Главная · Запах изо рта · Химия при лейкемии посещение родственников. Лечение лейкемии. Причины острых лейкозов

Химия при лейкемии посещение родственников. Лечение лейкемии. Причины острых лейкозов

Химиотерапия является основным и на сегодняшний день наиболее эффективным методом лечения при лейкозе.

К сожалению, она имеет ряд сильно выраженных побочных явлений, о которых, безусловно, надо знать пациенту до начала лечения.

МИЕЛОТОКСИЧНОСТЬ, то есть нарушение процесса кроветворения, сопровождающееся снижением выработки всех форменных элементов и развитием цитопении: угнетению роста всех кровяных клеток (лейкоцитов, тромбоцитов и эритроцитов).

Лейкопения, наиболее опасна в этом плане, так как белые кровяные тельца - это один из основных компонентов, обеспечивающих естественную защиту организма от различных инфекций, в том числе и опасных для жизни человека.

Тромбоцитопения также довольно серьёзная клиническая проблема, так как обусловливает возникновение геморрагических осложнений, нередко фатальных, в особенности при наличии сопутствующего инфекционного процесса.

Анемия (уменьшение количества эритроцитов) способна в значительной мере ухудшить качество жизни пациента и переносимость химиотерапии.

К тому же частые переливания эритроцитарной массы, применяющиеся для её коррекции, могут стать причиной перенасыщения организма железом и развития связанных с этим вторичных изменений со стороны внутренних органов. Поэтому в качестве альтернативного метода в подобных ситуациях стараются использовать другой подход - улучшать выработку собственных эритроцитов посредством применения эритропоэтина, стимулирующего пролиферацию в костном мозге эритроидных предшественников и увеличивающего их способность к выживанию (антиапоптотическое действие).

К побочным реакциям при приёме цитостатиков относят: тошноту и рвоту, которые чрезвычайно тяжело переносятся больными.

Рвота может быть острой, развивающейся в течение одних суток от начала введения химиопрепаратов, отсроченной, возникающей, как правило, после высокодозных курсов цитостатической терапии позже, чем спустя 24 часа с момента их начала и продолжающейся от двух до пяти суток, и третий вариант - это так называемая «рвота ожидания».

«Рвота ожидания» обычно имеет место уже перед повторным курсом химиотерапии как ответ на появление ощущений, связанных с ней (например, вид процедурной, специфический её запах), такая рвота в основном отмечается к 3-4-му циклу химиотерапии в отсутствии адекватного контроля тошноты и рвоты на предыдущих этапах лечения.

Применение сетронов в монотерапии или в комбинации с кортикостероидами позволяет полностью купировать острую тошноту и рвоту у большинства больных.

Высокодозная химиотерапия может сопровождаться: значительным обезвоживанием, электролитными нарушениями, анорексией (отсутствием аппетита) и кровотечением из верхних отделов пищеварительной трубки вследствие надрывов слизистой оболочки (синдром Мэллори-Вейсса).

На фоне химиотерапии могут наблюдаться: гиперестезия и изъязвление слизистых оболочек ротовой полости и желудочно-кишечного тракта в целом, алопеция (облысение), возникающее обычно на 2-3-й неделе после начала первого курса, желтуха, поражение миокарда, почек и другие осложнения в зависимости от того какие препараты, как долго и в каких именно дозировках назначаются пациенту и каковы, в принципе, потенциальные регенераторные возможности его организма (возраст, сопутствующие заболевания и т.д.).

По разным данным от 10 до 45% случаев проведение химиотерапии в стандартных дозах сопровождается развитием нейтропении.

Нейтропения (агранулоцитоз) возникает, когда в крови снижается (становится менее 1500 в 1 мкл) уровень нейтрофилов (нейтрофильных лейкоцитов).

Это приводит к повышению восприимчивости к разнообразным бактериям и грибкам, уменьшает сопротивляемость организма к инфекциям, снижает иммунитет.

Именно полиморфно-ядерным гранулоцитам отводится ключевая роль в защите человеческого организма от патогенных (бактериальных, грибковых) возбудителей. Нейтрофилы, фагоцитируя и разрушая болезнетворные микроорганизмы, преодолевшие кожный барьер и слизистые оболочки, препятствуют их дальнейшему распространению. Нейтропения же приводит к тому, что инфекционные агенты получают возможность свободно размножаться и вызывать септический процесс. Причём частота и глубина инфекционных осложнений чётко коррелирует со степенью и длительностью нейтропении.

Этот факт диктует необходимость госпитализации и проведения системной антибиотикотерапии, что значительно увеличивает и без того высокие затраты на лечение.

В ряде случаев риск развития опасных инфекций вынуждает врачей сокращать дозы химиопрепаратов либо увеличивать интервалы между циклами, что ощутимо снижает интенсивность и эффективность лечения и негативно сказывается на показателях безрецидивной и общей выживаемости больных, особенно пожилого возраста.

Учитывая высокую вероятность развития и потенциальную тяжесть инфекционных осложнений в условиях нейтропении, разрабатывались меры их профилактики.

Как известно, главный регулятор продукции нейтрофилов в человеческом организме - это гранулоцитарный колониестимулирующий фактор. Он действует на специфические рецепторы клеток-предшественников гранулоцитов в костном мозге, стимулируя их пролиферацию и ускоряя созревание нейтрофилов. Также гранулоцитарный колониестимулирующий фактор сокращает временной период до выхода зрелых гранулоцитов в периферическую кровь из депо костного мозга.

Его клиническое применение в преодолении постхимиотерапевтической нейтропении стало возможным после синтеза рекомбинантных полипептидов, аналогичных естественному гранулоцитарному колониестимулирующему фактору по своей аминокислотной последовательности и содержанию молекул гликозидов.

