Гетероциклические соединения. Фурацилин - официальная инструкция по применению Смотреть что такое "фурацилин" в других словарях

Брутто-формула

Фармакологическая группа вещества Нитрофурал

Нозологическая классификация (МКБ-10)

Код CAS

Характеристика вещества Нитрофурал

Производное нитрофурана. Желтый или зеленовато-желтый порошок горький на вкус. Очень мало растворим в воде (1:4200), мало — в этаноле, растворим в растворах щелочей, практически нерастворим в эфире.

Фармакология

Активен в отношении грамположительной и грамотрицательной флоры, в т.ч. Staphylococcus spp., Streptococcus spp., Shigella dysenteriae, Shigella flexneri, Shigella boydii, Shigella sonnei, Escherichia coli, Clostridium perfringens, Salmonella spp. Эффективен при устойчивости микроорганизмов к другим противомикробным средствам (не из группы производных нитрофурана). Подавляет жизнедеятельность грибковой флоры. Обладает отличным от других химиотерапевтических средств механизмом действия: микробные флавопротеины восстанавливают 5-нитрогруппу, образующиеся высокореактивные аминопроизводные изменяют конформацию белков, в т.ч. рибосомальных, и других макромолекул, вызывая гибель клеток. Резистентность развивается медленно и не достигает высокой степени. Увеличивает поглотительную способность ретикулоэндотелиальной системы, усиливает фагоцитоз.

При приеме внутрь быстро и полно абсорбируется. Легко проходит через гистогематические барьеры и равномерно распределяется в жидкостях и тканях. Основным путем превращения в организме является восстановление нитрогруппы. Выводится почками и частично с желчью в просвет кишечника. T max в моче достигается через 6 ч после приема.

Применение вещества Нитрофурал

Лечение и предупреждение гнойно-воспалительных процессов, в т.ч. гнойные раны, пролежни, ожоги II-III степени, блефарит, конъюнктивит, фурункул наружного слухового прохода; остеомиелит, эмпиема околоносовых пазух, плевры (промывание полостей); острый наружный и средний отит, ангина, стоматит, гингивит; мелкие повреждения кожи (в т.ч. ссадины, царапины, трещины, порезы).

Противопоказания

Гиперчувствительность, кровотечение, аллергодерматозы.

Побочные действия вещества Нитрофурал

Тошнота, рвота, снижение аппетита, головокружение, аллергические реакции (в т.ч. кожный зуд), дерматит.

Пути введения

Местно .

Взаимодействия с другими действующими веществами

Торговые названия

Фармацевтический факультет

__________________________

Кафедра фармацевтической химии и фармакогнозии

Анализ лекарственных препаратов,

Производных 5-нитрофурана.

Учебно - методическое пособие для студентов
фармацевтического факультета.

Нижний Новгород

Цель занятия:

Изучить свойства, реакции идентификации и методы количественного определения лекарственных веществ, производных фурана;

Задачи занятия:

Ответить на вопросы входного контроля;

Изучить свойства лекарственных веществ группы фурана: нитрофурана, нитрофурантоина, фуразолидона, фурагина;

Выполнить реакции их идентификации в соответствии с требованиями НД;

Определить количественное содержание нитрофурана в субстанции методом обратной йодометрии;

В процессе самоподготовки и на занятии студент должен приобрести следующие знания и умения:

Знать:

Химическую номенклатуру лекарственных веществ, производных фурана;

Формулы, русские, международные непатентованные, названия лекарственных веществ, применяемых в медицинской практике: нитрофурал, нитрофурантоин, фуразолидон, фурагина;

Реакции идентификации нитрофурала, нитрофурантоина, фуразолидона, фурагина;

Методы количественного определения нитрофурала, нитрофуран-тоина, фуразолидона, фурагина;

Условия хранения и применения в медицинской практике нитро-фурала, нитрофурантоина, фуразолидона, фурагина

Уметь

Проводить оценку доброкачественности лекарственных веществ, производных фурана по внешнему виду и растворимости.

Определять, идентичность нитрофурана;

Проводить оценку количественного содержания нитрофурана;

Задание на занятие:

Анализ доброкачественности лекарственных веществ производных фурана - нитрофурана.

Выполнить реакции подтверждающие способность препаратов к ионизации и солеобразованию.

Определить количественное содержание нитрофурана в субстанции методом обратной йодометрии и фотоколориметрии.

Задание №1. Провести фармакопейный анализ субстанции фурацилина.

Описание.

Желтый или зеленовато-желтый мелкокристаллический порошок без запаха, горького вкуса.

Подлинность.

Растворяют 0,01 г. Вещества в смеси 5 мл воды и 5 мл раствора гидроксида натрия. Появляется оранжево-красное окрашивание. Полученный раствор нагревают до кипения и в пары вносят влажную красную лакмусовую бумагу. Обнаруживают выделяющийся при разложении вещества аммиак по посинению красной лакмусовой бумаги.

Потеря в массе при высушивании.

Около 1,0 г вещества (точная навеска) сушат при температуре от 100 до 105ºС до постоянной массы. Потеря в массе при высушивании не должна превышать 0,5%.

Семикарбазид.

10 мл того же фильтрата подогревают и вливают 2 м реактива Фелинга, предварительно нагретого до кипения, окраска раствора постепенно из желтой переходит в темно-зеленую; в течение часа не должен выпадать красный осадок закиси меди.

Количественное определение

Иодометрическое определение (по ГФ)

Около 0,1 г вещества (точная навеска) помещают в мерную колбу вместимостью 500 мл, прибавляют 4 г хлорида натрия, 300 мл воды и растворяют при подогревании до 70-80ºС на водяной бане. Охлажденный раствор доводят водой до метки и перемешивают. К 5 мл 0,01 М раствора йода, помещенного в колбу вместимостью 50 мл, прибавляют 0,1 мл раствора гидроксида натрия и 5 мл испытуемого раствора. Через 1-2 минуты к раствору прибавляют 2 мл кислоты серной разведенной и выделившийся йод титруют из микробюретки 0,01 М раствором тиосульфата натрия (индикатор – крахмал).

