Симптомы и лечение лейкодистрофии краббе. Болезнь краббе Периваскулярная лейкодистрофия

Лейкодистрофия Краббе – наследственное заболевание, одна из самых тяжёлых генетических патологий, в основе которой лежит разрушение меланина, вещества, которое покрывает головной мозг, нервные стволы и окончания. При этом распад оболочки носит прогрессирующий и необратимый характер.

Частота встречаемости составляет один случай на 100 тысяч новорожденных, рождённых живыми. Заболевание вызывается мутацией, которая происходит в 14 хромосоме, точнее, в одном из генов, которые в ней расположены.

Причины и факторы риска

Эта патология в основном развивается у мальчиков. В 85% всех случаев она проявляется, когда ребёнок рождается от близкородственных браков. Но бывает и такой вариант, когда родителя являются носителями дефектного гена, однако у них это не проявляется никак.

В этом случае с вероятностью в 50% ребёнок рождается с лейкодистрофией. Поэтому любая семья, которая уже сталкивалась с проявлениями этой болезни, должна получить медико-генетическое консультирование в период планирования.

Также можно сделать тест на определение дефектного гена ещё в период беременности. В этом случае при положительном результате может стоять вопрос о прерывании беременности.

Симптомы

Лейкодистрофия Краббе начинает проявляться с раннего возраста. Первые признаки становятся заметны в возрасте от 3 до 6 месяцев, причём первый, и самый важный симптом – повышенная температура тела, которая не вызывается никакими воспалительными заболеваниями. Нередко врачи не могут понять, чем мотивирована гипертермия, поэтому лечение длительное время проводится совершенно неадекватное.

К другим симптомам, которые появляются буквально в течение первых двух месяцев, следует отнести гипервозбудимость, нарушение питания, ригидность рук и ног, судороги, рвоту. Постепенно родители начинают замечать, что ребёнок сильно отстаёт в своём развитии, как физическом, так и психическом.

Несмотря на то, что каждая форма лейкодистрофии имеет свои симптомы, а болезнь Краббе — одна из таких форм, для всех заболеваний этого типа есть характерные признаки.

В первые несколько месяцев жизни дети кажутся абсолютно здоровыми. Причём, болезнь Краббе может развиться не только у малышей до года, но и в подростковом, и даже во взрослом возрасте. В этом случае она протекает не так остро, прогрессирует более медленно, но всё же заканчивается смертельным исходом, так как лечить такие генетические патологии пока не научились.

Второй явный признак – нарушение двигательной активности. Это возникает за счёт разрушения миелина не только головного мозга, но и нервных окончаний, которые вызывают движения. Сначала значительно снижается тонус мышц, после этого конечности практически перестают двигаться. Через некоторое время после начала заболевания ребёнок полностью забывает все освоенные ранее навыки – он перестаёт сидеть, переворачиваться с боку на бок или на спину, ходить.

Всё это сопровождается судорогами и мышечными подёргиваниями. По мере того, как патология будет прогрессировать, а происходит это довольно-таки быстро, к чему обязательно нужно быть готовым родителям, будет происходить полная утрата функций головного мозга.

Все симптомы можно разделить на три стадии. Первая развивается до шестимесячного возраста, вторая — в возрасте 6 – 8 месяцев, а затем наступает третья стадия, при которой утрачиваются такие функции организма, как глотание, зрение, слух. Также полностью отсутствуют какие-либо двигательные функции.

Диагностика

1. Изучение жалоб и динамики развития заболевания.
2. Изучение семейного анамнеза.
3. Общий осмотр.
4. Анализ ликвора.
5. КТ или МРТ головного мозга.
6. Молекулярно-генетическое исследование.

Также возможна диагностика плода до рождения. Для этого на исследование берётся амниотическая жидкость.

Лечение

Лечения лейкодистрофии Краббе не существует. На ранних стадиях болезни, пока она только начинает проявлять себя, в лечении возможно применение пересадки костного мозга либо введение пуповинной крови. Однако оно может помочь только в том случае, если заболевание только начало развиваться. Но нередко диагноз ставится уже тогда, когда ребёнок практически перестаёт двигаться. В этом случае оба эти метода окажутся совершенно бесполезными.

Прогноз всегда неблагоприятный. Очень редко дети доживают до двухлетнего возраста. Но если заболевание начинает проявляться в более позднем возрасте, тогда оно прогрессирует не так быстро и продолжительность жизни составляет 4 – 7 лет.

Лейкодистрофии – группа тяжелых наследственных заболеваний обмена веществ, характеризующихся поражением белого вещества головного мозга. При лейкодистрофиях нарушен метаболизм миелина , то есть вещества, которое образует оболочку нервных отростков и обеспечивает эффективную передачу сигналов в нервной системе (именно миелин придает белому веществу мозга его цвет).

Миелин состоит из целого ряда различных компонентов, и поэтому его функционирование зависит от многих генов. Дефект в одном из этих генов может нарушить формирование миелиновых оболочек или поддержание их в нормальном состоянии. Передача нервных сигналов резко замедляется, возникают двигательные и интеллектуальные расстройства, ухудшается восприятие сигналов от органов чувств. По мере дальнейшего разрушения миелина эти расстройства усиливаются, в течение нескольких лет приводя к глубокой физической и психической деградации и затем к гибели больного. является пока единственным методом, позволяющим остановить или замедлить развитие болезни у некоторых больных.