Использование препаратов данной группы у пациентов, находившихся на цитостатической терапии, позволило сократить частоту возникновения и длительность глубокой нейтропении и, следовательно, уменьшить риск развития тяжёлых инфекционных осложнений и избежать необходимости в редукции доз и увеличении интервалов между курсами химиотерапии.

Лейкоз (лейкемия ) - системное заболевание крови, характеризующееся замещением нормального костномозгового кроветворения пролиферацией менее дифференцированных и менее функционально активных клеток - ранних предшественников клеток лейкоцитарного ряда.

Химиотерапия

Под химиотерапией подразумевается применение препаратов, уничтожающих опухолевые клетки. Обычно противоопухолевые препараты назначаются внутривенно или внутрь (через рот). Как только препарат поступает в кровоток, он разносится по всему организму. Химиотерапия - основной метод лечения острых лейкозов.

Химиотерапии острого лимфобластного лейкоза (ОЛЛ)

Индукция . Цель лечения на этом этапе - уничтожение максимального количества лейкозных клеток за минимальный период времени и достижение ремиссии(отсутствия признаков заболевания).

Консолидация. Задачей на этом этапе лечения является уничтожение тех опухолевых клеток, которые остались после проведения индукции.

Поддерживающая терапия. После проведения первых двух этапов химиотерапии в организме еще могут оставаться лейкозные клетки. На данном этапе лечения назначаются низкие дозы химиопрепаратов в течение двух лет.

Лечение поражения центральной нервной системы (ЦНС). В связи с тем, что ОЛЛ часто распространяется в оболочки головного и спинного мозга, больным вводятся химиопрепараты в спинномозговой канал или назначается лучевая терапия на головной мозг.

Химиотерапия острого миелоидного лейкоза (ОМЛ):

Лечение ОМЛ состоит из двух фаз: индукции ремиссии и терапии после достижения ремиссии. В период первой фазы уничтожается большинство нормальных и лейкозных клеток костного мозга. Длительность этой фазы - обычно одна неделя. В этот период и в течение нескольких последующих недель количество лейкоцитов будет очень низким и поэтому потребуются меры против возможных осложнений. Если в результате недельной химиотерапии ремиссия не будет достигнута, то назначаются повторные курсы лечения.

Цель второй фазы - уничтожение оставшихся лейкозных клеток . Лечение в течение недели затем сопровождается периодом восстановления костного мозга (2-3 недели), затем курсы химиотерапию продолжаются еще несколько раз.

Некоторым больным назначают химиотерапию очень высокими дозами препаратов для уничтожения всех клеток костного мозга, после чего проводится трансплантация стволовых клеток.

Побочные эффекты

В процессе уничтожения лейкозных клеток повреждаются и нормальные клетки, которые наряду с опухолевыми клетками также обладают быстрым ростом.

Клетки костного мозга, слизистой оболочки полости рта и кишечника, а также волосяных фолликулов отличаются быстрым ростом и потому подвергаются воздействию химиопрепаратов.

Поэтому больные, получающие химиотерапию, имеют повышенный риск развития инфекции (из-за низкого количества лейкоцитов), кровотечений (низкое количество тромбоцитов) и повышенную утомляемость (низкое количество эритроцитов). К другим побочным эффектам химиотерапии относятся: временное облысение, тошнота, рвота и потеря аппетита.

Эти побочные явления обычно проходят вскоре после прекращения химиотерапии. Как правило, существуют методы борьбы с побочными эффектами. Например, для предотвращения тошноты и рвоты вместе с химиотерапией назначаются противорвотные препараты. Для повышения количества лейкоцитов и профилактики инфекции применяются факторы роста клеток.

Можно снизить риск инфекционных осложнений за счет ограничения контакта с микробами путем тщательной обработки рук, употребления в пищу специально приготовленных фруктов и овощей. Больные, получающие лечение, должны избегать скоплений людей и больных с инфекцией.

Во время химиотерапии больным могут назначаться сильные антибиотики для дополнительной профилактики инфекции. Антибиотики могут быть применены при первых признаках инфекции или даже раньше с целью предотвращения инфекции. При снижении количества тромбоцитов возможно их переливание, как и переливание эритроцитов при снижении и возникновении одышки или повышенной утомляемости.

Синдром лизиса опухоли - побочный эффект, вызванный быстрым распадом лейкозных клеток. При гибели опухолевых клеток они высвобождают в кровоток вещества, повреждающие почки, сердце и ЦНС. Назначение больному большого количества жидкости и специальных препаратов поможет предотвратить развитие тяжелых осложнений.

У некоторых больных с ОЛЛ после окончания лечения позднее могут возникнуть другие виды злокачественных опухолей: ОМЛ, неходжкинская лимфома (лимфосаркома) или др.

Курс I : индукция (4 нед) Циклофосфан 1200 мг/м2 в/в в 1-й день (800 мг/м2 для больных старше 60 лет)
Даунорубицин 45 мг/м2 в/в в 1-й, 2-й, 3-й день (30 мг/м2) для больных старше 60 лет)
Винкристин 2 мг, 1-й, 8-й, 15-й, 22-й день
Преднизолон 60 мг/м2 внутрь, 1-21-й день (1-7-й день для больных старше 60 лет)
L-аспарагиназа 6000 IU/м2 подкожно, 1-й, 8-й, 11-й, 15-й, 18-й, 22-й день

Курс II : ранняя интенсификация (4 нед, повторить один раз)


6-Меркаптопурин 60 мг/м2 внутрь, 1 - 14-й день
Цитарабин 75 мг/м2 подкожно, 1-4-й, 8-11-й день
Винкристин 2 мг в/в, 15-й, 22-й день
L-аспарагиназа 6000 IU/м2 подкожно, 15-й, 18-й, 22-й, 25-й день