Параллельно проводят контрольный опыт.

1 мл 0,01 М раствора йода соответствует 0,0004954 г фурацилина, которого должно быть не менее 97,5%.

Спектрофотометрическое определение (по НД)

Около 0,075 г (точная навеска) вещества помещают в мерную колбу вместимостью 250 мл, растворяют в 30 мл диметилформамида, доводят объем раствора водой до метки и перемешивают. 5 мл полученного раствора помещают в мерную колбу вместимостью 250 мл, доводят объем раствора водой до метки и перемешивают. Измеряют оптическую плотность полученного раствора на спектрофотометре при длине волны 375 нм в кювете с толщиной слоя 10 мм. Параллельно измеряют оптическую плотность раствора ГСО фурацилина, приготовленного из массы навески 0,075 г ГСО фурацилина аналогично испытуемому раствору.

В качестве раствора сравнения используют воду.

где: D 1 -оптическая плотность испытуемого раствора;

D 0 -оптическая плотность раствора ГСО фурацилина;

а 0 – масса ГСО фурацилина,г;

а – масса вещества,г;

Задание №2. Провести фармакопейный анализ таблеток фурацилина.

Таблетки фурацилина 0,1 г

Состав на одну таблетку:

Фурацилина 0,1 г

Вспомогательных веществ до получения таблетки весом 0,3 г

Описание. Таблетки желтого или зеленовато-желтого цвета.

Подлинность. 0,03 г порошка растертых таблеток дают реакции подлинности, характерные для фурацилина.

Количественное определение. Около 0,06 г (точная навеска) порошка растертых таблеток помещают в стакан емкостью 20-25 мл, прибавляют 1,5 мл воды, насыщенной фурацилином, перемешивают стеклянной палочкой и фильтруют. Остаток в стаканчике промывают 1 мл воды, насыщенной фурацилином. Фильтр с осадком помещают в мерную колбу емкостью 100 мл, туда же смывают теплой водой осадок, оставшийся в стаканчике, прибавляют 0,8 г хлорида натрия,70 мл воды и растворяют при подогревании до 70-80 0 С на водяной бане. Охлажденный раствор доводят водой до метки, перемешивают.

0,02% - 200,0

Характеристика готового продукта

Раствор фурацилина 0,02% с натрием хлорида 0,9% стерильно.

Состав

Фурацилина 0,2 г

Натрия хлорида 0,2 г

Воды для инъекций до 1 л

Прозрачная жидкость желтого цвета, pH=5,2-6,8 без запаха.

Препарат по стерильности и отсутствию механических примесей должен выдерживать требования, указанные в ст. ГФ XI, вып. 2, стр. 140.

Препарат выпускают по 200 и 400 мл в бутылках для крови и кровезаменителей, укупоренных резиновыми пробками 25П, ИР-21 под откатку алюминиевыми колпачками.

Препарат хранят при комнатной температуре (не выше 25 о С) в защищенном от свете месте. Срок годности 1 месяц.

Применяют при проведении нейрохирургических операций, для обработки ран и полостей после операций, при гнойных процессах, инстилляциях мочевого пузыря и др.

Подлинность

1. К 0,5 мл раствора прибавляют 2-3 капли едкого натра. Появляется ярко-красное окрашивание.

5-нитрофурфурола семикарбазон

2. К 0,5 мл раствора прибавляют по 2-3 капли разведенной азотной кислоты и раствора серебра нитрата. Образуется белый творожистый осадок, растворимый в растворе аммиака (хлориды).

3. Графитовую палочку смачивают раствором и вносят в бесцветное пламя. Наблюдается окрашивание пламени в желтый цвет (натрий).

Количественное определение

Метод: ЙОДОМЕТРИЯ, в щелочной среде, обратное титрование, E= 1 / 4 M.m.

Помещают 2 мл 0,01 Н раствора йода в колбу, вместимостью 50 мл, с притертой пробкой, априбавляют 2 капли раствора едкого натра (до обесцвечивания йода), 2 мл (0,02%) или 5 мл (0,01%) анализируемого раствора, закрывают пробкой, перемешивают и оставляют на 2 минуты в темном месте.

Затем прибавляют 2 мл разведенной серной кислоты и выделившийся йод титруют из микробюретки 0,01 Н натрия тиосульфата (индикатор – крахмал). Параллельно проводят контрольный опыт. 1 мл 0,01 Н раствора йода соответствует 0,0004954 г фурацилина.

Определение pH

Определение проводят с помощью pH-метра или индикаторной бумаги РИФАН.

Протокол № 3

Асептический блок. Организация работы в асептических условиях .

Асептика включает в себя ряд последовательных мероприятий, дополняющих друг друга, и ошибка, допущенная в одном звене этого ряда, сводит на нет всю проведенную и последующую работу.

1. Предасептическая (шлюз) - предназначена для подготовки персонала к работе.

2. Асептическая - предназначена для приготовления лекарствен­ных форм.

3. Аппаратная - в ней устанавливаются автоклавы, стерилиза­торы, аппараты, позволяющие получать воду для инъекций.

Требования к помещению. Производство лекарств в асептическиx условиях осуществляется в «чистых» помещениях, в которых нормируется чистота воздуха по содержанию микробных и механических частиц.

Асептический блок обычно располагается вдали от источников загрязнения микроорганизмами (зала обслуживания больных, моечной, фасовочной, санитарного узла).

В помещениях для приготовления лекарств в асептических условиях стены должны быть окрашены масляной краской или выложены светлой кафельной плиткой, при этом не должно быть выступов, карнизов, трещин. Потолки окрашиваются клеевой или водоэмульсионной краской. Полы покрываются линолеумом или релином с обязательной сваркой швов. Двери и окна должны быть плотно подогнаны и не иметь щелей.

Асептический блок оборудуется приточно-вытяжной вентиляцией с преобладанием притока воздуха над вытяжкой. Для снижения микробной обсемененности рекомендуется установка воздухоочистителей, которые обеспечивают эффективную очистку воздуха фильтрацией через фильтры из ультратонких волокон и ультрафиолетовое лучение.