Лейкодистрофии представляют собой группу редких заболеваний, различающихся по своей природе и частоте встречаемости. Вот некоторые из них:

• Адренолейкодистрофия . В тканях накапливаются вещества особого типа – жирные кислоты с очень длинными цепями, так как их расщепление при этой болезни нарушено. В результате нарушаются структура и функции миелина.
• Метахроматическая лейкодистрофия вызвана дефицитом фермента арилсульфатазы А. В организме накапливаются сульфатиды – вещества, оказывающие разрушительное воздействие на миелин.
• Глобоидно-клеточная лейкодистрофия , или болезнь Краббе, связана с нарушением выработки фермента галактоцереброзидазы. Это приводит к накоплению веществ, которые оказывают токсическое воздействие на миелиновые оболочки.

Есть также несколько других очень редких лейкодистрофий.

При многих лейкодистрофиях различают несколько форм заболевания в зависимости от того, в каком возрасте возникают первые симптомы. Это важно для прогноза развития заболевания (как правило, чем раньше возникают симптомы, тем быстрее развивается болезнь) и для планирования трансплантации костного мозга, если она возможна. Так, для адренолейкодистрофии различают типичную детскую форму с появлением симптомов в 4-10 лет и несколько других форм, включая адреномиелопатию , которая характерна для взрослого возраста и протекает не так тяжело. Для метахроматической лейкодистрофии различают позднюю инфантильную (появление симптомов в 1-2 года), ювенильную (в 3-10 лет) и взрослую (после 16 лет) формы. Для глобоидно-клеточной лейкодистрофии известны инфантильная (с 3-6 месяцев), поздняя инфантильная (с 6-18 месяцев), ювенильная и взрослая формы.

Частота встречаемости и факторы риска

Лейкодистрофии – редкие заболевания. Так, адренолейкодистрофия встречается с частотой приблизительно 1 на 40 тысяч новорожденных мальчиков. Метахроматическая лейкодистрофия имеет частоту около 1 на 50-70 тысяч новорожденных, глобоидно-клеточная лейкодистрофия - около 1 на 100 тысяч. Некоторые разновидности лейкодистрофий настолько редки, что во всем мире описано лишь несколько сотен случаев.

Лейкодистрофии – генетически обусловленные заболевания, причем тип наследования зависит от конкретной разновидности лейкодистрофии. Большинство лейкодистрофий (в том числе метахроматическая и глобоидно-клеточная) наследуются по аутосомно-рецессивному типу , то есть вероятность заболевания ребенка составляет 25% в случае, если оба родителя являются носителями болезни. Такие заболевания поражают мальчиков и девочек с одинаковой частотой. Они чаще возникают в сообществах, где распространены близкородственные браки, и могут встречаться с разной частотой у различных наций.

Адренолейкодистрофия обычно характеризуется Х-сцепленным наследованием и, следовательно, в большинстве случаев возникает у мальчиков – если мать является носительницей болезни, вероятность заболевания у ее сына составляет 50%.

Семьям, где уже были случаи рождения детей с любым типом лейкодистрофии, перед рождением всех последующих детей рекомендуется консультация генетика.

Признаки и симптомы

При рождении дети с лейкодистрофией обычно выглядят здоровыми и некоторое время развиваются согласно возрасту. Однако затем постепенно возникают симптомы поражения центральной нервной системы. Эти симптомы несколько различаются в зависимости от конкретного заболевания и его формы, но все же имеют общие черты.

Обычными являются двигательные нарушения. У детей ухудшается координация движений, отмечаются проблемы с равновесием, становится трудно ходить и бегать. Возможны мышечная слабость, аномально повышенный или пониженный тонус мышц, мышечные подергивания. Появляются судорожные приступы. Возникают изменения в поведении. Постепенно снижаются память и интеллект. Ухудшаются зрение и слух. Ребенок постепенно «откатывается назад» в своем развитии, теряя ранее приобретенные двигательные и интеллектуальные навыки. На поздних стадиях развития болезни возникают слепота, глухота, параличи, невозможность нормально глотать пищу. Как правило, чем в более раннем возрасте появляются признаки заболевания, тем быстрее оно прогрессирует.

Есть и симптомы, характерные для конкретных видов лейкодистрофии. Так, при адренолейкодистрофии, помимо нарушений со стороны центральной нервной системы, выявляются также признаки поражения надпочечников.

Диагностика

Поражение белого вещества головного мозга, характерное для лейкодистрофий, выявляется посредством магнитно-резонансной томографии (МРТ). Как правило, аномалии на МРТ, связанные с разрушением миелина, видны задолго до появления клинических симптомов, а впоследствии степень этих аномалий соответствует тяжести состояния пациента. При многих лейкодистрофиях в ликворе выявляется высокий уровень белка.

Для уточнения типа лейкодистрофии могут применяться биохимические тесты – измерения уровней ферментов, чей синтез или транспорт нарушены при конкретной болезни, или обнаружение тех веществ, которые накапливаются при этой болезни. Возможны и другие исследования, включая молекулярно-генетические .

