрофаги поглощают большое количество бактерий и некротической ткани, практически все нейтрофилы и многие (но не большинство) макрофаги погибают. Через несколько дней в воспаленной ткани часто формируется полость, содержащая различные части некротизированной ткани, погибшие нейтрофилы и макрофаги, а также тканевую жидкость. Эту смесь обычно называют гноем. После прекращения инфекционного процесса мертвые клетки и некротическая ткань в гное постепенно, в течение нескольких дней растворяются, а конечные продукты в итоге всасываются в окружающие ткани и лимфу до тех пор, пока большинство признаков повреждения ткани не исчезнут. СЛАЙД 11 Эозинофилы В норме эозинофилы составляют около 2% всех лейкоцитов крови. Эозинофилы - слабые фагоциты и способны к хемотаксису, но в отличие от нейтрофилов значение эозинофилов в защите против обычных типов инфицирования сомнительно. Эозинофилы обычно собираются также в тканях, где осуществляются аллергические реакции, например в перибронхиальных тканях легких у людей с астмой и в коже после аллергических кожных реакций. Частично это связано с фактом участия в аллергических реакциях многих тучных клеток и базофилов, которые мы обсудим в следующем разделе. Тучные клетки и базофилы выделяют эозинофилъный хемотаксический фактора заставляющий эозинофилы мигрировать по направлению к ткани, воспаленной в связи с аллергической реакцией. Полагают, что эозинофилы нейтрализуют некоторые из вызывающих воспаление веществ, выделяемых тучными клетками и базофилами и, вероятно, фагоцитируют и разрушают комплексы аллерген-антитело, предупреждая чрезмерное распространение местного воспалительного процесса. СЛАЙД 12 Базофилы. Тучные клетки Базофилы циркулирующей крови похожи на большие тканевые тучные клетки, локализованные непосредственно снаружи капилляров. И тучные клетки, и базофилы высвобождают в кровь гепарин - вещество, способное предупреждать свертывание крови. Эти клетки выделяют также гистамин и небольшое количество брадикинина и серотонина. В воспаленных тканях именно тучные клетки в основном высвобождают эти вещества. Тучные клетки и базофилы играют чрезвычайно важную роль в некоторых типах аллергических реакций, поскольку вызывающий эти реакции особый тип антител - иммуноглобулин Е (IgE) - имеет специфическую способность прикрепляться к тучным клеткам и базофилам. Когда впоследствии специфический антиген реагирует со специфическим IgE антителом, возникающее в результате прикрепление антигена к антителу заставляет тучную клетку или базофил разрываться и выделять очень большие количества гистамина, брадикинина, серотонина, гепарина, медленно действующей анафилактической субстанции и ряда лизосомальных ферментов. Они вызывают локальные сосудистые и тканевые реакции, лежащие в основе большинства аллергических реакций. СЛАЙД 13 Молекулы адгезии (селектины, интегрины) Молекулам адгезии принадлежит основополагающая роль в формировании многоклеточного организма, поскольку они служат главными факторами контакта между клетками, а также участвуют в их перемещении. Молекулы адгезии формируют несколько достаточно консервативных семейств. У млекопитающих известно 4 группы молекул адгезии - селектины, интегрины, молекулы суперсемейства иммуноглобулинов (IgSF) и кадхерины. Для осуществления миграции и взаимодействия миелоидных клеток важны представители трех первых групп. Селектины - тканевые лектины, обладающие сродством к концевым остаткам маннозы и фрукозы. Известно три варианта селектинов: P (от Platelet - тромбоцитарный), E (от Endothelial - эндотелиальный) и L (от Lymphocyte - лимфоцитарный). Селектины - трансмембранные белки. Р-селектин участвует в активации тромбоцитов и ранних этапах Е-селектин - основной селектин клеток эндотелия сосудов. Под влиянием активирующих воздействий (особенно провоспалительных цитокинов) Е-селектин экспрессируется на поверхности клеток и играет ведущую роль на ранних этапах эмигра- ции лейкоцитов из сосудистого русла. В отличие от двух вышеназванных, L-селектин