Для обеззараживания воздуха в асептическом блоке устанавливается неэкранированные бактерицидные облучатели: настенные БН-150), потолочные (ОБП-300), передвижные маячного типа БПЕ-450); бактерицидные лампы БУВ-25, БУВ-30, БУВ-60 из расчета мощности 2-2,5 Вт на 1 м 3 объема помещения, которые включают на 1-2 часа до начала работы в отсутствие людей. Включатель:я этих облучателей должен находиться перед входом в помещение сблокирован со световым табло «Не входить, включен бактерицидный облучатель». Вход в помещение, где включена неэкранированная бактерицидная лампа, разрешается только после ее выключения, длительное пребывание в указанном помещении - только через 15 минут после отключения неэкранированной бактерицидной лампы.

В присутствии персонала могут эксплуатироваться экранированые бактерицидные облучатели, которые устанавливаются на высоте 1,8-2 м, из расчета 1 Вт на 1 м 3 .помещения при условии исключения направленного излучения на находящихся в помещении людей.

Поскольку ультрафиолетовые облучатели образуют в воздухе ток­сические продукты (озон и оксиды азота), при их работе вентиляция должна быть включена.

Все оборудование и мебель, вносимые в асептический блок, пред­варительно обрабатываются салфетками, смоченными дезинфициру­ющим раствором (раствор хлорамина Б 1 %, раствор хлорами­на Б 0,75 % с 0,5% моющего средства, раствор перекиси водорода 3 % с 0,5 % моющего средства). Хранение в асепти­ческом блоке неиспользуемого оборудования категорически запре­щается. Уборка асептического блока проводится не реже одного раза в смену с использованием дезинфицирующих средств.

Один раз в неделю проводится генеральная уборка асептического блока. При этом помещения по возможности освобождают от обору­дования, моют и дезинфицируют стены, двери, полы. После дезин­фекции облучают ультрафиолетовым светом.

Перед входом в помещение асептического блока должны быть резиновые коврики, которые один раз в смену смачиваются дезин­фицирующим раствором. Асептический блок отделяется от других помещений аптеки воздушными шлюзами.

Требования к персоналу. Лица, участвующие в приготовлении лекарств в асептических условиях, должны соблюдать строгим об­разом правила личной гигиены. При входе в шлюз они должны обуть специальную обувь, вымыть руки с мылом и щеткой, надеть сте­рильный халат, 4-слойную марлевую повязку, шапочку (при этом волосы тщательно убрать), бахилы. Оптимальным является приме­нение шлема и комбинезона. Марлевая повязка должна меняться каждые 4 часа. После надевания стерильной технологической одеж­ды персонал должен ополоснуть руки водой для инъекций и обрабо­тать их дезинфицирующим раствором спирта этилового 80 %, рас­твором хлоргексидина биглюконата в 70 % спирте этиловом или 0,5 % раствором хлорамина Б (при отсутствии других веществ). Вход из шлюза в помещение для приготовления и фасовки лекарств в асептических условиях в нестерильной санитарной одежде запре­щен. Запрещается также выходить за пределы асептического блока в стерильной санитарной одежде.

Санитарная одежда, халаты, марля, изделия из текстиля, вата стерилизуются в биксах в паровых стерилизаторах при температуре 132 °С в течение 20 минут или при 120 °С в течение 45 минут и хра­нятся в закрытых биксах не более 3 суток. Обувь перед началом и после окончания работы дезинфицируют снаружи и хранят в шлю­зах. Лица с инфекционными заболеваниями, открытыми ранами на коже, носители патогенной микрофлоры до полного их выздоровле­ния не должны допускаться к работе.

СТЕРИЛИЗАЦИЯ

Стерилизация (или обеспложивание) - это процесс пол­ного уничтожения микроорганизмов и их спор в лекарствен­ных веществах, лекарственных формах, на посуде, вспомога­тельных материалах, инструментах и аппаратах.

Термин «стерилизация» происходит от лат. sterilis, что означает бесплодный. Стерильность достигается соблюдением асептики и при­менением методов стерилизации в соответствии с требованиями ГФУ «Методы и условия стерилизации», ранее в ГФ XI - статья «Стери­лизация».

При выборе метода и продолжительности стерилизации необходи­мо учитывать свойства, объем или массу стерилизуемых материалов.

Методы стерилизации можно разделить на: физические, механи­ческие, химические.

Физические методы стерилизации. К ним относятся: термичес­кая, или тепловая, стерилизация, стерилизация ультрафиолетовыми лучами, радиационная стерилизация, стерилизация токами высо­кой частоты.

Из перечисленных методов в условиях аптек применяются тер­мическая стерилизация, а также стерилизация ультрафиолетовыми лучами. Остальные методы стерилизации в условиях аптек пока не нашли применения.

Термическая стерилизация. При этом методе стерилизации про­исходит гибель микроорганизмов под влиянием высокой темпера­туры за счет коагуляции белков и разрушения ферментов микро­организмов. Наиболее широко в аптечной практике применяется стерилизация сухим жаром и паром.

Стерилизацию паром под давлением проводят в паровых сте­рилизаторах (автоклавах) различной конструкции. Наиболее удобны те паровые стерилизаторы, в которых автоматически поддер­живаются заданные давление и температура, а также предусмотрена возможность просушивать вспо­могательный материал (вату, фильтровальную бумагу, марлю и др.) после стерилизации (табл. 31). В настоящее время широкое распространение получили сте­рилизаторы типа ВК-15, ВК-30 (рис. 137), ГП-280 и др. В прак­тике больничных аптек могут быть использованы также стери­лизаторы типа ГП-400, ГПД-280 \ и ГПС-500, которые по устрой­ству и принципу действия ана­логичны стерилизатору ГП-280.