Для некоторых разновидностей лейкодистрофии (включая метахроматическую, глобоидно-клеточную и адренолейкодистрофию) разработаны методы пренатальной диагностики.

Лечение

Фактически единственным методом лечения лейкодистрофий в настоящее время является аллогенная трансплантация костного мозга (или пуповинной крови) от здорового донора . В случае успеха она может привести к нормализации уровня недостающего белка, а значит, к увеличению продолжительности и качества жизни. Так, известны случаи использования трансплантаций для лечения адренолейкодистрофии, метахроматической лейкодистрофии и глобоидно-клеточной лейкодистрофии.

В то же время использование трансплантаций при лейкодистрофиях связано с серьезными ограничениями. Очень важно провести трансплантацию как можно раньше, до развития заметных неврологических нарушений. Действительно, трансплантация не позволяет «исправить» уже возникшие поражения центральной нервной системы, а только останавливает или замедляет их дальнейшее прогрессирование. Но при этом необходимо учитывать также скорость развития неврологических поражений.

Так, при наиболее быстроразвивающихся формах лейкодистрофий часто не удается избежать гибели или тяжелой инвалидизации больного даже после трансплантации. Это связано с тем, что после трансплантации проходит еще некоторое время (так, при некоторых лейкодистрофиях речь может идти о 12 или даже 24 месяцах) до того момента, как работа донорских клеток приведет к нормальному функционированию миелина. И все это время развитие болезни будет продолжаться. Поэтому при формах с очень ранним началом болезни надежды связаны в основном с теми трансплантациями, которые проведены до появления клинических симптомов (например, если у старшего ребенка в семье уже была обнаружена лейкодистрофия и поэтому младшему ребенку произведена ранняя диагностика). При более медленном развитии болезни шансы на успех повышаются.

Если трансплантация костного мозга невозможна или не рекомендована, то остается паллиативная терапия , направленная на облегчение симптомов болезни. Постоянно разрабатываются новые подходы к лечению, но пока они остаются экспериментальными.

Есть мнение, что немного замедлить развитие адренолейкодистрофии (в том числе в ожидании трансплантации) можно при помощи специальной диеты. Иногда также используют масло Лоренцо – средство, разработанное родителями мальчика, больного адренолейкодистрофией. Однако до сих пор неясно, насколько эффективно это средство.

Прогноз

Прогноз при лейкодистрофии, как правило, плохой, особенно при формах болезни с ранним появлением и быстрым нарастанием симптомов. Однако части больных может помочь аллогенная трансплантация костного мозга или пуповинной крови . В случае успеха она останавливает или замедляет развитие болезни, позволяет во многом сохранить двигательные и интеллектуальные функции. При этом важнейшим условием является своевременное проведение трансплантации.

Лейкодистрофия – группа заболеваний с поражением мозжечка, белого вещества, полушарий головного мозга с сохранностью корковых структур.

Нейродегенерация мозговой ткани сопровождается накоплением внутри спинного и головного мозга метаболические соединений, разрушающих миелин. Повреждение оболочки нейронов приводит к необратимым заболеваниям, сопровождающимся двигательными расстройствами, нарушением психомоторной функции, поражение слуха и зрении, эпилепсией, судорогами, неврологическими расстройствами, эпилептическими приступами.

Лейкострофии МРТ

Классификация по МКБ 10

Международная классификация болезней 10 пересмотра относит лейкодистрофии к сфинголипидозам – заболеваниям, сопровождающимся избыточным отложением патологических жиров (липидов). Код нозологии – «E 75».

Нарушения обмена ганглиозидов кодируются «GM 2»:

1. Ювенильная форма;
2. Лейкодистрофия взрослых;
3. Болезнь Сендхоффа;
4. Синдром Тея-Сакса.

Другие ганглиозидозы («E 75.1»):

1. Муколипидоз IV;
2. Ганлиозидозы GM3, GM1.

Другие сфинголипидозы («E 75.2»):

1. Недостаточность сульфатазы;
2. Метахроматическая лейкодистрофия;
3. Болезнь Нимана-Пика;
4. Синдром Краббе;
5. Синдром Фабера;
6. Болезни Фабри-Андерсона.

Неуточненный сфинголипидоз – «E 75.3». К категории относятся все формы этиологические факторы, которых установить не удалось. Липофусциноз нейронов – «E 75.4». Избыточное образование атипичных жировых части приводит к нарушению передачи нервных сигналов. Неклассифицированные состояния («E 75.5»):

1. Болезнь Волмана;
2. Холестероз Ван-Богарта-Шерера.

Дисбаланс метаболических соединений внутри головного мозга обеспечивает атипичную клинику.

Неуточненная болезнь накопления липидов – «E 75.6».

Международная классификация МКБ 10 принята во всем мире для унификации перечная нозологических форм. Стандартизации тактики лечения.

Виды лейкодистрофии

Перечень биохимических изменений, приводящих к лейкодистрофии мозжечка, стволовых структур головного и спинного мозга, не выявлен. Ученые считают патологию вариантом повреждения лизосом. Научные исследования не выявили ферменты, отвечающие за клинические проявления нозологии.

Лизосомальные виды лейкодистрофий:

• Галлерводена-Шпатца;
• Краббе;
• Пелициуса-Мерцбахера.