Курс III : ЦНС профилактика и межкурсовая поддерживающая терапия (12 нед)
Краниальное облучение 2400 рад, 1 - 12-й день
Интратекально метотрексат 15 мг, 1-й, 8-й, 15-й, 22-й, 29-й день
6-Меркаптопурин 60 мг/м2 внутрь, 1-70-й день
Метотрексат 20 мг/м2 внутрь, 36-й, 43-й, 50-й, 57-й, 64-й день

Курс IV : поздняя интенсификация (8 нед)
Доксорубицин 30 мг/м2 в/ в, 1-й, 8-й, 15-й день
Винкристин 2 мг в/в, 1-й, 8-й, 15-й день
Дексаметазон 10 мг/м2 внутрь, 1 -14-й день
Циклофосфан 1000 мг/м2 в/в в 29-й день
6-Тиогуанин 60 мг/м2 внутрь, 29-42-й день
Цитарабин 75 мг/м2 подкожно, 29-32-й, 36-39-й день

Курс V : длительная поддерживающая терапия (до 24 мес от момента установления диагноза)
Винкристин 2 мг в/в в 1-й день каждой 4-й недели
Преднизолон 60 мг/м2 внутрь в 1-5-й день каждой 4-й недели

Метотрексат 20 мг/м2 внутрь, 1-й, 8-й, 15-й, 22-й день

Программа химиотерапии острого лимфобластного лейкоза GMALL 04/89 (D. Hoelzer)

I. Группа стандартного риска (общий-ОЛЛ, возраст 15-35 лет, лейкоциты менее 30 тыс., ремиссия на 4-й неделе, возраст 51-65 лет)

Индукция, I фаза (1-4-я неделя терапии) :
Интратекально метотрексат 15 мг в 1-й день
Даунорубицин 45 мг/м2 в/в, 1-й, 8-й, 15-й, 22-й день

Преднизолон 60 мг/м2 внутрь, 1-28-й день (снижение на 5-й неделе) L-аспарагиназа 5000 Ш/м2 в/в, 15- 28-й день

Индукция, II фаза (5-8-я неделя терапии) :
Циклофосфан 650 мг/м2 в/в, 1-й, 15-й, 28-й день
Цитарабин 75 мг/м2 в/в, 3-6-й, 10-13-й, 17-20-й, 24-27-й день
6-Меркаптопурин 60 мг/м2 внутрь, 1-28-й день
Интратекально в 1-й, 8-й, 15-й, 22-й день:
Метотрексат 15 мг
Цитарабин 40 мг
Дексаметазон 4 мг
Краниальное облучение 2400 рад, 1-22-й день

Ранняя консолидация (13-я, 17-я неделя) :

Реиндукция (21-26-я неделя) :
Интратекально в 1-й и 28-й день: Метотрексат 15 мг Цитарабин 40 мг Дексаметазон 4 мг
Доксорубицин 25 мг/м2 в/в, 1-й, 8-й, 15-й, 22-й день
Винкристин 2 мг в/в, 1-й, 8-й, 15-й, 22-й день
Преднизолон 60 мг/м2 внутрь, 1-28-й (снижение на 5-й неделе) Циклофосфан 650 мг/м2 в/в в 28-й день
Цитарабин 75 мг/м2 в/в, 30-33-й, 37- 42-й день
6-Тиогуанин 60 мг/м2 внутрь, 28-42-й день

Поздняя консолидация (31-я, 35-я неделя) :
Интратекально в 1-й день каждой указанной недели: Метотрексат 15 мг Цитарабин 40 мг Дексаметазон 4 мг Цитарабин 75 мг/м2 в/в, 1-5-й день указанных недель
Тенипозид 60 мг/м2 в/в, 1-5-й день указанных недель

(до 142 нед от момента установления диагноза)
6-Меркаптопурин 60 мг/м2 внутрь ежедневно
Метотрексат 20 мг/м2 внутрь или в/в 1 раз в неделю Интратекально 1 раз в 2 мес, всего 12 раз:
Метотрексат 15 мг
Цитарабин 40 мг
Дексаметазон 4 мг

II. Группа высокого риска (ранний пре-В-ОЛЛ, Ph-позитивный или BCR-ABL-позитивный ОЛЛ, а если общий ОЛЛ, то возраст 36-50 лет, лейкоциты более 30 тыс., ремиссия позже 4-й недели)
От программы терапии больных из группы стандартного риска отличается лишь программой ранней консолидации

Ранняя консолидация (13-я или 13-я, 15-я, 17-я неделя в зависимости от варианта А или Б)

А.Цитарабин 1 г/м2 2 раза в сутки в/в, 1-4-й день 13-й недели Митоксантрон 10 мг/м2 в/в, 2-5-й день 13-й недели

Б. Метотрексат 1,5 г/м2 в/в в 1-й день 13-й, 15-й, 17-й недели
L-аспарагиназа 10 000 IU/м2 в/в во 2-й день 13-й, 15-й, 17-й недели

III. Группа Т-ОЛЛ и больные с опухолевым поражением средостения
Терапия отличается от программы лечения больных из группы стандартного риска только облучением средостения в дозе 24 Гр в период проведения второй фазы индукционной терапии на 5-8-й неделе.