В ЦРА №3 используют стерилизатор-автоклав ВК-75. Вертикальные паровые стерилизато­ры ВК-ЗО и ВК-75 отличаются емкостью стерилизационной камеры. Состоят они из корпуса со стерилизационной и водопаровой камерами, крышки, кожуха, электронагревательных элементов, элект­рощита, электроконтактного манометра, мановакуумметра, эжектора, предохранительного клапана, водоуказательной колонки и трубопровода с вентилями. Стерилизационная и водопаровая камеры объединены в единую сварную конст­рукцию, но разобщены функционально, в результате чего можно перекрывать поступление пара в стерилизационную камеру во время загрузки и раз­грузки автоклава, а также автоматически поддерживать рабочее давление в водопаровой камере для выполнения последующей стерилизации. Обе камеры выполнены из нержавеющей стали. Максимальное давление пара в стерилизационной камере 0,25 МПа. Оба стерилизатора работают от сети трехфазного переменного тока напряжением 220/380 В.

Производные нитрофурана

Подлинность :

1. В качестве групповой реакции на нитрофурановую группировку в молекулах данных соединений характерна реакция с растворами щелочей. Характер окраски зависит от строения заместителя в положении 2. У некоторых соединений она появляется лишь в сильно щелочной среде или при нагревании, у других – на холоду. Предполагают, что окраска обуславливается раскрытием фуранового цикла с образованием сильно окрашенного аниона:

2. Кроме того, для отличия одного препарат от другого рекомендуется реакция со спиртовым раствором щелочи в различных органических растворителях. Чаще всего берут ацетон или диметилформамид, в которых нитрофураны очень хорошо растворяются. В зависимости от концентрации испытуемого препарата в органическом растворителе и количества добавляемой щелочи окраски меняются в соответствии с характером каждого препарата.

3. Также групповая реакция – это образование аммиака при обработке их щелочных растворов цинковой пылью.

Na 2 CO 3 + HCl àCO 2

N 2 H 4 + N,N-диэтиламинобензальдегид à азокраситель (красный в H +).

4. Реакция серебряного зеркала.

2OH + восстановленная форма 2Ag¯ + окисленная форма - NH 4 + + 3NH 3 + H 2 O

5. С реактивом Фелинга:

Реактив – смесь равных объемов раствора Фелинга 1 (CuSO 4 + следов. H 2 SO 4 – прозрачная жидкость голубоватого цвета) и раствора Фелинга 2 (сеньетова соль – тартрат калия натрия в растворе щелочи).

Собственно реактив Фелинга – прозрачная жидкость ярко-синего цвета, комплекс соли меди (нижеприведенная формула – по Ильиной Татьяне Юрьевне; Трусов же Сергей Николаевич представляет себе комплекс меди с калия натрия тартратом несколько иначе – по его мнению, медь связывается по спиртовым гидроксилам только лишь с одной молекулой винной кислоты).

При добавлении альдегида и кипячении на водяной бане, выпадает осадок красно-бурого цвета.

Альдегид + комплекс Фелинга + KOH + 3NaOH CuOH + кислая Калиевая соль винной кислоты + кислая Натриевая соль винной кислоты + кислота из альдегида + 2H 2 O

2CuOH à Cu 2 O + H 2 O

Гидроксид меди 1 – желтоватого цвета, очень неустойчив и быстро разлагается до кирпично-красного оксида.

6. С реактивом Несслера:

RCHO + K 2 + 3KOH à Hg¯ + RCOOK + 4KI + 2H 2 O

7. В качестве специфичных реакций для препаратов нитрофуранового ряда можно использовать их способность образовывать в водных растворах окрашенные или малорастворимые комплексы с солями тяжелых металлов: СuSO 4 , AgNO 3 , Co(NO) 2 и др.

9. Можно использовать различные виды хроматографии и по значению Rf характеризовать каждый из препаратов.

Количественное определение :

1. Поскольку все препараты нитрофуранового ряда дают окрашенные растворы с растворами щелочей, в качестве общего метода из количественного определения можно применить колориметрические метода. Для этой цели из точной навески препарата готовят раствор, обрабатывают его 1н. раствором щелочи и через некоторое время измеряют оптическую плотность раствора на фотоэлектроколориметре. В тех же условиях определяют удельный показатель поглощения стандартного образца препарата и затем рассчитывают процентное содержание препарата по соответствующей формуле. Таким методом ГФ10 рекомендует определять фурадонин и фуразолидон (ГФ10 стр. 322).

2. Для препаратов имеющих в своей молекуле гидразиновую группировку, способную окисляться, рекомендуется йодометрический метод (например, фурацилин).

Обратная йодометрия в щелочной среде. Выделяется NH 2 -NH 2 , реагирует с I 2 /OH -

2NaIO + N 2 H 4 à N 2 +NaI + 2H 2 O

NaI +NaIO изб + H 2 SO 4 + H 2 0 à I 2 + Na 2 SO 4 + H 2 O

f=1/4. Аналогично для подобных препаратов можно применить и броматометрический метод.

3. По удельному показателю поглощения Е.

4. По стандартным растворам.

5. Методами хроматографии (ТСХ).

Применение : бактерицидные свойства широкого спектра действия фурацилин 1:5000 – полоскания промывание гнойных ран.

Хранение : в хорошо укупоренных банках из тёмного стекал, в прохладном, защищенном от света месте. По списку Б.

Furacilinum – Фурацилин.

5-Нитрофурфурола семикарбазон.

Описание : Желтый или зеленовато-желтый мелкокристаллический порошок горький на вкус.

Растворимость : Очень мало растворим в воде, мало - в спирте, растворим в щелочах.

Подлинность :

Фурацилин дает все реакции, характерные для препаратов нитрофуранового ряда (см. выше).

Для фурацилина описана реакция (нефармакопейная), отличающая его от всех других препаратов нитрофуранового ряда – это реакция с резорцином в солянокислой среде. При нагревании реакционной смеси и последующем подщелачивании наблюдается флуоресценция, которая усиливается при добавлении изоамилового спирта (химизм не надо).

Количественное определение :

Методом обратной йодометрии: навеску препарата растворяют воде при нагревании на водяной бане. Для лучшей растворимости добавляют натрия хлорид. Затем к определенному количеству данного раствора добавляют избыток титрованного раствора йода и 0,1 мл раствора NaOH.