Большинство форм лейкодистрофий возникает в раннем возрасте, но обнаруживается патология и у взрослых. При всех разновидностях возникают неврологические и пирамидальные расстройства, экстрапирамидальная ригидность, демиелинизация нервных волокон. Перечень лабораторных изменений при лейкодистрофиях – увеличение белка, усиленный плеоцитоз.

Метахроматическая лейкодистрофия

Проявляется у взрослых после 21 года. Преимущественно встречается нозология у мужчин. Наследуется по аутосомно-рецессивному механизму. Метахроматическая лейкодистрофия головного мозга развивается постепенно. До выраженных клинических симптомов может пройти более двадцати лет. Особенности проявлений психоза:

• Забывчивость;
• Снижение академических возможностей;
• Неразумные действия;
• Странности поведения;
• Излишняя подозрительность.

Аналогичные клинические симптомы возникают при шизофрении. Присоединение неврологических симптомов мозжечковой атаксии, пирамидальных расстройств, неловкость движений пациента провоцирует психическую деградацию личности. Беспомощность, отсутствие контакта с окружающими людьми, прикованность к постели обеспечивает быстрое прогрессирование клиники из-за ряда метаболических изменений:

• Падение активности лейкоцитарных ферментов (арилсульфатазы A);
• Усиленное выделение сульфатидов с уриной;
• Дисбаланс проведения нервного импульса по поврежденным волокнам;
• Перераспределение пигментного вещества.

Метахроматическая лейкодистрофия у детей (Гринфилда) сопровождается судорогами, атаксией, нистагмом. Признаки терминальной стадии лейкодистрофии у детей:

• Децеребрационная ригидность;
• Бульбарные расстройства;
• Тетраплегия.

Причиной метахромного вида является избыточное скопление липидов. Патогенетическим механизмом формирования патологии является недостаточность фермента цереброзидсульфатазы. Развивается нозология позже форм Краббе или Тея-Сакса. Примерно в 5 лет у ребенка нарушается походка из-за повышенного тонуса мускулатуры. Постепенно утрачивается рефлекторная активность, иннервация сухожилий.

Клинические симптомы лейкодистрофии

Большинство видов возникает в детском возрасте. Сразу после рождения патологических изменений у ребенка не прослеживается. Через несколько месяцев или лет прослеживается неврологическая или психическая симптоматика, которая постепенно усугубляется.

Признаки ранних стадий лейкодистрофии:

1. Патология зрения;
2. Олигофрения;
3. Мышечный спазм;
4. Подергивания конечностей;
5. Гипертонус;
6. Тонические судороги;
7. Признаки экстрапирамидальной патологии (шаткая походка);
8. Падение интеллекта.

Множественные чувствительные расстройства, патология глотания, глухота диагностируются у дошкольников.

Симптомы лейкодистрофии мозга у грудничков второго года жизни:

• Замедленное психомоторное развитие (олигофрения);
• Патология походки.

Клинические проявления, начинающиеся с третьего года жизни:

• Потеря слуха и зрения;
• Гипертермический синдром;
• Тетраплегия;
• Гипертермия (повышение температуры).

Тяжелая симптоматика появляется через 10 лет после начала первичных изменений головного мозга.

Первичные изменения мозга сопровождаются спастичностью, миоклонией, задержкой развития, мышечным тремором. У взрослых прогрессирующая форма сопровождается быстрой потерей свойств личности, расстройствами речи, патологическим мышлением. Постепенное прогрессирование сопровождается разнообразными изменениями слизистой оболочки с развитием спастичности, мышечными судорогами, гипертонусами.

Вариант метахроматической лейкодистрофии сопровождается психозом, деменцией, эмоциональной неустойчивостью, расстройством речи, мышлением.

Томограммы метахроматической лейкодистрофии

Первые признаки лейкодистрофии у ребенка

При большинстве лейкодистрофий первые симптомы появляются на четвертом году жизни. Диагностировать нозологию удается по следующим признакам:

1. Повышенный мышечный тонус;
2. Сильная нервная возбудимость;
3. Психомоторное развитие не соответствует возрасту;
4. Кулаки ребенка сжаты.

Поздние проявления:

1. Атрофия зрительных нервов вплоть до слепоты;
2. Усиление сухожильных рефлексов;
3. Мышечный спастический тетрапарез;
4. Миоклонические судороги;
5. Общая двигательная реакция.

Периферическая нейропатия встречается только у отдельных детей. Летальный исход у детей прослеживается в возрасте от семи месяцев до трех лет.

Волокнистая лейкодистрофия Александера

Патогенетический механизм развития болезни Александера – дефект гена, отвечающего за выработку протеина GFAP. Дефект провоцирует избыточное скопление белка внутри глиальной ткани головного мозга. Уникальная структура протеина позволяет диагностировать нозологию посредством обнаружения специальных волокон Розенталя.

Неонатальная форма приводит к летальному исходу через 1 год после начала.

Менее опасен инфантильный вид, при котором возникают пороки развития, гидроцефалия, атаксия, парезы, спастическое сокращение мускулатуры. В большинстве случаев смерть возникает через пару лет.