присутствует не на эндотелиальных клетках, а на лейкоцитах. Он спонтанно экспрессируется на поверхности нейтрофилов, моноцитов и лимфоцитов и обеспечивает осуществление начального этапа миграции этих клеток - этапа перекатывания. Интегрины - наиболее важные и полифункциональные молекулы адге- зии. Интегрины соединяют внутреннюю и внешнюю среду клетки, проводя сигналы как изнутри клетки наружу, так и наоборот - из внеклеточной среды внутрь клетки. Внутриклеточная часть интегринов связана с компонентами цитоскелета, что определяет многие функции этих молекул Интегрины - трансмембранные гетеродимеры. Полипептидные цепи интегринов (α и β) соединены нековалентно. К настоящему времени известно 24 варианта интегринов, представляющих собой комбинации из 18 вариантов α- и 8 вариантов β-цепей. Наибольший интерес для иммунологии представляют интег- рины семейств β1 и β2, присутствующие на поверхности иммуноцитов. Интегрины задействованы в различных реакциях, связанных с участием этих клеток в иммунных процессах: эмиграции лейкоцитов из кровотока и поступлении их в очаг воспаления, взаимодействии с клетками-мишенями, формировании иммунного синапса и т.д. β1-Интегрины (молекулы группы VLA) взаимодействуют с компонен- тами межклеточного матрикса (фибронектином, ламинином, коллагеном, фибриногеном) и мембранным рецептором VCAM-1 (СD106). Наиболее важную роль в физиологии нейтрофилов играет интегрин VLA-5, для моноцитов/макрофагов и лимфоцитов наиболее важен интегрин VLA-4, отсутствующий на нейтрофилах. β2-Интегрины (иногда называемые LeuCAM) представлены на поверхности лейкоцитов. Основной интегрин лимфоцитов LFA-1, присутствующий на всех разновидностях этих клеток, представлен и на поверхности моноцитов и макрофагов. Интегрин Мас-1 наиболее характерен для макрофагов (что отражено в его названии), но его выявляют и на других миелоидных и NK-клетках, а также перитонеальных В-лимфоцитах. Третий интегрин этой группы - p150/р95 - маркер дендритных клеток, но также представлен на других клетках миелоидного ряда. СЛАЙД 14 Хемотаксические факторы (Хемокины) Важнейшее условие участия миелоидных клеток в реакциях врожденного иммунитета - хемотаксис - направленное движение клеток, определяемое градиентом химических факторов (хемоаттрактантов). Хемотаксис следует отличать от хемокинеза - ненаправленного усиления подвижности клеток под влиянием химических агентов. При реализации врожденного имму- нитета в виде воспалительной реакции хемотаксис определяет миграцию лейкоцитов из кровяного русла в очаг воспаления. При воспалении и реакциях врожденного иммунитета в качестве хемо- аттрактантов выступают разные вещества, образующиеся в очаге воспале- ния. Прежде всего это продукты, выделяемые самими микроорганизмами. Наиболее известен пептид N-формил-метионил-лейцил-фенилаланил (fMLP) и его аналоги, обладающие очень сильным хемотаксическим действием. Этот пептид участвует в инициации синтеза белка у бактерий. Он отсутствует в эукариотических клетках и его появление служит сигналом бактериальной инфекции, фактически выступая в качестве PAMP. Миелоидные клетки (нейтрофилы, моноциты, макрофаги) имеют мембранные рецепторы для этого пептида - FPR (Formyl-peptide receptor) и FPLR (Formyl peptide-like receptor). Синтетический пептид fMLP широко применяют для моделирования хемотаксиса, обусловленного бактериальными продуктами. FPR и FPLR относят к семейству родопсиноподобных рецепторов, 7 раз пронизывающих мембрану. Хемотаксическим действием обладают многие другие молекулы, образую- щиеся в очаге воспаления, а также продукты расщепления факторов сверты- вания крови и фибринолиза (тромбин, фибрин), нейропептиды, фрагменты иммуноглобулинов, пентраксины (С-реативный белок, сывороточный ами- лоид), фактор агрегации тромбоцитов - PAF (Platelet aggregation factor) и т.