Программа химиотерапии острого лимфобластного лейкоза GMALL 05/93 (D. Hoelzer)

I. Группа стандартного риска (Общий-ОЛЛ, возраст 15-35 лет, лейкоциты менее 30 тыс., ремиссия на 4-й неделе, Ph-и BCR/ABL негативность)

Индукция (I и II фазы - 1-8-я неделя) :
Аналогична в исследовании 04/89, но увеличена доза циклофосфана во II фазе до 1000 мг/м2
Ранняя консолидация (13-я, 15-я, 17-я неделя)
Метотрексат 1,5 г/м2 в/в в 1-й день 13-й, 15-й недели
L-аспарагиназа 10 000 Ш/м2 в/в во 2-й день 13-й, 15-й недели
Цитарабин 150 мг/м2 в/в 1 ч, 1-5-й день 17-й недели
Тенипозид 100 мг/м2 в/в 1 ч, 1-5-й день 17-й недели
6-МП 25 мг/м2 внутрь, 1-5-й день 13-й, 15-й недели

Интратекально в 1-й день 13-й и 17-й недели :
Метотрексат 15 мг
Цитарабин 40 мг
Дексаметазон 4 мг

Реиндукция (21-26-я неделя) : Аналогична в исследовании 04/89, но доза циклофосфана во II фазе увеличена до 1000 мг/м2

Поздняя консолидация (33-я, 35-я, 39-я, 45-я, 47-я, 51-я неделя) :
Метотрексат 1,5 г/м2 в/в в 1-й день 33-й, 35-й, 45-й, 47-й недели
L-аспарагиназа 10 000 IU/м2 в/в во 2-й день 33-й, 35-й, 45-й, 47-й недели
Цитарабин 75 мг/м2 в/в, 1-5-й день 39-й и 51-й недели
Тенипозид 60 мг/м2 в/в, 1-5-й день 39-й и 51-й недели
6-МП 25 мг/м2, 1-5-й день 33-й, 35-й, 45-й, 47-й недели

:
Метотрексат 15 мг
Цитарабин 40 мг
Дексаметазон 4 мг
6-Меркаптопурин 60 мг/м2 постоянно внутрь, 29-32-я неделя, 37-я, 38-я, 40-44-я, 50-я неделя

Длительная поддерживающая терапия (до 31-го месяца от момента установления диагноза) - ее вариант А или Б определялся рандомизацией А . 6-Меркаптопурин 60 мг/м2 внутрь ежедневно
Метотрексат 20 мг/м2 внутрь или в/в 1 раз в неделю

Интратекально в 1-й день 14-го, 16-го, 18-го, 20-го, 22-го, 24-го, 26-го, 28-го, 30-го месяца :
Метотрексат 15 мг
Цитарабин 40 мг
Дексаметазон 4 мг

Б . Так же, как А-вариант, но перерывы на последней неделе 14-го, 16-го, 20-го, 22-го, 26-го, 28-го месяца, снижение дозы до 25 мг/м2 и без введения метотрексата, 18-й, 24-й и 30-й месяц
Циклофосфан 1000 мг/м2 в/в в 1-й день 14-го, 20-го, 26-го месяца
Цитарабин 500 мг/м2 24-часовая инфузия в 1-й день 14-го, 20-го, 26-го месяца
Цитарабин 150 мг/м2 в/в, 1-5-й день 16-го, 22-го, 28-го месяца
Тенипозид 100 мг/м2 в/в, 1-5-й день 16-го, 22-го, 28-го месяца Метотрексат 1,5 г/м2 в/в, 1-й, 15-й день 18-го, 24-го, 30-го месяца
L-аспарагиназа 10 000 IU/м2 в/в, 2-й, 16-й день 8-го, 24-го, 30-го месяца 6-МП 25 мг/м2 внутрь, 1-5-й, 15- 19-й день 18-го, 24-го, 30-го месяца

II. Группа высокого риска (общий-ОЛЛ при возрасте старше 35, моложе 55 лет, лейкоциты более 30 тыс., ремиссия на 8-й неделе, ранний пре-В, Ph-положительный ОН) Индукция (1 фаза - 1-4-я неделя)
Аналогична таковой в исследовании 04/89

Индукция (11 фаза - курс НАМ - 5-я неделя):
Цитарабин 3 г/м2 2 раза в сутки 3-часовая в/в инфузия в 1-4-й день 5-й недели
Митоксантрон 10 мг/м2 в/в 1 раз в день 30 мин, 3-5-й день

Ранняя консолидация (13-я, 15-я и 17-я неделя):
Метотрексат 1500 мг/м2 24-часовая инфузия в 1-й день 13-й, 15-й недели Лейковорин, первое введение 30 мг/м2 через 18 ч после метотрексата, затем 15 мг/м2 через 6 и 12 ч после первого введения лейковорина (эта схема рассчитана на только стандартные концентрации метотрексата в сыворотке крови, поэтому для точной дозировки лейковорина целесообразно измерять концентрацию метотрексата) L-аспарагиназа 10 000 ед/м2 в/в, 2-й день 13-й, 15-й недели 6-Меркаптопурин 25 мг/м2 внутрь 1 - 5-й день 13-й, 15-й недели Циклофосфан 1000 мг/м2 в/в в 1-й день 17-й недели
Цитарабин 500 мг/м2 24-часовая инфузия в 1-й день 17-й недели

Интратекально в 1-й день 17-й недели :
Метотрексат 15 мг
Цитарабин 40 мг
Дексаметазон 4 мг

Реиндукция (21--26-я неделя) : Аналогична таковой для группы стандартного риска

Поздняя консолидация (33-я, 39-я, 45-я, 51-я неделя) :
Цитарабин 3 г/м2 2 раза в день 3-часовая в/в инфузия в 1-4-й день 33-й недели
Митоксантрон 10 мг/м2 в/в 30 мин 1 раз в день, 3-5-й день 33-й недели
Метотрексат 1500 мг/м2 24-часовая инфузия, 1-й, 15-й день 39-й недели
Лейковорин 30 мг/м2 через 18 ч после метотрексата, 15 мг/м2 через 6 и 12 ч после первого введения лейковорина (эта схема рассчитана только на стандартные концентрации метотрексата в сыворотке крови, поэтому целесообразно измерять концентрацию метотрексата)
L-аспарагиназа 10 000 ед/м2 в/в, 2-й, 16-й день курса
6-Меркаптопурин 25 мг/м2 внутрь, 1- 5-й день, 15- 19-й день курса
Циклофосфан 1000 мг/м2 в/в в 1-й день 45-й недели
Цитарабин 500 мг/м2 24-часовая инфузия в 1-й день
Тенипозид 100 мг/м2 в/в 1 ч, 1-5-й день 51-й недели
Цитарабин 150 мг/м2 в/в 1 час, 1-5-й день 51-й недели
Длительная поддерживающая терапия (до 31-го месяца от момента установления диагноза)
Аналогична таковой для группы стандартного риска
* Для Ph-позитивных ОЛЛ - Гливек 400 мг в период II фазы индукции, затем - ТКМ