Ювенильная дистрофия Александера появляется у школьников в возрасте 4-10 лет. Стволовая симптоматика длится долго. Симптоматика прогрессирует на протяжении 10-20 лет. Манифестация во взрослом периоде имеет медленное течение. Общая продолжительность заболевания свыше 10 лет.

Лейкодистрофия Галлервордена-Шпатца

Начинается заболевания у детей в возрасте 10 лет.

Клинические симптомы патологии:

• Эпилептические приступы;
• Тетрапарез;
• Дисфункция стриопаллидарной сферы;
• Ретинит пигментный;
• Гимералопия.

Поздняя форма, возникающая у детей в школьные годы. Длительность нозологии до полного появления клинических проявлений – около десяти лет.

Основные признаки:

• Эпилептические припадки;
• Судорожные подергивания;
• Ригидность мускулатуры;
• Гиперкинетические состояния.

Передается патология по аутосомно-рецессивному типу. Возникает у лиц женского и мужского пола. Сопровождается выраженным слабоумием, полной обездвиженностью пациентов. Патоморфологические изменения:

• Избыточное накопление железа внутри тканей;
• Инфильтративные скопления в глиальном слое;
• Дегенеративные поражения аксонов;
• Повышенная пигментация таламуса, мозжечка, коры большого мозга, субталамических структур;
• Расстройство пигментно-липидного обмена;
• Дисбаланс катехоламинов.

Паталогоанатомическое обследование выявляет морфологические признаки.

Наследуется по аутосомно-рецессивному механизму.

Болезнь Нимана-Пика

Сфингомиелиновые расстройства типов A и B возникают по причине недостаточности фермента – сфингомиелиназы. Соединение необходимо для разрушения сфингомиелина.

Симптомы болезни Нимана-Пика:

• Расширение селезенки, поджелудочной железы, печени;
• Покраснение внутриглазной сетчатки;
• Неврологические расстройства;
• Ожирение внутренних органов.

Сфингомиелиновый жировой липидоз приводит к постепенному поражению паренхиматозных структур (почки, печень, селезенка).

Болезнь Гоше

Нозология характеризуется липидозом, сопровождающимся недостаточностью фермента глюкозилцерамидазы. Ранние стадии сопровождаются гепатоспленомегалией. Болевых ощущений, другой симптоматики не возрастает до тех пор, пока размеры органов не станут огромными.

Прогрессирующие неврологические расстройства обуславливают ранний летальный исход.

Разновидность патологии у взрослых людей обусловлена аутосомно-рецессивным механизмом передачи. Передача из поколения в поколение не доказана, но практика показывает вероятность информации.

Болезнь Гоше относится к категории взрослых заболеваний, но первые изменения появляются у детей в возрасте 10 лет. В более раннем или позднем возрасте симптоматика возникает значительно реже. Гиперспления, патологические переломы, асептические некрозы головки бедренной кости, псевдоостеомиелит – распространенные вторичные состояния на фоне первичной лейкодистрофии Гоше.

При всех разновидностях нозологии в костномозговом пунктате выявляются специальные «нагруженные клетки».

Болезнь Фабри

Патология встречается из-за дефекта фермента альфа-галактозидазы. В тканях избыточно скапливается вещество – тригексозид. Наследуется нозология по Х-хромосоме, поэтому часто встречается у мужчин.

Обычно формируется патология в пожилом возрасте. Клиническое проявление нозологии – болевая нейропатия. Магнитно-резонансная томография головного мозга не выявляет патологических изменений до возникновения прогрессирующего поражения почек. Средний возраст пациентов – 20-40 лет.

Артериальные тромбозы при болезни возникают в детском возрасте. Летальный исход формируется из-за выраженной недостаточности почек.

Болезнь Вольмана

Развивается у детей раннего возраста. Вначале прослеживается гепатоспленомегалия, затем присоединяются вторичные проявления:

• Рвотный рефлекс;
• Анемический синдром;
• Кальцинация надпочечников;
• Повышение концентрации холестерина;
• Фиброз печени.

Болезнь Вольмана передается по аутосомно-рецессивному типу.

Болезнь Краббе-Бенеке

Наследственная болезнь – лейкодистрофия Краббе передается аутосомно-рецессивным путем. Формируется нозология в детском возрасте, характеризуется рядом клинических признаков:

1. Снижение слуха, зрения вплоть до полной слепоты;
2. Деменция;
3. Спастический паралич;
4. Судороги мускулатуры;
5. Децеребрационная ригидность.

Морфологические проявления нозологии сопровождаются демиелинизацией нервных оболочек, нарушением выработки церебролизидов. Лейкодистрофия Краббе генетически детерминирована. Клинические симптомы:

• Слепота;
• Снижение слуха;
• Мышечные спазмы;
• Судорожные припадки.

Носительство аномального гена обнаружить не удается. Отсутствует эффективное лечение.

Синонимы: диффузный инфантильный склероз, болезнь Краббе-Бенеке, глобоидно-клеточная лейкодистрофия.