д. Ряд цитокинов (особенно провоспалительных) также оказывает на лейкоци- ты хемотаксическое действие. Хемокины (от Chemotactic cytokines) были открыты в конце 80-х годов про- шлого столетия. Они составляют обширную группу цитокинов, объединен- ную сходным строением и способностью распознавать родопсиноподобные рецепторы. Хемокины - полипептиды. Помимо сек- ретируемых, выделяют мембранные формы молекул хемокинов (например, фракталкин), выступающие также в роли молекул адгезии. Обычно хемо- кины присутствуют в биологических жидкостях в форме димеров, реже - тетрамеров. Четвертичная структура димеров существенно различается для хемокинов двух основных групп. Хемокины способны формировать не только CC:хемокин CCL2 (MCP:1) CXC:хемокин СXCL8 (IL:8). Функционально важное свойство хемокинов - их способность взаимодействовать с глюкозаминогликанами (гепарин, хондро- итинсульфат и др.) на поверхности клеток или в межклеточном матриксе. Иммобилизация хемокинов в тканях важна для создания их градиента, необ- ходимого для направленного движения клеток. По функциональной роли выделяют: гомеостатические хемокины; провоспалительные хемокины. Гомеостатические хемокины отвечают за распределение клеток (прежде всего лимфоцитов) по лимфоидным органам. Остальные хемокины (подавляющее большинство) относят к группе провоспалительных, поскольку они отве- чают за активацию клеток и привлечение их в очаг воспаления. Хемокины этих групп различаются условиями синтеза и секреции: гомеостатические цитокины секретируются постоянно, обычно стромальными и эндотелиальными. СЛАЙД 15 Дендритные клетки Впервые дендритные клетки были описаны Лангергансом в 1868 г., в связи с чем впоследствии они стали известны как клетки Лангерганса. Однако сам автор считал их чувствительными нейронами. Фундамент современных представлений о ДК, как клетках иммунной системы, заложили американские ученые Штайман и Кон, и коллеги в 1970-е гг., открывшие и охарактеризовавшие ДК в лимфоидных органах мышей. В 1985 г. показана принадлежность клеток Лангерганса к ДК. 1990-е гг. характеризуются определением характеристики различных линий ДК и путей их дифференцировки, установлением роли ДК в регуляции клеточного, гуморального адаптивного ответа, началом изучения роли ДК в патогенезе инфекционных и онкологических заболеваний человека. Подобно другим клеткам иммунной системы , предшественниками ДК являются гематопоэтические стволовые клетки костного мозга. FLT-3 лиганд и GM-CSF являются ключевыми ростовыми и дифференциро-вочными факторами in vivo. В процессе гематопоэза стволовые клетки, несущие молекулы CD34", дают начало двум типам прекурсорных ДК (пpe-DCs) - моноцитов (пре-DC1) и плазмацитоидных клеток (пpe-DC2), из которых формируются зрелые ДК. Данные предшественники составляют около 1% всех мононуклеарных клеток периферической и пуповинной крови, а также лимфоидных органов. Лимфоидные дендритные клетки присутствуют в крови, лимфатических узлах, селезенке и тимусе. Судьба лимфоидных ДК, поступающих в Т-клеточные области лимфоузлов из крови, неизвестна. В тимусе лимфоидные ДК принимают участие в процессе отрицательной селекции, то есть отвечают за элиминацию Т-клеток, реагирующих на собственные антигены. Незрелые дендритные клетки и их предшественники избирательно реагируют на патогены. В отличие от миелоидных пре-ДК плазмацитоидные пре-ДК заселяют преимущественно Т-клеточные зоны вторичных лимфоидных органов, а в нелимфоидных практически отсутствуют Незрелые ДК и их предшественники (пpe-DCs) вовлекаются во врожденное распознавание микробов, в то время как пре-DCsl (предшественники миелоидных ДК) фагоцитируют и вызывают киллинг различных бактерий и грибков. Пpe-DCs2 (предшественники лимфоидных ДК) играют главную роль в раннем антивирусном иммунном ответе, продуцируя IFN-a и В. Эти клетки были названы натуральными интерферонпродуцирую-щими клетками (NIPCs). Плазмацитоидные дендритные клетки участвуют в В-клеточном ответе на вирусы: после их элиминации из культур МЛПК уровень продукции антител резко падает. За счет секреции интерферонов I типа лимфоидные ДК стимулируют пролиферацию плазмобластов, а проведение сигналов с TLRs ДК