III. Терапия Т-клеточных острых лейкозов
Аналогична программе для группы стандартного риска, за исключением трех моментов:

1) во II фазу индукции (5-8-я неделя) включено еще и облучение средостения в дозе 24 Гр

2) ранняя консолидация (13-я, 17-я, 19-я неделя)
Цитарабин 1 г/м2 2 раза в день 3-часовая в/в инфузия, в 1-4-й день 13-й недели
Митоксантрон 10 мг/м2 в/в 30 мин 1 раз в день, 3-5-й день 13-й недели Метотрексат 1,5 г/м2 в/в постоянная инфузия 1-й день 17-й, 19-й недели
L-аспарагиназа 10 000 IU/м2 в/в во 2-й день 17-й, 19-й недели

3) поздняя консолидация (33-я, 39-я, 45-я, 51-я неделя)
Циклофосфан 1000 мг/м2 в/в в 1-й день 33-й, 45-й недели
Цитарабин 500 мг/м2 24-часовая инфузия в 1-й день 33-й, 45-й недели
Цитарабин 150 мг/м2 в/в, 1-5-й день 39-й и 51-й недели
Тенипозид 100 мг/м2 в/в, 1-5-й день 39-й и 51-й недели

Интратекально в 1-й день 33-й, 39-й, 45-й, 51-й недели :
Метотрексат 15 мг
Цитарабин 40 мг
Дексаметазон 4 мг

IV. Терапия В-зрелоклеточных острых лейкозов
Терапия основывается на программах лечения В-зрелоклеточных лейкозов / лимфом у детей ALL/NHL-BFM 90
Предфаза (1-я неделя) Циклофосфан 200 мг/м2 в/в 1 ч, 1-5-й день

Блок А (2-я, 8-я, 14-я неделя) :

Метотрексат 3 гр/м2 в/в 24-часовая инфузия (лейковорин вводится по схеме, описанной выше) в 1-й день
Ифосфамид 800 мг/м2 в/в 1 ч, 1-5-й день
Тенипозид 100 мг/м2 в/в 1 ч, 4-й, 5-й день
Цитарабин 150 мг/м2 2 раза в день 1 ч, 4-й, 5-й день

Интратекально в 1-й и 5-й день :
Метотрексат 15 мг
Цитарабин 40 мг
Дексаметазон 4 мг

Блок Б (5-я, 11-я, 17-я неделя)
Винкристин 2 мг в/в в 1-й день
Метотрексат 3 гр/м2 в/в 24-часовая инфузия в 1-й день (лейковорин вводится по схеме, описанной выше)
Циклофосфамид 200 мг/м2 в/в 1 ч, 1-5-й день
Адриамицин (доксорубицин) 25 мг/м2 в/в, 4-й, 5-й день
Дексаметазон 10 мг/м2 внутрь, 1-5-й день

Интратекально в 1-й и 5-й день:
Метотрексат 15 мг
Цитарабин 40 мг
Дексаметазон 4 мг

При завершении 6 блоков больные снимаются с терапии. В случае отсутствия ремиссии после проведения блоков А, Б, А (трех в общей сложности) выполняют программу блока С (2 раза для оценки эффекта). При достижении ремиссии с помощью такой терапии блок С повторяют еще 2-4 раза. Эти больные являются кандидатами на выполнение аутологичной ТКМ.

Блок С
Виндезин 3 мг в/в 1-й день
Цитарабин 2 г/м2 3-часовая инфузия 2 раза в день, 1-й, 2-й день
Тенипозид 150 мг/м2 в/в, 3-й, 4-й, 5-й день
Дексаметазон 10 мг/м2 внутрь, 1-5-й день
Интратекальные введения не возобновляются

Программа химиотерапии острого лимфобластного лейкоза Hyper - CVAD (М. D. Anderson Cancer Research Center)

Программа терапии рецидивов и резистентных форм ОЛЛ (может быть использована для первичных больных) Проводится 8 курсов химиотерапии, чередующихся между собой. Длительность лечения 6 мес

Курсы 1-й, 3-й, 5-й, 7-й :
Циклофосфамид 300 мг/м2 в/в 2 раза в день, 1-3-й день
Винкристин 2 мг в/в, 4-й, 11-й день Доксорубицин 50 мг/м2 в/в в 4-й день Дексаметазон 40 мг в день внутрь, 1- 4-й и 11-14-й день.