Суданофильная лейкодистрофия Пелицеуса-Мерцбахера

Возникает нозология преимущественно у мальчиков, так как локализуется патологический ген в Х-хромосоме. Ученые не изучили патогенетические механизмы патологии. Диффузная демиелинизация обуславливает клинические проявления на первом году жизни. Возникает поражение стволовых структур головного и спинного мозга, мозжечка. Повреждение миелиновой оболочки приводит к разрушению центральных и периферических нервных волокон. На первом году жизни у человека возникают специфические признаки:

• Внутриглазной нистагм;
• Кивательное подергивание головы;
• Мышечные гипо- и гиперклонии;
• Паркинсонический синдром;
• Дегенерация волокон зрительного нерва;
• Снижение интеллектуальной функции.

Диффузная демиелинизация Пелицеуса-Мерцбахера наследуется по аутосомно-рецессивному механизму. Изменения серого вещества сопровождается повреждением осевых цилиндров.

Диагностика патологии на ранней стадии основана на первичных признаках:

• Нистагм;
• Нарушение координации;
• Дрожание головы.

Позднее присоединяется атрофия зрительного нерва, снижение интеллекта, мышечный гипертонус, нарушение речи. Тяжелая стадия патологии сопровождается нарастающей деменцией, паркинсоническим синдромом, гиперкинезами.

Перивентрикулярная лейкомаляция

Заболевание сопровождается повреждением белого вещества головного мозга. Характеризуется появлением некротических очагов с локализацией в перивентрикулярных сегментах. Сопровождается возникновением очагов некроза в полушариях, перивентрикулярных областях. Причина морфологических нарушений – гипоксически-ишемическая энцефалопатия. Клинические проявления нозологии:

• Задержка дыхания сразу после рождения;
• Снижение артериального давления;
• Повреждение белого вещества.

Возникновению нозологии у детей способствуют ишемические изменения. Возникает гипоксия, гипокапния, ацидоз у новорожденных детей из-за внутриутробной инфекции, длительных родов. Недостаток кислорода приводит к формированию очагов некроза с локализацией между вентрикулопетальными и вентриклофагальными артериальными ветвями.

Болезнь Канавана-ван-Богарта-Бертрана

Прогрессирующее повреждение нервных клеток головного мозга приводит к нейродегенеративным заболеваниям. Заболевание относится к ряду генетических изменений, приводящих к разрушению оболочки нейронов. Демиелинизация запускается геном, расположенным в семнадцатой хромосоме.

Комплекс морфологических изменений болезни Канавана провоцируется накоплением дефектного белка ASPA из-за недостатка фермента аспартоацилазы.

Симптомы лейкодистрофии:

• Умственная отсталость;
• Потеря моторной активности;
• Дефекты мышечного тонуса;
• Зрительная слепота;
• Трудности удержания головы в физиологической позиции.

Диагностика лейкодистрофии

Первоначальные признаки болезни выявляют клинические специалисты – педиатры, терапевты, неврологи, офтальмологи, отоларингологи.

Генетическое консультирование выявляет аномальные гены, провоцирующие сфинголипидозы головного мозга.

Клинические методы эхо-энцефалографии, нейросонографии выявляют увеличение внутричерепного давления. Исследование цереброспинальной жидкости проводится с целью обнаружения повышенной концентрации протеина.

Нарушение метаболизма выявляется биохимическими анализами крови.

МРТ головного мозга ребенку делают для определения очагов демиелинизации головного мозга. Исследование позволяет верифицировать патологические изменения ранней стадии.

Самый точный способ диагностики – инновационная ДНК-диагностика глобоидно-клеточной, метахроматической лейкодистрофии.

Лейкодистрофия головного мозга (греч. leukos - белый) – генетическое нейродегеративное демиелинизирующее заболевание. Поражает преимущественно белое вещество мозга. Оно вызвано нарушениями в обмене веществ, которые приводят к накоплению в белом веществе головного мозга токсичных метаболитов, вызывающих разрушение миелина. Выявлено более 60 видов лейкодистрофий, наиболее распространены метахроматическая, болезнь Краббе, лейкодистрофия Пелицеуса – Мерцбахера, дегенерация Ван-Богарта-Бертрана, лейкодистрофия с волокнами Розенталя, вариант Галлервордена-Шпатца. Наиболее распространенными считаются первые три вида, частота заболеваний достигает 1 случая на 100 тыс. новорожденных младенцев. В зависимости от того, в каком возрасте проявляется лейкодистрофия, все формы подразделяются на ранний и поздний инфантильный, ювенильный и взрослый вариант.

Патогенез лейкодистрофии

Основным звеном патогенеза лейкодистрофии является генетически обусловленный дефект обмена липидов и миелина, чаще всего это недостаточность фермента или белка сапозина В. Это вызывает нарушение в биохимических реакциях обмена липидов в лизосомах клеток белового вещества, что так же приводит к накоплению субстратов заблокированной реакции в клетках почек, желчного пузыря и других органов. Резкое увеличение числа и размера лизосом вызывает гибель клеток.

Виды лейкодистрофии

Существует множество видов лейкодистрофий. Рассмотрим самые часто встречающиеся.