способствует выработке ими IL-6 и индукции синтеза специфических антител В-клетками. При аллергических реакциях и некоторых видах хронического воспаления пpe-DCs привлекаются как в пораженные нелимфоидные ткани, так и в реактивно измененные регионарные лимфатические узлы; они инфильтрируют также опухолевую ткань при некоторых злокачественных новообразованиях. СЛАЙД 16 СЛАЙД 17 СЛАЙД 18 Фагоцитоз, осуществляемый нейтрофилами . Нейтрофилы, входящие в ткани, являются уже зрелыми клетками, способными к немедленному фагоцитозу. При встрече с частицей, которая должна быть фагоцитирована, нейтрофил сначала прикрепляется к ней, а затем выпускает псевдоподии во всех направлениях вокруг частицы. На противоположной стороне частицы псевдоподии встречаются и сливаются друг с другом. При этом образуется замкнутая камера, содержащая фагоцитируемую частицу. Затем камера погружается в цитоплазматическую полость и отрывается от наружной стороны клеточной мембраны, формируя свободно плавающий фагоцитарный пузырек (также называемый фагосомои) внутри цитоплазмы. Один нейтрофил обычно может фагоцитировать от 3 до 20 бактерий, прежде чем он сам инактивируется или погибает. Сразу после фагоцитирования большинство частиц перевариваются внутриклеточными ферментами. После фагоцитирования инородной частицы лизосомы и другие цитоплазматические гранулы нейтрофила или макрофага немедленно вступают в контакт с фагоцитарным пузырьком, их мембраны сливаются, в результате в пузырек вбрасываются многие переваривающие ферменты и бактерицидные вещества. Таким образом, фагоцитарный пузырек теперь становится переваривающим пузырьком, и сразу начинается расщепление фагоцитированной частицы. И нейтрофилы , и макрофаги содержат громадное количество лизосом, наполненных протеолитическими ферментами, особенно приспособленными для переваривания бактерий и других чужеродных белковых веществ. Лизосомы макрофагов (но не нейтрофилов) содержат также большое количество липаз, которые разрушают толстые липидные мембраны, покрывающие некоторые бактерии, например туберкулезную палочку. И нейтрофилы, и макрофаги могут уничтожать бактерии. Кроме переваривания поглощенных бактерий в фагосомах нейтрофилы и макрофаги содержат бактерицидные агенты, уничтожающие большинство бактерий, даже если лизосомальные ферменты не могут их переварить. Это особенно важно, поскольку некоторые бактерии имеют защитные оболочки или другие факторы, предупреждающие их разрушение пищеварительными ферментами. Основная часть «убивающего» эффекта связана с действием некоторых мощных окислителей, образуемых в больших количествах ферментами мембраны фагосомы, или специфической органеллой, называемой пероксисомой. К этим окислителям относятся супероксид (О2), пероксид водорода (Н2О2) и гидроксилъные ионы (-ОН), каждый из них даже в небольших количествах смертелен для большинства бактерий. Кроме того, один из лизосомальных ферментов - миелопероксидаза - катализирует реакцию между Н2О2 и ионами Сl с образованием гипохлорита - мощного бактерицидного агента. Однако некоторые бактерии , особенно туберкулезная палочка, имеют оболочки, устойчивые к лизосомальному перевариванию, и к тому же секретируют вещества, отчасти препятствующие «убивающим» эффектам нейтрофилов и макрофагов. Такие бактерии ответственны за многие хронические болезни, например туберкулез. СЛАЙД 1 Лекция №3. Врожденный иммунитет. Клеточные факторы врожденного иммунитета 1. Типы белых клеток крови. Миелоидные клетки (нейтрофилы, эозинофилы, тучные клетки, базофилы, моноциты, макрофаги, дендритные клетки) 2. Происхождение белых клеток крови 3. Длительность жизни белых клеток крови. 4. Нейтрофилы и макрофаги 5. Ретикулоэндотелиальная система. Поделитесь в социальных сетях! Оцените статью: (1 оценок, в среднем: 5,00 из 5) Loading... Полезные статьи Испытание США первой водородной бомбы над атоллом Эниветок (1952) Специфика социальных систем Краткая история храма и мужского монастыря в честь Всех Святых в земле Сибирской просиявших г