Курсы 2-й, 4-й, 6-й, 8-й (начинают сразу после завершения 1-го, 3-го, 5-го, 7-го, если нет депрессии кроветворения. Если есть цитопения, то с 1-го дня перерыва после 1-го, 3-го, 5-го, 7-го курсов начинается ведение Г-КСФ)
Метотрексат 1 г/м2 24-часовая инфузия в 1-й день
Лейковорин 15 мг/м2 через 12, 18, 24 ч после метотрексата
Цитарабин 3 г/м2 2 раза в день 3 ч во 2-й и 3-й день.
На 4-й день начинается введение Г-КСФ в дозе 5 мкг/кг до восстановления показателей периферической крови (нейтрофилов более 1000 в 1 мкл). После нормализации анализов периферической крови возобновляется терапия - проводят курс 3-й, или 5-й, или 7-й.
Выполнение программы без ростовых факторов сопряжено с очень высоким риском развития тяжелых осложнений

Программа химиотерапии острого лимфобластного лейкоза RACOP (ГНЦ РАМН)

(может быть использована в качестве консолидации у больных из группы риска):
Даунорубицин 45 мг/м2 в/в, 1-3-й день
Цитарабин 100 мг/м2 2 раза в день, 1-7-й день
Циклофосфамид 400 мг/м2 1 раз в день, 1-7-й день
Винкристин 2 мг в/в, 1-й, 7-й день
Преднизолон 60 мг/м2, 1-7-й день внутрь

После проведения двух полнодозных курсов выполняют один курс с дозой циклофосфана 200 мг/м2 и одним введением винкристина, затем выполняют программу поддержания ремиссии по схеме чередования курсов RACOP (5-дневный) - СОАР - СОМР, проводимых с интервалом 1 мес в течение 3 лет от момента начала терапии.

RACOP 5-дневный :
Даунорубицин 45 мг/м2 в/в, 1-й, 2-й день
Цитарабин 100 мг/м2 2 раза в день, 1-5-й день
Циклофосфамид 200 мг/м2 1 раз в день, 1-5-й день
Винкристин 2 мг в/в в 1-й день
Преднизолон 60 мг/м2 внутрь, 1-5-й день

СОАР :
Циклофосфан 400 мг/м2 в/в в 1-й день
Винкристин 2 мг в/в в 1-й день
Цитарабин 60 мг/м2 2 раза в день в/в, 1-5-й день
Преднизолон 40 мг внутрь, 1-5-й день

СОМР :
Циклофосфан 1000 мг/м2 в/в в 1-й день
Винкристин в/в 2 мг в 1-й день
Метотрексат 12,5 мг/м2 в/в, 3-й, 4-й день
Преднизолон 100 мг внутрь, 1-5-й день

Программа химиотерапии острого лимфобластного лейкоза HiDexa (ГНЦ РАМН)

Программа терапии рецидивов и рефрактерных форм ОЛЛ
Адриабластин (доксорубицин) 25 мг/м2, 1-й, 8-й, 15-й день
Винкристин 2 мг, 1-й, 8-й, 15-й день
L-Аспарагиназа 15 тыс. ед/м2, 1-й, 8-й, 15-й день
Дексаметазон 50 мг/м2 в/в, 1-7-й день 25 мг/м2 в/в, 8-15-й день (затем снижение в течение недели)

Если достигается ремиссия, программа повторяется 2 раза (доза дексаметазона в 1-ю неделю 25 мг/м2, во 2-ю - 10 мг/м2), затем начинается терапия поддержания ремиссии по программам СОАР - СОМР, в которых преднизолон заменен на дексаметазон в дозе 10 мг/м2.

Все больные с резистентными формами и рецидивами , у которых достигнута ремиссия, являются потенциальными кандидатами на выполнение трансплантации костного мозга (аллогенного или аутологичного).

Программа химиотерапии острого лимфобластного лейкоза VAD

Программы терапии острого плазмобластного лейкоза
Винкристин 0,4 мг в день в/в 24-часовая инфузия, 1-4-й день
Адриабластин 10 мг/м2 в день в/в 24-часовая инфузия, 1-4-й день
Дексаметазон 40 мг в день внутрь, 1- 4-й день, 11 -14-й день
Курсы повторяются по мере восстановления показателей периферической крови. Если достигнута ремиссия, терапия может продолжаться 1 год и более

Программа химиотерапии острого лимфобластного лейкоза высокими дозами циклофосфана

Циклофосфан 7 г/м2 с последующим введением Г-КСФ в дозе 5 мкг/кг (2 курса)

После проведения двух курсов ВДЦ возможно осуществление трансплантации аутологичных стволовых клеток периферической крови с последующей поддерживающей терапией ИНФ-а в дозе 3 млн ЕД в день подкожно через день в течение 3 лет.

Начинать лечение химиотерапевтическими препаратами до установления типа (лимфобластный, миелобластный) и варианта острого лейкоза нельзя.

Острый лимфобластный лейкоз

Выделяют группы стандартного и высокого риска ОЛЛ (за исключением варианта В-клеточного ОЛЛ, который лечат по иной программе).

К группе стандартного риска относят больных с общим пре-пре-В-, пре-В-и Т-клеточным ОЛЛ в возрасте от 15 до 35 лет и от 51 до 65 лет, не лечившихся по поводу данного заболевания ранее; с числом лейкоцитов менее 30 109/л; при получении ремиссии в течение 28 дней терапии.

К группе высокого риска относят больных с ранним пре-пре-В-клеточным ОЛЛ, билинейным (лимфобластным и Ph+) острым лимфобластным лейкозом в возрасте от 15 до 50 лет; общим пре-пре-В-, пре-В- и Т-клеточным ОЛЛ в возрасте от 35 до 50 лет; при обнаружении t(9;22), экспрессии миелоидных маркёров на лимфобластах; с числом лейкоцитов более 30 109/л; при отсутствии ремиссии на 28-й день терапии.

Стандартный риск

  • Индукция ремиссии.
  • Консолидацию (закрепление) ремиссии проводят в течение 5 дней на 13, 17-й и, после проведения реиндукции, на 31, 35-й неделе лечения.
  • Реиндукцию ремиссии проводят с 21-й по 26-ю неделю лечения и далее через 3 мес после последнего курса консолидации с интервалом 3 мес в течение 2 лет. Препараты и их дозы аналогичны применяемым при индукции ремиссии.
  • Поддерживающую терапию проводят метотрексатом и меркаптопурином внутрь через 3-4 нед после последнего курса консолидации в течение 2 лет.