Метахроматическая лейкодистрофия

Данные лейкодистрофии наследуются по аутосомно-рецессивному типу. В зависимости от возраста, в котором проявляется заболевание, различают врожденную, позднедетскую, ювенильную форму и форму взрослых. Врожденная форма проявляется в первые месяцы жизни. Основные проявления этой формы: судорожные припадки, задержка психомоторного развития и быстрое течение с летальным исходом еще на первом году жизни. Позднедетская форма или форма Гринфилда проявляется в период от 1 до 3 лет. Симптомами этой формы являются мышечная слабость, снижение мышечного тонуса, гипорефлексия, неустойчивая походка и задержка психомоторного развития.С течение заболевания гипотония переходит в псевдобульбарный паралич, повышение мышечного тонуса и афазию. Больные этой формой лейкодистрофии живут от 2 до 10 лет, при правильном лечении дольше.

Глобоидно-клеточная лейкодистрофия (заболевание Краббе)

При этом заболевании также выделяют четыре клинической формы в зависимости от времени начала клинических проявлений. В 85-90% случаев встречается классическая (инфантильная) форма, развитие которой приходится на первое полугодие жизни. На первом этапе наблюдаются неспецифические проявления, такие как повышение температуры, гипервозбудимость, повышение тонуса мышц. Далее замечается отставание в психомоторном развитии, могут появляться судороги. На следующих этапах развития заболевания происходит утрата уже полученных навыков, повышение мышечного тонуса, возможен опистотонус (судорожная поза, при которой наблюдается резкое напряжение мышц с выгибанием спины), ухудшение зрение, вызванное атрофией зрительных нервов, гипотрофия, кахексия (мышечное истощение), сухожильная гипо- и арефлексия. Более поздние формы начинаются в среднем в период от 2 до 6 лет. Первым симптомом является нарушение зрения, в виде потери возможности узнавать и определять информацию. Дальше присоединяются психомоторные нарушения, нарушения координации, спастические парезы и параличи.

Суданофильная лейкодистрофия Пелицеуса – Мерцбахера

Начало этой дистрофии фиксируют обычно с грудного возраста, либо с 3-4 лет. Первый признак – крупноразмашистый нистагм (дрожание зрачков). Далее проявляется задержка психического развития, деменция, спастические парезы или параличи, экстрапирамидные нарушения. В первые 10 лет жизни заболевание активно развивается, затем наблюдается более медленное течение. Наблюдаются продолжительные ремиссии, у больных есть возможность дожить до зрелого возраста.

Лейкодистрофия Канавана

В основе этого заболевания лежит генетически обусловленный недостаток фермента аспартоацилазы. Это приводит к блокированию ряда биохимических реакций и накоплению метаболитов, демиелинизирующих нервные волокна головного мозга. Проявления сходны с другими видами лейкодистрофий – нарушения моторики и психического состояния ребенка, дисфагия, гипотония, нарушения зрения, возможны эпилептические припадки.

Симптомы лейкодистрофии

Основными симптомами являются:

• постепенное развитие симптомов – дети рождаются внешне здоровыми и начинают развиваться согласно возрасту;
• нарушения моторики, координации, равновесия (ребенку трудно ходить, бегать, выполнять простые движения);
• мышечная слабость, гипо- или гипертония мышц, неконтролируемые мышечные сокращения, судороги;
• ментальные нарушения, нарушение памяти и интеллекта;
• нарушение зрения и слуха;
• потеря ранее приобретенных навыков (как двигательных, так и интеллектуальных);
• развивается слепота, глухота, дисфагия;
• скорость прогрессирования заболевания зависит от того, в каком возрасте оно началось (чем раньше, тем быстрее развивается).

Диагностика лейкодистрофии

Существует несколько способов диагностики лейкодистрофии:

1. Сбор и анализ анамнеза заболевания (начало проявления первых признаков, скорость их нарастания и прогрессирования).
2. Сбор и анализ семейного анамнеза (у кого еще из родственников встречалось данное заболевание).
3. Общий осмотр врача (оценка мышечного тонуса, рефлексов, походки, равновесия и координации движений).
4. Наблюдение за прогрессированием клинических симптомов, развитием задержки психомоторного развития, нарушений слуха и зрения.
5. Анализ спинно-мозговой жидкости (ликвора). Оценку делают на основании цвета и прозрачности жидкости, наличии и количестве клеток, метаболитов от разрушенных клеток, глюкозы, ионов хлора.
6. Проведение биохимического анализа (измерение количества показательных ферментов, метаболитов и продуктов реакций).
7. Проведение компьютерной томографии (КТ) и магнитно-резонансной томографии (МРТ). Позволяют оценить степень повреждения белого вещества мозга.
8. Обследование на молекулярно-генетическом уровне, чтобы выяснить степень повреждения генов.
9. Для некоторых типов лейкодистрофии существуют пренатальные (до родовые) методы диагностики.
10. Неврологические и генетические обследования.
11. Лейкодистрофия Канавана может быть определена анализом мочи на N-ацетил-аспарагиновую кислоту.

Лечение лейкодистрофии

1. Трансплантация костного мозга (вводятся клетки здорового донора). Происходит повышение уровня недостающего белка до необходимого.
2. Симптоматическое лечение. В основном направлено на купирование судорог и снятие мышечного гипертонуса.

Первые признаки лейкодистрофии у детей

Количество и выраженность признаков во многом зависит от того, в каком возрасте они начали проявляться. В большинстве случаев это психические и психомоторные нарушения(нарушения моторики, координации, поведения), нистагм, дисфагия, гипер- и гипотонус мышц, регрессия навыков. В дальнейшем к ним присоединяются нарушения зрения и слуха.