Происходит окислительный распад гидразиновой группы до азота:

В щелочной среде йод может реагировать со щёлочью и давать гипойодиды:

I 2 + 2NaOH à NaI + NaIO + H 2 O

При добавлении серной кислоты выделяется йод, который вместе со взятым избытком титрованного раствора I 2 оттитровывается тиосульфатом натрия:

NaI +NaIO + H 2 SO 4 à I 2 + Na 2 SO 4 + H 2 O

I 2 + 2Na 2 S 2 O 3 à 2NaI + Na 2 S 4 O 6

Примеси :

ГФ10 допускает: хлориды, сульфаты, тяжелые металлы, и мышьяк в пределах эталона.

В препарате может быть примесь семикарбазида , которая определяется с раствором Фелинга. Поскольку эта примесь недопустимая в препарате, то при добавлении реактива Фелинга и нагревании не должен выпадать красный осадок закиси меди.

Хранение : список Б. В хорошо укупоренных банках темного стекла в прохладном, защищенном от света месте.

Применение : Назначают наружно для лечения и предупреждения гнойно-воспалительных процессов и внутрь для лечения бактериальной дизентерии.

Форма выпуска : порошок; таблетки по 0,1 г для приема внутрь и по 0,02 г для - приготовления раствора (для наружного применения), 0,2 % мазь.

Furadoninum (Фурадонин)

N- (5-Нитро-2-фурфурилиден)-1-аминогидантоин.

Описание : Желтый или оранжево-желтый кристаллический порошок, горький на вкус.

Растворимость : Практически нерастворим в воде и спирте.

Подлинность :

1. С раствором щёлочи наблюдается темно-красное окрашивание.

2. При растворении препарата в свежеприготовленном растворе диметилформамида появляется жёлтое окрашивание, которое при добавлении 2 капель 1 н. спиртового раствора КОН переходит в коричнево-жёлтое.

Количественное определение :

По ГФ10 определяют фотоэлектроколориметрически (ГФ10 стр.322).

Хранение : в сухом, защищенном от света месте.

Применение : Препарат эффективен при лечении инфекционных заболеваний мочевых путей. Показания: пиелит, пиелонефрит, цистит, уретрит. Его применяют также для предупреждения инфекций при урологических операциях, цистоскопии, катетеризации и т.п.

Форма выпуска : таблетки по 0,05 г, таблетки фурадонина, растворимые в кишечнике, по 0,1 г таблетки желтого цвета с оранжеватым или зеленоватым оттенком с риской; таблетки, растворимые в кишечнике, по 0,03 г для детей.

Furazolidonum (Фуразолидон)

N - (5- Нитро-2-фурфурилиден) - 3-аминооксазолидон-2.

Описание : Желтый или зеленовато-желтый порошок, без запаха, слабогорький на вкус.

Растворимость : Практически нерастворим в воде, очень мало - в спирте.

Подлинность .

Пятигорский медико-фармацевтический институт ФИЛ ГБОУ ВПО ВОЛГГМУ МЗ РФ Кафедра фармацевтической химии Курсовая работа По фармацевтической химии на тему: «Валидационная оценка методик качественного и количественного анализа фурацилина 0,002 с раствором кислоты борной 2% 10мл.» Исполнитель: студент 527 группы Мехоношин И.И. Руководитель: Макарова А.Н.

Пятигорск, 2013

Содержание ВВЕДЕНИЕ ГЛАВА 1. Общая характеристика фурацилина……… 1.1. Общая характеристика фурацилина.…… 1.2.Получение и физические свойства фурацилина….. 1.3. Способы идентификации фурацилина….. 1.4. Способы количественного определения фурацилина…. 1.5. Фармакологическое действие, применение в медицине и хранение лекарственных препаратов фурацилина…… ГЛАВА 2. Разработка способов анализа лекарственного средства фурацилина с натрия хлоридом….. 2.1. Валидационная оценка методик качественного и количественного анализа ингредиентов лекарственного средства по показателю «Специфичность»……….. 2.2. Валидационная оценка методики количественного определения фурацилина по показателю «Линейность»……………. 2.3. Валидационная оценка методики количественного определения фурацилина по показателю «Правильность»……….. 2.4. Валидационная оценка методики количественного определения фурацилина по показателю «Прецизионность»……..

ВЫВОД…………………………….

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ……………………

Введение Первые сведения о синтетическом получении фурановых веществ появились ещё в начале XIX века, то есть на заре органической химии как самостоятельной науки. Однако только со второй половины XIX столетия, со времени появления и упрочения структурной теории А. М. Бутлерова и установления на её основе химической структуры пятичленных гетероциклов, создались необходимые предпосылки для обособления химии фурановых соединений как производных одного из этих родоначальных циклов - фурана. Исторически первым в ряду фурановых соединений, был синтез в 1818 г. пирослизевой кислоты при пирогенетическом разложении слизевой кислоты. Образовавшийся при этом побочно жидкий продукт исследован не был, что отсрочило открытие фурана более чем на 50 лет. Затем следует случайное открытие фурфурола Доберейнером в 1832 году, при попытке осуществить синтез муравьиной кислоты из крахмала и сахара действием серной кислоты и двуокиси марганца. Фурфурол был получен вновь в 1840 году при обработке овсяной муки серной кислотой, причем, в количествах, достаточных для исследований, и Стенхоуз сумел определить его важнейшие свойства и вывести эмпирическую формулу. К тому же времени (1845 г.) относится получение фурфурола из отрубей и появление сохранившегося до наших дней названия этого вещества - фурфурол, которое должно было выразить источник его получения и внешние признаки (furfur - отруби, oleum - масло). От этого названия впоследствии было выведено общепринятое ныне наименование основного гетероцикла (фурфуран, фуран) и всех его производных. В течение 60 лет в медицинской практике и ветеринарии для лечения бактериальных и некоторых протозойных инфекций применяются препараты производные 5-нитрофурана. Противомикробная активность этого класса химических соединений была впервые установлена в 1944г. M . Dood , W . Stillman и сразу привлекла внимание медиков. Исследования показали, что среди многочисленных производных фурана, изучавшихся с конца 18 столетия, противомикробными свойствами характеризуются только соединения, содержащие (NO 2 -группу) строго в положение 5-ого фуранового цикла. Для применения в медицинской практике в 50-60-х годах был предложен ряд различных производные 5-нитрофурана. Затем, в связи с введением в клиническую практику большого числа высокоэффективных химиотерапевтических препаратов в других классах химических веществ, которые превышали по степени активности нитрофураны и имели ряд преимуществ по фармакокинетическим и токсикологическим характеристикам интерес к препаратам рассматриваемой группы снизился. Тем не менее до сих пор нитрофураны применяются в медицинской практике.