Высокий риск

Лечение группы высокого риска отличается тем, что после стандартной индукции ремиссии проводят жесткую консолидацию двумя 7-дневными курсами RACOP с интервалом 4-5 нед. После окончания консолидации и оценки результатов в зависимости от получения (А) или отсутствия (В) ремиссии проводят постконсолидационную терапию, включающую:

(А). Протокол лечения стандартного риска, начиная с 6-недельной реиндукции, с последующими двумя курсами поздней консолидации вепезидом и цитарабином, постоянная поддерживающая терапия меркаптопурином и метотрексатом, прерываемая 6-недельными курсами реиндукции, проводимыми с интервалом 3 мес в течение 2 лет.

(В). Ротирующие курсы RACOP, COAP и СОМР. Поддерживающая терапия не проводится.

Полихимиотерапия В-клеточного, пре-В-клеточного, Т-клеточного ОЛЛ и лимфосаркомы отличается тем, что при лечении этих форм используют высокие дозы метотрексата (1500 мг/м2), циклофосфамида (1000 и 1500 мг/м2), L-аспарагиназы (10 000 ME). При Т-клеточном ОЛЛ и лимфосаркоме проводят облучение средостения в суммарной дозе 20 Гр.

Острый миелобластный лейкоз

Программа "7+3" - "золотой стандарт" полихимиотерапии острых миелобластных лейкозов.

  • Индукция ремиссии. Проводят два курса.
  • Консолидация ремиссии - два курса "7+3".
  • Поддерживающая терапия курсами "7+3" с интервалом 6 нед в течение года с заменой рубомицина на тиогуанин в дозе 60 мг/м2 2 раза в день внутрь.

При гиперлейкоцитозе выше 100 109/л перед началом индукционных курсов показана терапия гидроксикарбамидом в дозе 100-150 мг/кг до снижения количества лейкоцитов ниже 50 109/л. Если на фоне гиперлейкоцитоза развиваются спутанность сознания, одышка, на рентгенограмме выявляют усиление сосудистого рисунка лёгких (признак "лейкоцитарных стазов"), необходимо проведение 2-4 сеансов лейкофереза.

Полную ремиссию констатируют при наличии в пунктате костного мозга менее 5% бластных клеток при количестве нейтрофилов в периферической крови не менее 1,5- 109/л и тромбоцитов не менее 100- 109/л. Первую контрольную пункцию проводят на 14-21-й день после первого индукционного курса.

Профилактику нейролепкемии проводят только при острых лимфобластных, миеломонобластном и монобластном лейкозах, а также при всех формах острого миелоидного лейкоза с гиперлейкоцитозом. Она включает периодическое интратекальное введение трёх препаратов (см. выше протокол лечения ОЛЛ) и краниальное облучение в суммарной дозе 2,4 Гр.

Острый промиелобластный лейкоз. Одним из важнейших достижений гематологии в последнее десятилетие стало обнаружение дифференцирующего эффекта дериватов ретиноевой кислоты на бластные клетки острого промиелобластного лейкоза. Появление коммерчески доступного препарата all-транс-ретиноевой кислоты (ATRA) кардинально изменило судьбу больных с этой формой миелобластного лейкоза: из прогностически наименее благоприятного он превратился в наиболее курабельный. ATRA при остром промиелобластном лейкозе применяют только при цитогенетическом обнаружении транслокаций t(15;17) и, в меньшей степени, t(l 1;17). При их отсутствии или других вариантах транслокаций all-транс-ретиноевая кислота не эффективна.


Химиотерапия является основным и на сегодняшний день наиболее эффективным методом лечения при лейкозе . К сожалению, она имеет ряд сильно выраженных побочных явлений, о которых, безусловно, надо все разузнать до начала лечения. Итак:

МИЕЛОТОКСИЧНОСТЬ КАК ОСЛОЖНЕНИЕ ХИМИОТЕРАПИИ ЛЕЙКОЗОВ

Цитостатические препараты не выбирают по каким клеткам ударить - они разрушают и больные и здоровые клетки крови, что приводит к почти полной цитопении: угнетению роста всех кровяных клеток (лейкоцитов, тромбоцитов и эритроцитов).

Наиболее опасным при этом является развитие лейкопении , так как лейкоциты представляют собой один из главных компонентов естественной защиты организма против инфекции. Степень и длительность лейкоцитопении, развивающейся после химиотерапии, в значительной степени определяет количество жизнеопасных инфекционных осложнений.

Тромбоцитопения также представляет клиническую проблему, обусловливая геморрагические осложнения, нередко фатальные, особенно при наличии сопутствующей инфекции.

Анемия может вызывать значительное ухудшение качества жизни и переносимости. Кроме того, переливания эритроцитарной массы, применяющиеся для коррекции анемии, несут опасность передачи многих вирусов, включая вирусы гепатита и иммунодефицита человека.

НЕЙТРОПЕНИЯ И ИНФЕКЦИЯ КАК ОСЛОЖНЕНИЕ ХИМИОТЕРАПИИ ЛЕЙКОЗОВ

Учитывая высокую вероятность развития и потенциальную тяжесть инфекционных осложнений в условиях нейтропении, разрабатывались меры их профилактики. Эти меры были направлены как на ограничение попадания возбудителей инфекции в организм пациентов извне с воздухом, пищей и водой, так и на борьбу с микроорганизмами, колонизирующими организм. Последний подход включает профилактическое назначение антибиотиков и противогрибковых препаратов. Эта стратегия может принести пользу в случае высокого риска развития быстротекущей и потенциально жизнеопасной инфекции. В то же время эффективность лекарственной профилактики нельзя преувеличивать. Обычно ее назначают только пациентам с наибольшим риском инфекции и в ограниченный период времени.