Лейкодистрофия головного мозга – тяжелое наследственное нейродегенеративное заболевание с неблагоприятным исходом. Эффективных способов лечения до сих пор не разработано, поэтому необходимо проводить биохимические скрининг и генетическое обследование во время планирования беременности, чтобы определить риск возникновения данной патологии у ребенка. Так же некоторые виды лейкодистрофий можно определить уже на этапе беременности.

Болезнь Пелицеуса-Мерцбахера по своей сути является группой не до конца изученных демиелинизирующих заболеваний, при которой имеется грубый , атактические нарушения и аномалии в функционировании и строении миелиновой оболочки в белом веществе головного мозга. Заболевание передается наследственно, рецессивным путем X-сцепленное с полом, следовательно, болеют только мальчики, девочки являются носителями мутированных генов.

Код по МКБ 10 G37.8. Шифровка по МКБ 11 вероятнее всего будет осуществляться под кодом 8A44.0, в классе болезни нервной системы, рубрика демиелинизирующие заболевания, подрубрика лейкодистрофии, либо в разделе аномалий развития, под кодом LE12.

Причины

Болезнь Пелицеуса-Мерцбахера является наследственным заболеванием. Классически передается по рецессивному Х-сцепленному типу наследования (хромосома Xq22), вызывается аномалией гена, кодирующего синтез протеолипидного белка, структурно важного для формирования миелина в ЦНС, а также для дифференциации олигодендроцитов. Мутации на этом же гене могут приводить к развитию семейного спастического парапареза.

В настоящее время разработаны подходы к молекулярной диагностики заболевания с использованием мутационного анализа. Но несмотря на это, как и при ряде других заболеваний с Х-сцепленным типом наследования, диагностика болезни Пелицеуса-Мерцбахера имеет ряд затруднений, ведь мутации в экзонах выявляются лишь у 10-25 % пациентов с данным заболеванием.

Симптомы

Для болезни Пелицеуса-Мерцбахера характерна триада симптомов: грубый вертикальный и/или горизонтально-ротаторный нистагм, кивательные движения головы и нарушение координации. Заболевание дебютирует в младенчестве (5-10 месяцев) отличается медленным темпом прогрессированиея. Постепенно к вышеуказанной симптоматике добавляется повышение мышечного тонуса, атрофия зрительного нерва, брадилалия (замедление темпа речи), прогрессирующее снижение интеллекта. На поздних стадиях присоединяются симптомы Паркинсонизма, гииеркинезы, нарастает деменция. Болезнь прогрессирует особенно быстро в первые годы жизни. В дальнейшем иногда наблюдаются периодические ремиссии на протяжении длительного времени, однако без существенного регресса имеющихся симптомов.

Диагностика

Диагноз основывается на выявлении характерной триады вышеупомянутых неврологических симптомов в младенчестве с их постепенным медленным нарастанием. В ликворе может выявляться незначительное повышение уровня белка, а также цитоз. Основные патоморфологические изменения со стороны нервной ткани включают отсутствие миелиновой оболочки неповрежденных аксонов, что предполагает под собой также нарушение функции олигодендроглии. Исследования показали существование генетического дефекта в биосинтезе протеолипида апопротеина, играющего роль в дифференцировки олигодендроцитов и поддержании их функционирования. На МРТ исследовании определяется симметричный паттерн замедления темпов миелинизации (см. фото). Исследование ствола мозга на ранних этапах заболевания демонстрируют паттерн отсутствия волн III-V. При исследовании зрительных вызванных потенциалов отмечается замедление латентностей, соматосенсорные вызванные потенциалы показывают отсутствие кортикальных ответов, либо также замедление латентностей. Данные имеют большое значение при обследовании мальчиков при наличии у них нистагма, позволяя в большинстве случаев произвести полноценную дифференциальную диагностику заболевания.

Лечение

Патогенетического лечения болезни Пелицеуса-Мерцбахера не существует. Прибегают к общим методикам реабилитации. В ряде случаев возможно симптоматическое лечение.

Прогноз

Прогноз неблагоприятный. Заболевание всегда заканчивается летальным исходом чаще ко второму-третьему десятилетию жизни.

Источники литературы

Михайлова С. В., Захарова Е. Ю., Петрухин А. С. Нейрометаболические заболевания у детей и подростков. Диагностика и подходы к лечению. -М: Издательство «Литтерра», 2011.-С. 324-331.

Bonnefond L. et al. Towards the full set of human mitochondrial aminoacylt RNA synthetases: charakterization of AspRS and TyrRS//Biochemistry. -2005. -Vol. 44. -P. 4805-4816.

Paepe de B. et al. Diagnostic value of immuno-staining in cultured skin fibroblasts from patients with oxidative phosphorylation defects//Pediat. Res. -2006. -Vol. 59. -P. 2-6.

Huang Q. H., Xiao J. X., Wang J. M., Jiang Y. W, Wu Y. Clinical and genetic analysis of a family with leukoencephalopathy with brain stem and spinal cord involvement and lactate elevation//Zhonghua Er Ke Za Zhi. -2012. -Vol. 50(1). -P. 50-55. Chinese.