Глава 1. Общая характеристика фурацилина. 1.1. Общая характеристика фурацилина.

Основу химической структуры лекарственных средств, производных фурана, составляет пятичленный кислородсодержащий гетероцикл. В медицинской практике используют ЛС производные 5-нитрофурфурола (фурфураля, 2-фу-ранкарбальдегида):

К ЛС этой группы относятся фурацилин, фурадонин, фуразолидон, фура-гин. ЛС этой группы впервые были получены в Англии в 1940-х гг. при утилизации фурфурола. В нашей стране были синтезированы фурацилин, фурадонин,фуразолидон. Лекарственные препараты - производные 5-нитрофурфурола - антибактериальные средства широкого спектра действия в отношении грамположительных и грамотрицательных бактерий, некоторых крупных вирусов, трихомонад, лямблий. В зависимости от характера заместителя наблюдаются некоторые различия в спектре их антибактериального действия. Например, фурацилин влияет на грамотрицательные и грамположительные бактерии. Фуразолидон наиболее эффективен в отношении грамотрицательных бактерий, а также трихомонад и лямблий. Фурадонин и фурагин наиболее эффективны при инфекциях мочевых путей. Особенности действия препаратов определяют показания к применению и способы использования отдельных препаратов. В основе механизма антибактериальной активности ЛС производных фурана лежит нарушение синтеза ДНК и белка микробных клеток. При этом - N0 2 -rpynna восстанавливается до аминогруппы -NH 2 .

1.2. Получение и физические свойства фурацилина. Фурацилин (фурацин, нитрофуран, нитрофуразон, 5-нитрофурфурилиденсемикарбазон) C 6 H 6 O 4 N 4.

Представляет собой жёлтый или зеленовато-желтый кристаллический порошок, без запаха, горький на вкус. Плавится при температуре 227-232°С с разложением. Фурацилин очень мало растворим в воде (1:4200) , мало растворим в 95% спирте, практически нерастворим в эфире, растворим в щелочах. Раствор имеет жёлтую или бесцветную окраску. Водные растворы при длительном хранении теряют антимикробную активность. Исходным продуктом для синтеза всех препаратов нитрофуранового ряда является весьма доступное вещество- фурфурол, получаемый из отходов различных сельскохозяйственных продуктов (кукурузные кочерыжки, подсолнечная лузга). Получение фурацилина основано на нитровании фурфурола в смеси уксусного ангидрида и уксусной кислоты. Образовавшийся при этом 5-нитрофурфуролдиацетат гидролизуют и полученный 5-нитрофурфурол конденсируют с солянокислым семикарбазидом:

1.3. Способы идентификации фурацилина. Для испытания подлинности используют ИК-спектры производных нитрофурана. Их спрессовывают в виде таблеток с бромидом калия и снимают спектры в области 1900-1700 см -1 . ИК-спектры должны полностью совпадать с ИК-спектрами ГСО. ИК-спектр фурацилина имеют полосы поглощения при 971, 1020, 1205, 1250, 1587, 1784 см -1 . Химические реакции, используемые для идентификации фурацилина.Подлинность фурацилина устанавливают по цветной реакции с водным раствором гидроксида натрия. Нитрофурал при использовании разбавленных растворов щелочей образует ацисоль, окрашенную в оранжево-красный цвет: При нагревании фурацилина в растворах гидроксидов щелочных металлов происходит разрыв фуранового цикла и образует карбонат натрия, гидразин и аммиак. Последний обнаруживают по изменению окраски влажной красной лакмусовой бумаги:

Характерные цветные реакции, позволяющие отличать друг от друга производные 5-нитрофурана, дает спиртовый раствор гидроксида калия в сочетании с ацетоном: нитрофурал приобретает темно-красное окрашивание. Фурацилин также идентифицируют с помощью общей реакции образования 2,4-динитро- фенилгидразона (температура плавления 273°С). Он выпадает в осадок при кипячении раствора лекарственного вещества в диметилформамиде с насыщенным раствором 2,4-динитрофенилгидразина и 2 М раствора хлороводородной кислоты. Раствор нитрофурала в диметилформамиде после добавления свежеприготовленного 1%-ного раствора нитропруссида натрия и 1 М раствора гидроксида натрия дает красное окрашивание. Производные нитрофурана образуют в слабощелочной среде окрашенные нерастворимые комплексные соединения с солями серебра, меди, кобальта и других тяжелых металлов. При добавлении к раствору нитрофурантоина (в смеси ди­метилформамида и воды) 1%-ного раствора сульфата меди (II), нескольких капель пиридина и 3 мл хлороформа после встряхивания хлороформный слой приобретает зеленое окрашивание. Комплексные соединения нитрофурала и фуразо­лидона в этих условиях не извлекаются хлороформом. Окислительно-восстановительные реакции (образования «серебряного зеркала», с реактивом Фелинга) могут быть вы­полнены после щелочного гидролиза, сопровождающегося образованием альдегидов. 1.4. Способы количественного определения фурацилина. Количественное определение проявляющего восстановительные свойства нитрофурала выполняют йодометрическим методом , основанным на окислении йодом в щелочной среде (для улучшения растворимости к навеске прибавляют хло­рид натрия и смесь подогревают). Титрованный раствор йода в щелочной среде образует гипойодит: Гипойодит окисляет нитрофурал до 5-нитрофурфурола:
После окончания процесса окисления фурацилина раствор подкисляют и титруют выделившийся избыток йода тиосульфатом натрия:
Известен способ определения нитрофурала броматометрическим методом , основанным на окислении гидразиновой группы в присутствии концентрированных кислот при температуре 80-90°С:
Фуразидин-калий количественно определяют ацидиметрически, титруя 0,01 М раствором хлороводородной кислоты (индикатор бромтимоловый синий). Для установления подлинности и количественного определения нитрофурала используют УФ-спектры его 0,0006% - ных растворов в смеси диметилформамида с водой (1:50). Максимумы поглощения такого раствора в области 245-450 нм находятся при 260 и 375 нм, а минимум - при 306 нм. Максимумы второй полосы поглощения (365-375 нм) более специ­фичны хм производных 5-нитрофурана, т. к. обусловлены наличием различных электронодонорных групп в положении 2 фурановдго цикла. Количественное спектрофотометрическое определение выполняют при 375 нм и рассчитывают со­держание с использованием стандартного образца нитрофурала. Растворителем для УФ-спектрофотометрического определения может служить 50%-ный раствор серной кислоты, в ко­тором нитрофурал, имеет максимум поглощения при 227 нм. Также количественное определение нитрофурала, можно проводить фотоколориметриче­ским методом , основанным на использовании цветных реакций с едкой щелочью в различных растворителях. 1.5. Фармакологическое действие, применение в медицине и хранение лекарственных препаратов фурацилина. Фармакологическое действие . Является антибактериальным веществом, действующим на различные грамположительные и грамотрицательные бактерии (стафилококки, стрептококки, дизентерийная палочка, кишечная палочка, сальмонелла паратифа, возбудитель газовой гангрены и др.) Применяют для лечения и предупреждения гнойно-воспалительных процессах, при пролежнях и язвах, ожогах II и III степени, для подготовки гранулирующей поверхности к пересадкам кожи и к вторичному шву орошают рану водным раствором фурацилина и накладывают влажные повязки; при остеомиелите после операции промывают полость водным раствором фурацилина и накладывают влажную повязку; при эмпиемах плевры отсасывают гной и промывают плевральную полость с последующим введением в полость 20 - 100 мл водного раствора фурацилина. При анаэробной инфекции, помимо обычного хирургического вмешательства, рану обрабатывают фурацилином, при хронических гнойных отитах применяют в виде капель спиртовой раствор фурацилина. Кроме того, препарат назначают при фурункулах наружного слухового прохода и эмпиемах околоносовых пазух; для промывания верхнечелюстной (гайморовой) и других околоносовых пазух используют водный раствор фурацилина; при конъюнктивитах и скрофулезных заболеваниях глаз, в конъюнктивальный мешок закапывают водный раствор фурацилина; при блефаритах края век смазывают фурацилиновой мазью, и внутрь для лечения бактериальной дизентерии. Формы выпуска препарата :

Аэрозоль.

Раствор для наружного применения 0,02% (водный).

Раствор для наружного применения 0,066%(спиртовой).

• Таблетки по 0,02 г. для приготовления раствора для наружного применения.

  Таблетки по 0,1 г. для приёма внутрь. Условия хранения . Производные 5-нитрофурана хранят по списку Б в прохладном месте в хорошо укупоренной таре. Предохраняющей от действия света и влаги.

ГЛАВА 2. Разработка способов анализа лекарственного средства фурацилина с борной кислотой 2.1. Валидационная оценка методик качественного и количественного анализа ингредиентов лекарственного средства по показателю «Специфичность». Под специфичностью методики следует понимать способность достоверно определять анализируемое соединение в присутствии других компонентов образца. Для определения специфичности, мы готовим 3 модельных смеси: 1) оба ингредиента по прописи; 2) только первый ингредиент по прописи; 3) только второй ингредиент по прописи. Далее была проведена валидационная оценка качественного анализа каждого из ингредиентов лекарственного средства по показателю «специфичность». Для установления специфичности следует убедится в отсутствии положительного эффекта реакции на сопутствующие вещества.

Методика качественного анализа фурацилина : К 0,5 мл исследуемого раствора прибавляют 2 капли раствора натрия гидрооксида-появляется оранжево красное окрашивание

Методика качественного анализа кислоты борной : Выпаривают досуха 5 капель лекарственного средства, прибавляют 1 мл спирта 95% и поджигают. Пламя окрашивается в зеленый цвет.

В модельной смеси №1, где содержатся оба ингредиента по прописи (фурацилин и кислота борная) с помощью качественных реакций доказывают подлинность каждого компонента лекарственного средства. В модельной смеси №2, содержащей только фурацилин с помощью качественных реакций на второй компонент (кислота борная) подтверждают отсутствие аналитического эффекта у первого компонента. В модельной смеси №3, содержащей только кислота борная с помощью качественных реакций на первый компонент (фурацилин) подтверждают отсутствие аналитического эффекта у второго компонента. Таким образом, согласно проведенным исследованиям, доказана специфичность методик идентификации фурацилина и борной кислоты в лекарственном средстве.

Методика количественного определения фурацилина :

Раствор фурацилина 0,02% ,1 мл исследуемого раствора вносят в мерную колбу вместимостью 50 мл, приливают 20 мл воды,5 мл 1 М раствора натрия гидроксида, доводят объем раствора водой до метки, перемешивают и через

20 мин измеряют оптическую плотность раствора (Ах) на спектрофотометре при длине волны около 440 нм. Толщина слоя раствора в кювете-10 мм, раствор сравнения-вода.

Параллельно проводят аналогичное определение оптической плотности, используя 1 мл 0,02% (0,0002 г/мл) раствора РСО фурацилина (Аст). Содержание фурацилина (Х) в процентах вычисляют по формуле

Х=

Кислота борная . К 0,5 мл лекарственного средства прибавляют 3 мл нейтрализованного по фенолфталеину глицерина и титруют при взбалтывании 0,1 М раствором натрия гидроксида до розового окрашивания

1 мл 0,1 М раствора натрия гидроксида соответствует 0,006183 г кислоты борной.