В связи с увеличением заболеваемости системными микозами (например, «молочницей»- кандидозом), особенно у пациентов со сниженным иммунным ответом, широко исследуются возможности профилактики этих инфекций. С этой целью были проведены многочисленные исследования, в которых использовался нистатин, амфотерицин В, миконазол, клотримазол, кетоконазол, флуконазол (Микосист и др.) и итраконазол. Большинство из этих режимов показало снижение частоты развития инвазивных инфекций, вызванных грибами рода кандида. Частота инфекций, вызванных аспергиллами, значительно не менялась.

ТРОМБОЦИТОПЕНИЯ КАК ОСЛОЖНЕНИЕ ХИМИОТЕРАПИИ ЛЕЙКОЗОВ

Помимо нейтропении и связанного с ней риска инфекции, проведение химиотерапии нередко осложняется кровотечениями вследствие тромбоцитопении. Геморрагические осложнения, особенно при наличии сопутствующей инфекции, представляют большую опасность

Открытие и получение в лабораторных условиях тромбопоэтина– фактора роста и развития мегакариоцитов (подвид тромбоцитов, собственно, отвечающий за свертывание) позволило значительно продвинуться в терапии постхимиотерапевтической тромбоцитопении.

АНЕМИЯ КАК ОСЛОЖНЕНИЕ ХИМИОТЕРАПИИ ЛЕЙКОЗОВ

Будучи даже умеренной, анемия значительно снижает качество жизни пациентов, а также ухудшает переносимость инфекций и других осложнений. Гемотрансфузии, обычно применяемые для коррекции анемии, несут серьезную опасность риска передачи вирусов гепатита и иммунодефицита человека. Кроме того, множественные гемотрансфузии вызывают развитие гемосидероза внутренних органов и оказывают иммунодепрессивное воздействие. Стимуляция выработки эритроцитов является методом, альтернативным переливанию донорских эритроцитов при коррекции анемии.

Эритропоэтин является одним из наиболее важных цитокинов с точки зрения регуляции эритропоэза. Он стимулирует пролиферацию эритроидных предшественников в костном мозге и увеличивает их выживание (т. н. .антиапоптотическое действие). В конечном итоге эритропоэтин вызывает увеличение продукции эритроцитов костным мозгом.

ТОШНОТА И РВОТА КАК ОСЛОЖНЕНИЕ ХИМИОТЕРАПИИ ЛЕЙКОЗОВ

Тошнота и рвота относятся к побочным действиям цитостатиков, чрезвычайно тяжело переносимых больными. Известно, что до 20% пациентов предпочитали отказаться от потенциально излечивающей химиотерапии с включением препаратов платины из–за сопутствующей тошноты и рвоты. Кроме того, высокодозная терапия (например, перед ТКМ) может сопровождаться обезвоживанием, анорексией, электролитными нарушениями и желудочным кровотечением вследствие надрывов слизистой (синдром Мэллори–Вейсса). Существуют различные классификации рвоты, развивающейся после назначения цитостатиков. Наиболее распространена классификация, подразделяющая ее на острую, отсроченную и «рвоту ожидания». Острая тошнота и рвота развиваются в течение 24 часов от начала облучения или введения химиопрепаратов.

Отсроченная тошнота и рвота возникает обычно после высокодозных курсов химиотерапии (цисплатин, циклофосфамида) более чем через 24 часа от их начала и продолжается 2–5 суток. Рвота ожидания возникает, как правило, перед повторным курсом химиотерапии в ответ на появление ощущений, связанных с этим циклом (запах, вид процедурной). Обычно рвота ожидания возникает к 3–4 циклу химиотерапии, если на предыдущих контроль тошноты и рвоты был недостаточным.

Ранние попытки купировать это осложнение цитостатиков назначением галоперидола, аминазина, метоклопрамида были, как правило, мало эффективны. Принципиальным продвижением в лечении тошноты и рвоты стало открытие группы эффективных и хорошо переносимых препаратов. Разработка этой группыпрепаратов позволила значительно улучшить контроль острой тошноты и рвоты, в том числе после высокодозных химиотерапевтических режимов. В настоящее время в клинической практике широко используются три препарата этой группы: гранисетрон, ондасетрон и трописетрон.

Сравнительные клинические исследования в большинстве случаев не выявляют преимущества какого–либо из трех широко применяемых препаратов этой группы. Все эти препараты могут применяться однократно в сутки, и предпочтительным является пероральный путь назначения.

Помимо группы сетронов, последние годы в качестве противорвотных средств широко применяются кортикостероиды. Наиболее изученным препаратом этого ряда является дексаметазон. Кортикостероиды эффективны в монотерапии, но способны также потенциировать действие группы сетронов. В целом ряде исследований добавление дексаметазона к гранисетрону, трописетрону и ондасетрону увеличивало полный контроль острой тошноты и рвоты при высокоэметогенных курсах химиотерапии на 25–30%.

Применение сетронов в монотерапии или в комбинации с кортикостероидами позволяет полностью купировать острую тошноту и рвоту у большинства больных. В то же время у части пациентов, несмотря на профилактику, тошнота и рвота сохраняется. Подходы к терапии рефрактерной и отсроченной тошноты и рвоты разработаны недостаточно. В некоторых исследованиях гранисетрон оказывался эффективным у половины больных, не ответивших на ондансетрон после первого курса высокоэметогенной терапии. Одним из перспективных направлений лечения рефрактерной и отсроченной тошноты и рвоты является использование нового перспективного класса антиэметиков. В первых исследованиях добавление первого препарата этого класса (апрепитант) к комбинации гранисетрона и дексаметазона значительно усилило контроль как острой, так и отсроченной тошноты и рвоты после высокоэметогенных курсов химотерапии.

Применение современных средств поддерживающего лечения способно не только значительно улучшить качество жизни, но и в ряде случаев увеличить общую и безрецидивную выживаемость пациентов с онкологическими заболеваниями.