В модельной смеси №1, где содержатся оба ингредиента по прописи (фурацилин и кислота борная) с помощью количественных реакций определяем два компонента В модельной смеси №2, содержащей только фурацилин с помощью количественной реакций на второй компонент (кислота борная) доказываем отсутствие влияния первого компонента на анализ В модельной смеси №3, содержащей только кислота борная с помощью количественной реакции на первый компонент (фурацилин) подтверждают отсутствие влияния второго компонента на анализ. Вывод: Определили валидационную оценку по показателю специфичность

2.2. Валидационная оценка методики количественного определения фурацилина по показателю «Линейность». Линейность методики – это наличие прямой пропорциональной зависимости аналитического сигнала от концентрации или количества определяемого вещества в анализируемой пробе. Линейность выражается уравнением у = ax + b . Это уравнение называют линейной регрессией. Параметр b градуировочной функции характеризует отрезок, отсекаемый на оси ординат и соответствующий значению холостого опыта, а коэффициент a характеризует наклон градуировочной кривой и является отражением чувствительности методики. Если при проведении контрольного опыта, титрант не расходуется, то градуировочный график принимает форму прямой, выходящей из начала координат, и имеющей тангенс угла наклона равный 1. Основной характеристикой линейности является коэффициент корреляции-мера взаимосвязи измеренных явлений. Коэффициент корреляции (обозначается «r») рассчитывается по специальной формуле:

Для аналитических целей можно использовать только ту методику, для которой зависимость функции от аргумента коррелируется с коэффициентом r, который должен быть ≥ 0,99.

Для проверки линейности брали 5 экспериментальных точек. Использовали точные навески фурацилина (0,02 г) помещали в мерную колбу вместимостью 100 мл, растворяли в 10 мл диметилформамида, охлаждают,доводят объем раствора водой до метки перемешивают и готовили из них растворы таким образом, чтобы концентрация фурацилина в растворах составляла 0,0004%, 0,0003%, 0,0004%, 0,0005%, 0,0006%. Измеряли оптическую плотность каждого раствора на спектрофотометре при длине волны 375 нм в кювете с толщиной слоя 10 мм. В качестве раствора сравнения использовали - воду очищенную. Таблица 1 - Результаты измерения оптической плотности.

Концентрация фурацилина в растворе %

Рисунок 1- Градуировочный график зависимости оптической плотности от концентрации фурацилина. По полученным данным рассчитывали коэффициент уравнения линейности и коэффициент корреляции. y = 606 x + 0,0046 r = 0,9863 Заключение : Для данной выборки значение коэффициента корреляции составил 0,9963. Это позволяет утверждать о наличии линейной зависимости оптической плотности от концентрации.

2.3. Валидационная оценка методики количественного определения фурацилина и кислоты борной по показателю «Правильность». Правильность аналитической методики называется степень близости экспериментальных результатов к истинному значению во всей области измерений. Главным фактором, определяющим правильность, является значение систематической погрешности. Для определения правильности мы готовим 3 образца: - первый (низкой концентрации) - второй (средней концентрации) - третий (высокой концентрации) Раствор А1. Точные навески фурацилина (0,01 г) и кислоты борной (1,0 г) помещали в мерную колбу вместимостью 100 мл, растворяли в 30 мл воды при нагревании, после охлаждения доводили водой до метки. Раствор А2. Точные навески фурацилина (0,02 г) и кислоты борной (2,0 г) помещали в мерную колбу вместимостью 100 мл, растворяли в 30 мл воды при нагревании, после охлаждения доводили водой до метки. Раствор А 3 . Точные навески фурацилина (0,03 г) и кислоты борной (3,0) помещали в мерную колбу вместимостью 100 мл, растворяли в 30 мл воды при нагревании, после охлаждения доводили водой до метки. Далее проводили три параллельных определения каждого модельного образца. Для оценки полученных результатов наиболее простым и наглядным критерием служит открываемость (R ), которая вычисляется по формуле:

R = × 100% ; Статистическая обработка результатов анализа представлена в таблице 2.

Таблица 2- Результаты установления методики количественного определения по показателю «правильность»

T = = 2,14.

Табличный коэффициент по ГФXI = 2,306. Так как экспериментальный критерий Стьюдента = 2,14 ˂ табличного, методика является правильной и не содержит систематических ошибок.

2.4. Валидационная оценка методики количественного определения фурацилина по показателю «Прецизионность» Прецизионность (воспроизводимость) – это характеристика случайного рассеяния. По существу это мера суммы случайных ошибок. При установлении прецизионности следует иметь в виду, что данная характеристика бывает 3-х уровней: - повторяемость (сходимость); - промежуточная прецизионность (внутрилабораторная воспроизводимость); - межлабораторная воспроизводимость. Для целей фармацевтического анализа достаточно только первого уровня. При установлении повторяемости проводят не менее 6 параллельных определений, затем вычисляют величину стандартного отклонения (SD) и относительного отклонения (RSD). Следует отметить, что ни один нормативный документ не устанавливает нижнюю границу прецизионности и она определяется используемым методом анализа: SD = ; RSD = × 100%. Методика количественного определения. Для определения прецизионности готовим модельный раствор фурацилина с кислотой борной №2. Для этого взяли точные навески фурацилина (0,02 г) и борной кислоты (0,9 г) поместили в мерную колбу вместимостью 100 мл, растворили в 30 мл воды при нагревании, после охлаждения довели водой до метки. Провели три параллельных титрования на трех уровнях концентраций (9 определений). Определение №1. Провели три параллельных титрования, отмеривая каждый раз по 1 мл ЛП. Определение №2. Провели три параллельных титрования, отмеривая каждый раз по 2 мл ЛП. Определение №3. Провели три параллельных титрования, отмеривая каждый раз по 3 мл ЛП. Расчет содержания кислоты борной (г) проводят по следующей формуле: ; Все полученные данные вносим в таблицу №3. Таблица 3- Результаты установления методики количественного определения по показателю «прецизионность».